GENERALIDADES DIAGNOSTICO DE LA DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO GENETICA DEL CRECIMIENTO USO DE HCrh EN PACIENTES NO DEFICIENTES ESTRATEGIAS PARA AJUSTAR DOSIS

1. HORMONA DE CRECIMIENTO
INDICACIONES ACTUALES
T. ORTIZ P. MD
ENDOCRINOLOGA PEDIATRA Y DE LA ADOLESCENCIA
OCTUBRE 2013 ACE
LIH

2. Objetivos
• GENERALIDADES
• DIAGNOSTICO DE LA DEFICIENCIA DE HORMONA DE
CRECIMIENTO
• GENETICA DEL CRECIMIENTO
• USO DE HCrh EN PACIENTES NO DEFICIENTES
• ESTRATEGIAS PARA AJUSTAR DOSIS

3. Generalidades
• 1908 Se describe
•
•
•
•
•
•
n entre hipopituitarismo y
enanismo
1920 Descubrimiento de la HC
1958
n de la HC de pituitaria de
veres
humanos
1963 Agencia Nacional Pituitaria :disponibilidad de HC
1979 Clonado el gen de HC
1985 Creutzfeld Jacob
1985 HC recombinante

4. Generalidades
• 1985 Deficiente de HC.
• 1993 IRC antes de trasplante.
• 1996 HIV.
• 1996-1997
ndrome de Turner.
• 1997 Adultos deficientes de HC.
• 2000 ndrome de Prader Willi.
• 2001 PEG no reatrapaje.
2003 Talla baja Idiopatica.

5. Hypothalamic pituitary control of GH secretion.
Melmed S JCEM 2013;98:2187-2197
©2013 by Endocrine Society

6. Endocrine Reviews,April 2012

7. Endocrine Reviews,April 2012

8. Diagnostico de la deficiencia de hormona de
crecimiento
• IGF1 es usado como tamizaje para deficiencia de HC
• Krebs et al. compararon seis ensayos y demostraron
valores diferentes
• Similar se encuentra para HC
• Necesario la estandarización de valores IGF1 y HC
• Nuevos valores de corte son discutidos
• Para disminuir la variabilidad de IGF1 una nueva
referencia internacional de reactivo es usada
(02/254)
J Clin Endocrinol Metab, March 2011, 96(3):573–579

9. Diagnostico de la deficiencia de hormona de
crecimiento
• Test de glucagon en menores de seis años para
Diagnostico vs arginina e insulina
• Respuesta > 10 ng/ml con lesiones hipotalámicas
y en tallo hipofisario y deficiencia de otras
hormonas
• Priming con esteroides sexuales en niñas entre
11.5–12 años y niños entre 13– 13.5 años que no
tengan evidencia de pubertad o solo muy pocos
signos

10. Diagnostico de la deficiencia de
hormona de crecimiento
• Test de Ghrelina
• La Ghrelina es un peptide de 28 aminoacidos con n-octanoilacion y
•
•
•
•
serina 3, identificada en 1999 en estomago de ratas
Potente secretagogo natural de la HC,esto se explica por la accion
dual ejercida a nivel hipotalamico e hipofisario
La administracion aguda de Ghrelina es un fuerte liberador de HC
similar al que produce la GHRH + Arginina y al test de
hipoglicemia inducida por insulina de el test de tolerancia a la
insulina (ITT)
El test de Ghrelina es tan potente como el test de GHRH +ARG
Adultos con injuria de SNC : HSA, TCE, Deficiencia congénito de
HC
Eur J Endocrinol. 2013 October; 169(4): 497–502.

11. La genetica del crecimiento normal y
de la respuesta a la HCrh
• Se han identificado genes en la estructura de la
cromatina, en las proteínas de la matriz
extracelular, en la proteína de señalización
morfogenica del hueso y en la regulación del
ciclo celular
• No se han identificado genes en el eje GH-IGF1
los cuales son muy importantes en las
determinaciones de las variaciones de la talla
adulta en individuos sanos
• 80% de la talla en el adulto es controlada por
factores genéticos

12. La genetica del crecimiento normal y
de la respuesta a la HCrh
• 20 variantes asociadas con la talla en el adulto, cuando
se combinan explican únicamente el 3% de las
variaciones en talla
• Variantes genéticas comunes son responsables de una
pequeña fracción
• Objetivo principal de estos estudios no es predecir la talla
final sino encontrar previamente los genes que juegan un
papel importante en el crecimiento
J Clin Endocrinol Metab, March 2011, 96(3):573–579

13. Variantes genéticas y decisión del
tratamiento con HC
• Estudios de farmacogenetica una ayuda para el futuro
• Isoforma en el gen del receptor de HC, la ausencia del
•
•
•
•
exon 3 se asocia con mejor respuesta a HCrh que la
isoforma completa
No interviene en talla final, solo en la respuesta inicial a la
HCrh
Polimorfismo en la región promotora de IGFBP3 puede
modificar la acción de IGF1 por ser el principal
transportador
En Deficiencia HC Genotipo AA mejor respuesta en v de c
que los pacientes con genotipo CC
PEG respuesta opuesta

14. Uso de HCrh en niños no deficiente de
Hormona de Crecimiento
• Deficiencia SHOX (short stature homeobox-
containing gene)
• FDA y EMEA aprueban el uso de HCrh en mutaciones
del SHOX por el efecto benefico de esta visto en el S
de Turner
• Haploinsuficiencia del gen SHOX se asocia con talla
baja, deformidad de Madelung,paladar alto
• Es la principal causa de talla baja en la niñas con S de
Turner

15. Uso de HCrh en niños no deficiente de
Hormona de Crecimiento
• Deficiencia SHOX (2–15%) en individuos con talla baja
• Síndrome de Leri-Weill (discondrosteosis)
• Actual análisis de mutación incluye MLPA seguido por la
secuenciación del gen
• Expresión humana del gen es encuentra desde la vida
embrionaria ,y en la primera infancia se presenta en los
niños con condrocitos hipertróficos de la placa de
crecimiento en donde se expresa el SHOX
• La penetrancia de la deficiencia del SHOX es alta pero la
expresión clínica es muy variable , se acentúa mas con la
edad y es mas severa en las niñas.
• Falla en el crecimiento se inicia desde temprana edad (2DS)
Horm Res Paediatr 2011;75:81–89

16. Uso de HCrh en niños no deficiente de
Hormona de Crecimiento
• Auxiologia:
• Radio entre brazo y talla, talla sentado y de pie, radio entre talla
sentado y de pie,IMC,cubitus valgus,frente abombada,hipertrofia
muscular,dislocacion ulna
• Proporciones corporales :mesomelia
• Presencia de anomalias menores, signos radiograficos sutiles y
analisis geneticos hacen el diagnostico
• En el futuro.the elucidation de upstream y downstream
partners of SHOX serán una ayuda para entender la alta
variabilidad clínica presente en la deficiencia del SHOX y
podra aportar nuevos medicamentos para la promocion
del crecimiento.
Horm Res Paediatr 2011;75:81–89

17. Partial metaphase from subject SW368 showing deletion of SHOX gene on one X
chromosome.
Ross J L et al. JCEM 2001;86:5674-5680
©2001 by Endocrine Society

20. Uso de HCrh en niños no deficiente de
Hormona de Crecimiento
Síndrome de Noonan
• De los mas recientes usos de HCrh aprobados en EU
• Es un síndrome dismorfico caracterizado por talla baja, facies
típica y defectos congénitos cariacos
• National Cooperative Growth Study ha demostrado que en los
niños tratados con HCrh en promedio la ganancia sobre la talla
adulta es de 10cm sobre la talla final predicha
• Mutaciones en la proteina tirosine fosfatasa, nonreceptor tipo
11 (PTPN11) están presentes en 1 a 2/3 de los pacientes
• La respuesta al tratamiento es igual en los pacientes con o sin
la mutacion PTPN11

21. Uso de HCrh en niños no deficiente de
Hormona de Crecimiento
• La ganancia en talla es aproximadamente de 1,3
DS , estos resultados son en promedio iniciados
a la edad de 11 años
• la mutación PTPN11 en el S de Noonan es
similar a las mutaciones encontradas en
pacientes con algunos procesos malignos
• El seguimiento cercano en estos pacientes es
necesario para determinar sin con la terapia de
HCrh se incrementa el riesgo de neoplasias
J Clin Endocrinol Metab 96: 573–579, 2011

22. • Miocardiopatia hipertrofica
• Estenosis pulmonar
• Rasopatias :Alteraciones de
los genes RAS-MAPK
síndrome de Noonan y otros
síndromes
neurocardiofaciocutáneos

23. Uso de HCrh en niños no deficiente de
Hormona de Crecimiento
Síndrome de Prader-Willi
• Cada día son mas los resultados sobre los efectos del
uso de la HCrh a largo plazo
• Mejor composición corporal, velocidad de crecimiento y
talla adulto
• La seguridad y los beneficios del tratamiento son
conocidos , sin embargo ,algunos autores lo cuestionan
• El tratamiento no es una cura y esta reservado para
mejorar talla, adiposidad
• El estilo de vida es necesario para mejorara adiposidad
J Clin Endocrinol Metab, March 2011, 96(3):573–579
J Clin Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):167–177

25. JCEM 2013 98(6(E1072-87

26. Uso de HCrh en niños no deficiente de
Hormona de Crecimiento
Talla Baja Idiopática
• Uso aprobado desde el 2003, solo en el 2008 es
publicado un consenso sobre manejo con HCrh
• Axiológicamente TBI se define como talla -2DS sin tener
ninguna patología asociada
• La talla final es influenciada negativamente si se inicia el
tratamiento en forma tardía, y positivamente de acuerdo a
la TMP y a la edad ósea retardada

27. Uso de HCrh en niños no deficiente de
Hormona de Crecimiento
Fibrosis Quistica
• Es un desorden genético frecuente autosómico
• 1 en 2500 nacidos vivos
• Los síntomas por enfermedad pulmonar crónica y una insuficiente
•
•
•
•
•
función exocrina del páncreas ,lo cual lleva a maIa función
gastrointestinal , con mala absorción de grasas, vitaminas esenciales y
ácidos grasos
20,2 % de los individuos menores de 25 años con FQ se encuentran por
debajo del P10 para peso y 23.1% se encuentran por debajo de P10
para talla
Dosis de 0,3 a 0,5 mg kg/sem
Excluidos todos los pacientes con intolerancia a los H de C
Solo un año de tratamiento
Mejoro función pulmonar y calidad de vida

28. Estrategias para ajustar dosis
• PUBERTAD
• 0,03mg/kg/sem a 0,7 mg/kg/sem
• No cambios estadisticamente significativos en IGF1
• No avance en EO o en tempo puberal
• No cambios significativos en el metabolisto de hidratos de
carbono(insulina pre y post , glicemia pre y post ,Hb A1c)
• No cambios en DMO
• Eventos adversos iguales en los dos grupos
• Ganancia sobre la talla final de 4,6 cm en los tratados 3
años y 5,7 cm en los tratados 4 años

30. Estrategias para ajustar dosis
• La dosis de HC en niños se ajusta por peso
• Los niveles de IGF1 en los controles tienen gran
importancia para evaluar respuesta al
tratamiento
• Estudios epidemiológicos indican que la
elevación de IGF1 se asocia con tumores en la
vida adulta
• Correlacionar siempre velocidad de crecimiento
con niveles de IGF1

31. Para Tener en Cuenta
Factores que afectan la respuesta al tratamiento con
HCrh
• Talla medio parental Edad de inicio del tratamiento
• Talla al inicio del tratamiento DS
• Indice de respuesta durante el primer año de vida
Dosis promedio semana
• Edad de inicio de pubertad
• Peso al nacer DOSIS no >50ugr/Kg/d