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Ácido tranexámico en grandes hemorragias - Estudio CRASH-2

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Ácido tranexámico en grandes hemorragias - Estudio CRASH-2

  1. 1. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2) a randomised, placebo-controlled trial www.TheLancet.com Vol 376 July 3, 2010 http://www.crash2.lshtm.ac.uk/ Luis Jiménez – residente de 4º año – luis.jimenezlabaig@gmail.com
  2. 2. Hemorragias, entre las principales causas de muerte a nivel mundial Heridas por tráfico, 3ª causa de muerte a nivel mundial en 2020 Países menos desarrollados Trauma Cirugía FIBRINOLISIS Rotura de los coágulos HIPER FIBRINOLISIS
  3. 3. B02AA: Antifibrinolíticos: aminoácidos Presentaciones disponibles: -500 mg 30 comprimidos -500 mg 6 ampollas INDICACIONES 2,3: FUERA DE FICHA TÉCNICA -[HEMORRAGIA]: tratamiento de hemorragia asociada a hiperfibrinolisis. Tratamiento y profilaxis de hemorragia postquirúrgica: urología (ej: próstata, vejiga urinaria, hematurias) ginecología (ej:menorragia) obstetricia (ej: placenta previa y hemorragia posparto) cirugía cardiaca gastroenterología odontoestomatología hemorragia subaracnoidea. Hemorragias intensas inducidas por un trombolítico. - [ANGIOEDEMA HEREDITARIO]. 2BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010 Técnica Amchafibrin®. AEMPS 3Ficha
  4. 4. CONTRAINDICACIONES 2,3 • • • • Hipersensibilidad conocida al ácido tranexámico Embarazo Lactancia Estado de Coagulación Intravascular Diseminado (CID) PRECAUCIONES • Hematuria masiva (riesgo de obstrucción uretral) • Insuficiencia renal (>5,65 mg/dL Cr sérica) • Tendencia protrombótica pronunciada conocida (trastornos pretrombóticos hereditarios: déficit de ATIII, proteína C y S; homocistinuria, liberación defectuosa o disminución del activador del plasminógeno; displasmingenemia y disfibrinogenemia) 2BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010 Técnica Amchafibrin®. AEMPS 3Ficha
  5. 5. Modos de utilización4,5: Vías: IM: si IV Directa: Si, a velocidad máxima 1mL/min IV Intermitente: Si, diluir ampolla en 250-500 mL IV Continua: NO Epidural: NO Compatible con Suero Fisiológico y Suero Glucosado 5% NO administrar por la misma línea que por donde se administren los hemoderivados5 4Guía de administración de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona. 5Informe Comisión de Farmacia y Terapéutica. H.U. Virgen del Rocío. Junio 2010
  6. 6. DATOS DE UTILIZACIÓN EN EL HOSPITAL 463 consumo medio mensual 5556 viales/año aproximado PRINCIPALES SERVICIOS MEDICINA INTERNA CIRUGÍA GENERAL «B», LAPAROSCOPICA, TORÁCICA DIGESTIVO UROLOGÍA NEUMOLOGÍA ONCOLOGÍA ORL P.V.C: 0,294 €/vial Coste anual (2009): 1349,01€
  7. 7. FARMACOCINÉTICA Modelo bicompartimental Alcanza rápidamente la Cmax, desaparece a la 6 hora t1/2 eliminación: 3 horas aprox. Amplia distribución tisular, escasa unión a proteínas plasmáticas Lenta liberación a compartimentos celulares. Vd: 33% de la masa corporal Pasa a placenta y leche materna  NO USO EN EMBARAZO/LACTANCIA Eliminación vía renal, forma inalterada. 90% de la dosis total administrada se elimina en las 12h tras administración Posología en INSUFICIENCIA RENAL: Insuficiencia renal: Cr sérica: 1,35 y 2,82 mg/L: 10 mg/kg 2 veces al día Cr sérica entre 2,82 y 5,65 mg/L: 10 mg/kg 1 vez al día (cada 24 horas) Cr sérica superior a 5,65 mg/L: 10 mg/kg cada 2 días (cada 48 horas).
  8. 8. Introducción Revisión sistemática, 53 ensayos 3836 participantes, Cirugía electiva ↓1/3 número de TRANSFUSIONES NECESARIAS RECIBIDAS sin reducción significativa de la mortalidad ¿¿ Supuesta similitud en pacientes traumatológicos ??
  9. 9. Introducción
  10. 10. Métodos CRASH-2 , Ensayo clínico controlado con placebo -variables: MUERTE EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS RECIBIR TRANSFUSIONES SANGUÍNEAS -pacientes: ADULTOS, TRAUMATOLÓGICOS PS <90 mmHg, FC >110 lat/min; o ambos • Hemorragia significativa • Considerados en riesgo • <8 horas desde que se produce la lesión
  11. 11. Métodos
  12. 12. Enmascaramiento y randomización Aleatorización a nivel local, electrónicamente, sistema telefónico Placebo y ampollas de medicamento indiferenciables
  13. 13. Procedimientos Dosis de carga 1000 mg ACIDO TRANÉXAMICO en 10 minutos IV directo Perfusión 1000 mg ACIDO TRANÉXAMICO, en SF, en 8 horas
  14. 14. Medida de los resultados: Variable principal: MUERTE EN <4 SEMANAS TRAS LA LESIÓN categorías: • • • • sangrado oclusión vascular fallo multiorgánico lesión craneal Variables secundarias: • eventos vasculares oclusivos (IAM, ictus, embolismo pulmonar, TVP) • IQ (neurocirugía, CTO, C. abdominal, c.pélvica) • recepción de TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA • Nro. Unidades de TRANSFUSIÓN recibidas SOLO SE RECOGEN LAS RAMs RELEVANTES Periodo de seguimiento: hasta 28 días tras la randomización Datos recogidos vía electrónica en el centro coordinador
  15. 15. Análisis estadístico Estudio piloto, riesgo de muerte 20.000 pacientes Análisis por INTENCIÓN DE TRATAR (ITT)
  16. 16. Resultados Pérdidas: 3 pacientes en estudio piloto. Retiran su consentimiento No se produjeron RAMs de gravedad, serios o inesperados
  17. 17. Ensayo CRASH-2 Referencia: The Lance Online 15 junio 2010 -Nº de pacientes: 20.211 -Diseño: Randomizado, doble ciego, multicéntrico frente a placebo -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo activo, Acido tranexámico 1g en infusión de 10 minutos + 1g en infusión de 8 horas. Grupo control, Placebo. -Criterios de inclusión: Pacientes en los que el clínico dudaba en ponerles o no ácido tranexámico o dudaba en si tenían contraindicación a tranexámico. Los pacientes con indicación o contraindicación clara fueron excluidos por motivos éticos. -Tipo de análisis: Por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio p NNT (IC 95%) Tranexámico N = 10.093 Placebo N =10.114 Principal Muerte por cualquier causa (intrahospitalaria hasta las 4 semanas del trauma) 14.5% 16.0% 1.5% (0.5% –2.5%) 0.0035 68 (40-200) Muerte por sangrado (intrahospitalaria hasta las 4 semanas del trauma) 4.9% 5.7% 0.8 (0.2%-1.5%) 0.0077 119 (67-500) Muerte por evento trombótico (incluye IAM, ictus y TEP) 0.3% 0.5% 0.1% (0-0.3%) n.s. Pacientes transfundidos 50.4% 51.3% 0.9% n.s. Pacientes sometidos a cirugía 47.9% 48% 0.1% n.s. DifAR (%) IC 95% Otros resultados o datos no mostrados No hubo diferencias en la mortalidad por otras causas diferentes al sangrado. En el análisis de subgrupos no hubo diferencias significativas para ninguno de los siguientes: Glasgow inicial, presión arterial sistólica inicial, tipo de trauma y tiempo desde la randomización. Problemas del ensayo Los criterios de inclusión de pacientes son un tanto subjetivos pues dependen de la opinión del clínico. Por otro lado, el haber usado este criterio subjetivo da una gran validez externa al ensayo No se dan datos sobre otros tratamientos con hemoderivados.
  18. 18. Discusión Fortalezas: Aleatorización, estudio «ciego» Grupos bien balanceados Análisis por INTENCIÓN DE TRATAR (ITT) Variable primaria: REDUCCIÓN significativa en MORTALIDAD por CUALQUIER CAUSA sin riesgo aparente de eventos vasculares oclusivos Diagnóstico de hemorragia por trauma es difícil ↓capacidad del ensayo para mostrar efectos del AT
  19. 19. Discusión Debilidades Posible infra-documentación de eventos vasculares oclusivos ¿¿Cómo se logra el efecto ?? ¿¿ ↓ fibrinólisis  ↓ muerte?? AT tiene efecto temprano… 4 horas No se «midió» el efecto anti-fibrinolítico ¿descartamos otros mecanismos? Difícil valorar las pérdidas de sangre, y el número de transfusiones recibidas Decisión de transfusiones es más temprana que el fin de perfusión de AT los pacientes tienen mayor probabilidad de recibir transfusiones
  20. 20. Discusión Coste Eficacia Incremental (CEI) VARIABLE evaluada Muerte por cualquier causa (intrahospitalaria hasta las 4 semanas del trauma) Comparadores NNT (IC 95%) Tranexámico // placebo 68 (40-200) Coste incremental (A-B) § CEI (IC95%) 81.6€ (48 – 240)
  21. 21. Discusión Dosis inicial TEMPRANA Mayor % de muertes ocurre TRAS el PRIMER día Se elige un régimen seguro, que NO CONTINUA tras el primer día (cuando hay mayor probabilidad de eventos vasculares oclusivos) NO hay ∆ de EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS  REGIMEN SEGURO Dosis  basada en USO QUIRÚRGICO D carga= 2,5 – 100 mg/Kg D mantenimiento= 0,25 mg/Kg/h – 4 mg/Kg/h durante 1-12 horas Dosis suficientes para LOGRAR FIBRINOLISIS (en Cirugía Cardíaca) Dcarga= 10mg/Kg Dmantenimiento= 1mg/Kg/h Dosis elegida EFICAZ en > 100 Kg y SEGURA en < 50 Kg NECESARIOS ENSAYOS FASE II para DOSIFICAR EN ESTA POSIBLE INDICACIÓN
  22. 22. Discusión ↓ RIESGO de MUERTE ¿Posible uso en otras situaciones clínicas? ¿hemorragia intracraneal? NECESARIOS MÁS ESTUDIOS OTRAS APLICACIONES POSIBLES Hemorragia post-parto ensayos disponibles muy pobres ¿INCLUSION EN LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES O.M.S? ¿oseltamivir? ¿estavudina? ¿efavirenz+emtricitabina+tenofovir?
  23. 23. ¡Gracias!
  24. 24. Bibliografía consultada 1. 2. 3. 4. 5. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2) a randomised, placebo-controlled trial. www.TheLancet.com Vol 376 July 3, 2010 http://www.crash2.lshtm.ac.uk/ BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010 Ficha técnica Amchafibrin. AEMPS. (Consultada Octubre 2010) Guía de administración de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona. Informe Comisión de Farmacia y Terapéutica. H.U. Virgen del Rocio. Junio 2010

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