1. Infecciones por Candida spp en
Neonatos
Dra. Liliana Vázquez

2. Epidemiología
Transmisión: vertical / horizontal
Tercera causa de infección neonatal tardía
▫ Incidencia global: < 1500g: 2.6 – 16.7%
<1000g: 5.5 – 20%
Semin Perinatol 2007;31 (1): 39-46

3. Candidiasis neonatal
Manifestaciones clínicas
•Cuadro cutáneo-mucoso
•Infección congénita
•Candidiasis sistémica
•Infección urinaria

4. Candidiasis muco–cutánea
Tratamiento Tópico
• Nistatina Dosis 50.000 U /kg cada 6h
• Clotrimazol (cremas)
• Fluconazol →sólo en casos especiales (recaídas o
procesos refractarios) en principio durante 3 a 7 días.

5. CNS
Formas congénitas
• Se manifiesta entre las 24h y el
5to día de vida.
• En general hay antecedentes
obstétricos de Cerclaje, DIU, atb
maternos prolongados.
• Hallazgos (+) por A. patológica de
la placenta.
Tratamiento
• Cuadro benigno y autolimitado con compromiso cutáneo mucoso,
sin compromiso sistémico Tto: tópico.
•Con compromiso cutáneo que no responde al tto tópico o con
progresión al sistémico Tto: antifúngicos parenterales.

6. CNS
Formas sistémicas
 Infección asociada a catéter, c/ o s/ HC (+)
 Sepsis, c/ o s/focos 2rios:
 Meningitis (hasta en 44% de los ptes)
 Endocarditis.
 Abscesos en parénquima renal, cálices o vejiga.
 Abscesos hepático / esplénico.
 Endoftalmitis.
 Otros: OAM, peritonitis, etc.

8. Candidiasis neonatal sistémica
Factores de Riesgo N = 2847 ptes (candidemia 1.2%)
• PN <1000g • Catéter Central
• Cirugía abdominal • ATB previo (C3G)
• EG <32sem • Internación > 7 d
• Apgar <5 • ARM > 7 d
• Shock • Bloqueantes H2
• Nutrición Parenteral > 5 • Colonización GI ?
d
Saiman y col. PIDJ 2000;19: 319-324

9. Sepsis Tardía en RNPTMBP
(NICHD)
MICROBIOLOGÍA MORTALIDAD
P. aeruginosa
Porcentaje
C. albicans
C. parapsilosis
Klebsiella
S aureus
E coli
SGB
SCN
*SNC 48%
Bacilos Gram (-) Candida Cocos Gram (+)
36% 32% 11%
Stoll BJ. Ped 2002;110:285-91.

10. Sanatorio de la Trinidad Palermo
Aislamientos microbiológicos de hemocultivos 2009

11. Clínica y Maternidad Suizo Argentina

12. Htal de Pediatría J.P.
Garrahan
1996-2006 = Incidencia global 3.5-8%

13. Candidemia en UCIN
NNISS 1995-2004
percentilos
PN 10 25 50 75 90
Candidiasis y catéteres centrales (1000 d/cat)
<1000g
2,6 4 6,7 13,5 30,3
1001-1500g
0 0 1,4 5 19,6
1501-2500g
0 0 0 2,1 5,8
>2500g
0 0 0 1,6 5,9
CNS por (100 d/pte)
<1000g
Ped 2006; 117: 1680-89

14. CNS
Prevención
El patógeno fundamental fue C.
albicans . El 1,5% de todos los
niños de esta edad presentaron
septicemia bacteriana o fúngica
precoz.
Sepsis precoz se adquiere en el canal materno y depende de factores
difícilmente controlables.
Sepsis tardía se puede prevenir: lavado de manos, limpieza y cuidado de los
sistemas de aire acondicionado, incubadoras, uso racional de atb y una
relación adecuada de enfermera/paciente.
Kaufman. Clin Microbiol Rev 2004; 17:638

15. CNS
Reportes del NNISS 1995-2004
Registro prospectivo de 128 UCIN
Ingresaron 130.523 ptes y hubo 1997 eps. de CNS, en
1472 en RN <1000g.
 C. albicans fue la especie más frecuente.
 No hubo aumento en la resistencia al fluconazol.
 Mortalidad: 13%
 Hubo diferencias en la incidencia de CNS entre las
distintas UCIN.
Ped 2006; 117: 1680-89

16. CNS
Complicaciones
• Infección diseminada: SNC, Renal, Hepatoesplénica,
Ocular, Osteoarticular, Endocárdica.
• Candidemia persistente
• Complicaciones a largo plazo
• Riesgo: <1000g 7-20%
> 1500g 1%
Semin Perinatol 2007;31 (1): 39-46

17. CNS
Persistencia de HC (+)
Estudio retrospectivo que evalúa la evolución clínica en RN con
CNS con persistencia de HC (+).
Resultados: 109 pts cursaron CNS, 58 con HC (+) y 38 con
negativización precoz.
Complicación Inf persistente No persistente p
Bola fúngica 29% 6% 0.01
Infiltración renal 20% 3% 0.02
Focos 2rios 48% 13% <0.005
Mortal relac. 19% 0% 0.003
Ped Inf Dis J 2000; 9 822-7

18. CNS
Mortalidad
• Relacionada: 38 %
• Global: 30 – 75 %
• En < 1000 g el riesgo de morir se cuadruplica respecto
de los no infectados (28% vs 7%)
Clin Microb Rev 2004;17:38-80
PN <1000g >1000g
(n:252) (n:133)
Mortalidad doble =
T.de int = 16 d
Costos U$ 39.045 U$112.000
Walsh T . CID 2007;44: 1187-1193

19. CNS
Diagnóstico
Cultivos: Hemocultivo (S=50 al 80%)
Urocultivo (PSP)
LCR
Otros materiales estériles
Catéteres centrales
Antigenemia: (S=50-70%)
Falsos (+) y falsos (-)
Otros: fondo de ojo, ecografía cardíaca y abdominal

20. Especies de Candida en la UCIN
(NNIS :1995-2004)
Pediatrics 2006; 117: 1680-1687

21. CNS
Tests de sensibilidad
• Se utilizan métodos por dilución y “e-test”.
• No están estandarizados (como los antibiogramas
de antibióticos).
• Muchas veces hay discordancias entre
resultados “in vivo” e “in vitro”.
Solicitar cuando el pte no responde al tto y,
ante aislamientos de Candida no albicans

22. Tipificación de la Cándida
Tradicional Rápido
Ventajas Económico Resultados en 3-4 días
Detecta todo tipo
de Cándida
Desventajas Resultados en 10 Costoso
a 14 días Detecta variedades de
Candida más
frecuentes

23. Candidiasis Neonatal
Opciones
Terapéuticas

24. Opciones Terapéuticas
•Anfotericina B
•Anfotericina B liposomal
•Triazoles de 1G: fluconazol
2G:Voriconazol
•Echinocandinas: Caspofungina/ micafungina
Drugs 2004; 64 (9):949-968

25. Antifúngicos
Mecanismo de Acción

26. CNS
Tto con Anfotericina B
Dosis inicial: 0.5mg/kg 1er día y luego 1mg/kg/día.
Dosis total (DT):
Inf. sistémica 25 a 30 mg/kg/DT. (14 a 21 días post-HC (+)
Con catéter (+) y HC (-): 15mg/kg/DT.
Forma de presentación: fco amp 50 mg. Una vez
reconstituido conservar en heladera 4 oC, 7 días.
Ef adversos: Buena tolerancia a la infusión.
Nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, anemia y plaquetopenia.
Se recomienda solicitar controles bisemanales de: Hb, TGO/TGP,
urea, creatinina, Na, K, y Mg.

27. CNS
Tto con Fluconazol
• Dosis: 6mg/kg/dosis. En RNMBP los primeros 15 días
de vida administrar cada 72hs.
• Forma de administración: EV o VO
• Infusión EV (amp=200mg). No se puede conservar
después de abierta. Se puede optimizarse su uso si se
fracciona bajo flujo laminar.
• Puede generarse resistencia intra tratamiento.

28. Fluconazol
Caracteristicas
• Farmacocinética Lineal
• Elevada biodisponibilidad
• Elevada penetración en el SNC (>70% en LCR)
• Puede utilizarse en insuficiencia renal con ajuste
de dosis.
• Eficacia clínica comprobada en candidiasis
sistémica.
• Bajo costo, en relación a los nuevos antifúngicos.
• Disponibilidad de tratamiento por via oral.

29. CNS
Tratamiento c/Anfotericina liposomal
Forma de administración, EV (fco amp: 50mg). Una
vez reconstituida es estable por 24h.
Costosa: 500 $.
Dosis recomendada:3 a 5mg/kg/día
• Especialmente indicada en RN con fallo renal, y
focos 2rios refractarios al tto, RNMBP.

30. CNS
Fluconazol vs Anfotericina B
Estudio prospectivo, randomizado, comparativo.
Incluyó 24 RN con CNS, en una UCIN en Sudáfrica.
Grupo 1: Fluconazol VO o EV. Dosis inicial:10mg/kg, luego 5mg/kg.
Grupo 2: Anfo B 1mg/kg/día EV, hasta 1 semana después de HC (-).
RESULTADOS Fluconazol Anfotericina B
Eficacia +++ +++
Tiempo de tto +++ ++
Focos 2rios - +
Ef. adversos - ++
Mortalidad 33%* 45%
*1pte fracasó y requirió iniciar anfotericina B
Ped Inf Dis J 1996; 15: 1107-12

31. CNS
Tto con Caspofungina vs Anfotericina B
Estudio prospectivo, doble ciego, randomizado.
Evaluó 32 neonatos con CNS, (15 pts c/caspofungina y 17 pts
c/anfotericina B).
• Resultados: La caspofungina demostró ser superior,
86,7% vs 41,7% para la anfotericina B (p=0,04).
Hubo significativamente menos eventos adversos en el
grupo de caspofungina.
• Conclusión: La caspofungina fue más eficaz, más
segura y una excelente alternativa a la anfotericina B,
para el tratamiento de la CNS.
J Trop Pediatr. 2011 Feb 25

33. Antifúngicos
Dosis en Pediatría

34. CNS
Tiempo de positivización de HC
Se analizaron 207 episodios de CNS en 74 RN, en una
UCIN , de la Universidad de Alabama (EEUU).
Las muestras se procesaron por BacT/Alert, con 0.5ml
de sangre por frasco.
Tiempo promedio hasta la positivización de los HC:
• Sin tto antifúngico: 36h (97% dentro de las 72h)
• Con tto antifúngico: 42h (91%, dentro de las 72h)
J Ped 2003; 142:564-5

35. Cuando comenzar un
Tratamiento empírico en el RN
de alto riesgo ?

36. Empirical Therapy for Neonatal
Candidemia in VLBW Infants
Candidemia en RN está asociada a una alta mortalidad.
El tratamiento precoz con antifúngicos mostró
mejorar la sobrevida en ptes Neutropénicos Febriles.
Benjamin D. Pediatrics 2003; 112 (3) 543-548

37. Materiales y Métodos
•Estudio de cohortes retrospectivo.
•Multicéntrico: 100 UCIN
•Período: 5 años (1996-2001)
•N: 6172 RN <1250g, mayores de 3 de vida.
•Hemocultivos: 21.233, positivos: 348 (5.6%)
Benjamin D. Pediatrics 2003; 112 (3) 543-548

38. Benjamin D. Pediatrics 2003; 112 (3) 543-548

39. Resultados
Análisis multivariado de predictores de CNS
OR
(0dds ratio)
Plaquetopenia 3.56
(< 150.000 cél/mm3)
Carbapenem/Cefalosporinas 3G 1.77
7 días previos
EG 25-27 sem 2
EG <25 sem 4.15
ARM/uso de esteroides 1.76/1.72
Benjamin D. Pediatrics 2003; 112 (3) 543-548

40. Score de Candidemia (0 - 5)
Score positivo: ≥ 2
Sensibilidad: 85 %
Especificidad: 47%
Benjamin D. Pediatrics 2003; 112 (3) 543-548

41. Conclusiones
Debe sospecharse en RN:
•Con plaquetopenia, sin otra causa.
• RNPT <25 sem EG, con sospecha de sepsis.
• RNPT entre 25-27sem, c/ antec de ATB previo.
Benjamin D. Pediatrics 2003; 112 (3) 543-548

42. CNS
Prevención
 Lavado de manos
 Uso racional de atb en la UCIN, y restringir el uso de
cefalosporinas de 3ra g en la UCIN.
 Evitar procedimientos invasivos, y minimizar los
tiempos de permanencia de los catéteres, SV, ARM.
 Cuidado de la piel en RNMBP.
 Restringir el uso de anti H2
 Cumplimiento de las normas de bioseguridad.
 Fluconazol profiláctico?

43. Profilaxis antifúngica
¿si o no?
•El 60% de los RNMBP se colonizan en el primer
mes de la internación.
•El 20% de los colonizados tienen riesgo de
infección sistémica.
•Desde 1988 se realizaron múltiples estudios.
•Estudio Multicéntrico, randomizado de uso de
Fluconazol profiláctico en RNPT <1500g

45. Prevention of Neonatal Fungal Infection
Italian Task Force
Prevención en RNMBP de la colonización e infección
con el uso de fluconazol.
Estudio Multicéntrico, randomizado, doble ciego,
placebo-control.
Incluyó 322 RNPT <1500g
Período de estudio: 15 meses
Fluconazol 3 o 6 mg/k/d hasta 30días.
Manzoni P. NEJM 2007, 356:483-94

46. Fluconazol profilaxis
Resultados
3mg/k/d 6mg/k/d placebo p
Colonización (%) 7.7 9.8 29.2 <0.001
Infección 3.8 2.7 13.2 0.02
Mortalidad = = =
Resistencia no no no
Manzoni P. NEJM 2007, 356:483-94

47. Fluconazol profilaxis
Resultados
3mg/k/d 6mg/k/d placebo p
Colonización (%) 7.7 9.8 29.2 <0.001
Infección 3.8 2.7 13.2 0.02
Mortalidad = = =
Resistencia no no no
Manzoni P. NEJM 2007, 356:483-94

48. Candidemia en UCIN
NNISS 1995-2004
percentilos
PN 10 25 50 75 90
Candidiasis y catéteres centrales (1000 d/cat)
<1000g
2,6 4 6,7 13,5 30,3
1001-1500g
0 0 1,4 5 19,6
1501-2500g
0 0 0 2,1 5,8
>2500g
0 0 0 1,6 5,9
CNS por (100 d/pte)
<1000g
Ped 2006; 117: 1680-89

49. Fluconazol profilaxis
Resultados
3mg/k/d 6mg/k/d placebo p
Colonización (%) 7.7 9.8 29.2 <0.001
Infección 3.8 2.7 13.2 0.02
Mortalidad = = =
Resistencia no no no
Manzoni P. NEJM 2007, 356:483-94

50. Tratamiento Antifúngico

51. Conclusión y Comentarios
• El uso de fluconazol profiláctico disminuyó en
forma significativa la colonización e infección
por Candida
• No apareció resistencia al fluconazol durante
el estudio.
• Llama la atención la alta incidencia de CNS del
grupo placebo.
Tener en cuenta en lugares con alta incidencia de CNS,
hasta implementar medidas efectivas para su control.

52. Antifúngico oral en RNMBP para prevenir
la colonización enteral (Cochrane 2009)
Se revisó la literatura y se analizaron 3 trabajos que
incluyeron 1625 pts que compararon nistatina vs miconazol
VO o tópica.
Estos trabajos tuvieron problemas en el diseño, errores
metodológicos, y mucha heterogenidad.
Se documentó menor tasa de colonización.
Conclusiones de los autores de la revisión: Se debe ser
cauteloso en la interpretación ya que no hay grupo placebo.
Conclusiones: No hay datos suficientes para recomendar el uso
profiláctico oral de antifúngicos en esta población.

53. Sepsis Tardía en RNPTMBP
(NICHD)
“El número de ciclos de ATB por sospecha de
sepsis tardía ↑ la incidencia de candidiasis
neonatal sistémica.” (p<0.001)
Stoll BJ. Ped 1996;129:63-71.

54. CNS
¿Tratamiento empírico ?
Acc. vasculares Internación prolongada
ECN
 ↓
ARM → RNPTMBP ← APT
↓
Sospecha Sepsis
↓
Screening Infección
↓
Tto. atb empírico

55. CNS
¿Tratamiento empírico?
Cultivos
 
Positivos Negativos
↓ ↓
Ajustar TEI Evol. desfavorable
Alta sospecha de CNS
(plaquetopenia)
↓
ANFO B
(según la incidencia de CNS en la UCIN)

56. Candidiasis Neonatal Sistémica
“Nuestra experiencia”
Vázquez L, García F, Bocau N, Berberian G, Montes JL, Stamboulian D.
Grupo Multicéntrico de Infectología Perinatal. FUNCEI. ARGENTINA
IX Congreso Panamericano de Infectología - Guatemala 1999

57. Candidiasis Neonatal Sistémica
Materiales y métodos
Período: 1994-1998
Criterio de inclusión: RN con cultivos (+) en materiales
representativos.
Registro: retrospectivo-prospectivo
Ficha modelo única:antecedentes, clínica, laboratorio, microbiología,
tratamiento y evolución y datos de necropsia en fallecidos.
Multicéntrico: Htal. Posadas, M. Suizo -Argentina , S. Trinidad
Palermo, Htal. Santojani y S. Otamendi- Miroli
Análisis estadístico de factores de riesgo de mortalidad: Test de
Fisher

58. Candidiasis Neonatal Sistémica
Resultados I
N= 42 pts.
EG PESO Acc. APT ATB
ARM/ RNPT >2.5g 2.5-1.5g 1.5-1.000g <1.000g vasc
RNT
5/36 37 5 8 14 11 42 34 40

59. Candidiasis Neonatal Sistémica
Resultados
* Candidiasis congénitas: 1pte. con
corioamnionitis y funsiditis

60. Candidiasis Neonatal Sistémica
Resultados
n=29 cepas tipificadas
T. glabrata
C. krusei
C. tropicalis
C. parapsilosis
C. albicans
C. sp
0 10 20 30 40
% de aislamientos
Nota: 3 ptes. tuvieron dos cándidas diferentes, 2 pts C.parapsilosis + T.glabrata, y 1 pte.
C.albicans + C.parapsilosis

61. Candidiasis Neonatal Sistémica
Resultados
Esquemas terapéuticos (n=41 pts.)
Secuencial (Anfo B/lip
/Fluco)
Fluconazol EV / VO
Anfotericina c/intralíp.
Anfotericina liposomal
Anfotericina B
0 20 40
% ptes.

62. Candidiasis Neonatal Sistémica (CNS)
Incidencia
N° pts CNS CNS
1000g/1500g ˂ 1000g ˂ 1500g
NICH (1) (91-93) 7861 5.5 – 20% 2.6 – 16.7%
Network Neonatal (2) (98-2001) 4579 7%
Israel (3) (1995-2002) 10363 1.7%
CYMSA 74/281 5.4% 1.4%
Sanat Trinidad Palermo 71/219 2.6% 0.96%
Manzonni y col (4)
• S/profilaxis 43/106 14% 13.6%
•c/ fluconazol 98/216 3.1% 3.2%
(1) J Pediatr. 1996;129:63-71 (2)Pediatrics 2006;117;84-92J
(3)Hosp Infect. 2007 Mar;65(3):237-43. (4) N Engl J Med 2007;356:2483-95

63. Candidiasis Neonatal Sistémica
Resultados
Curación: 31/42 ptes. (74%)
Focos secundarios: 3 ptes (2 meningitis y 1 endoftalmitis)
Recaídas: 1 pte. (1er episodio candidemia asociada a
catéter, luego 2 episodios de CNS)
Mortalidad:11/ 42 ( 26%). Mayor riesgo con aislamiento
de cándida en más de 1 material. No hubo diferencias
para antecedentes, cuadro clínico y laboratorio general.

64. Candidiasis Neonatal Sistémica
Comentarios
• El cuadro clínico y el laboratorio general fue similar al
de las infecciones bacterianas.
• La tercera parte de los pts presentó ef. adversos al
tratamiento, por lo que se sugiere estrecho control.
 El 98% de los ptes. evaluados había recibido ATB
previos.
 En más del 90% de los ptes. se confirmó el
diagnóstico microbiológicamente, por lo que resultaría
excepcional la necesidad de continuar el tratamiento
antifúngico empírico, con cultivos negativos.

65. Guías de práctica clínica para el manejo de
la candidiasis: actualización del 2009, IDSA
• RN con CNS, se recomienda AmB-d 1 mg/kg/ dia (A-II), sin
compromiso de la vía urinaria LFAmB 3 a 5 mg/kg /dia (B-II).
• El fluconazol a 12 mg/kg/dia, es una alternativa razonable (B-II).
• La duración recomendada de 3 semanas (B-II).
• Se recomienda hacer PL y fondo de ojo y urocultivo para búsqueda de
focos 2rios (B-III).
• Deberá realizarse ecografía renal, abdominal y cardiaca, si los cultivos
fueran persistentemente positivos (B-III).
• Las equinocandinas deben usarse con precaución, y limitarse a
situaciones de resistencia o la toxicidad al fluconazol o AmB-d (B-III).
• Los catéteres vasculares deben ser removidos (A-II).
• Evaluar profilaxis con fluconazol en RNPT < 1000g, en UCIN con alta
incidencia de CNS (A-I).
Clinical Infectious Diseases 2009; 48:T1–T35