Clase 1 de 2 de TIVA TCI

1. ANESTESIA TOTAL ENDOVENOSA
INFUSION CONTROLADA A OBJETIVO
TIVA-TCI
Residencia de Anestesiología
Hospital San Martín de La Plata
Julian Ruggiero
CLASE 1 de 2

2. Temario 1er clase TIVA-TCI

Reseña historica

Bases Farmacocineticas y Farmacodinamicas

Modelos compartimentales

Concepto compartimento efector: histeresis, KeO, t ½ KeO

Cinetica de perfusion

Esquema de perfusion BET

Vida media contexto sensible, tiempo de decaimiento

Tiempo decremental util

Modelo farmacodinamico: potencia,eficacia,parametro γ,
variabilidad interindividual

Curvas de relacion Concentracion-efecto

Interacciones aditivas, supraditivas, infraditivas

Modelos de superficie, isobologramas

Farmacologia: Propofol, remifentanilo, Dexmedetomidina

3. DEFINICION TIVA

Tecnica de anestesia general en que
se utiliza por via endovenosa
exclusivamente, una combinacion de
drogas en ausencia de cualquier
agente inhalado

4. HISTORIA

En 1853 Alexander Wood inventa la jeringa con
la cual le administra morfina a su mujer para
apaciguar su dolor oncologico

1872 Pierre Cyprien Ore administra por primera
vez hidrato de cloral e.v. Para procedimientos
quirurgicos se considera la 1er anestesia e.v.

1934 aparece pentotal sodico lo que popularizo
la anestesia endovenosa, en la 2da guerra
mundial la combinacion de este con morfina
“mal utilizadas” genera tragedias.

1980 aparece propofol

1993 aparece remifentanilo

5. HISTORIA

1981 Schwilden fue el primero en usar
infusiones controladas por computadora,
sistemas TCI.

1989 potenciales evocados, 1990 BIS, generan
la conciencia de administracion de
medicamentos no solo por su farmacocinetica
sino tambien por su farmacodinamia.

6. Relacion farmacocinetica-
farmacodinamica

La farmacocinetica(Fc) explica la relacion entre
una dosis dada y las concentraciones
plasmaticas alcanzadas, y la evolucion
temporal de estas concentraciones.

La farmacodinamica(Fd) describe como un
farmaco influencia al organismo, que efectos
produce sobre el

La titulacion de una droga donde el operador
reajusta la infusion para lograr una nueva
concentracion y asi lograr el efecto deseado
UNE estos 2 conceptos.

7. Relacion farmacocinetica-
farmacodinamica

Cuando hablamos de modelos Fc-Fd nos
referimos a aquellos que incluyen una
CINETICA PLASMATICA Y UNA CTE A SITIO
EFECTOR Keo, el cual representa el
comportamiento del efecto

Estos modelos intentan resolver medianto
modelos predictores problemas como
despertares intraoperatorios, inadecuada
profundidad anestesica, retrasos del despertar.

8. Modelo de compartimentos

En estos modelos Fc el cuerpo se representa
matematicamente en uno o varios
compartimentos

Monocompartimental: el cuerpo se representa
como un compartimento unico con un Volumen
de distribucion(Vd) definido, supone una
disminucion exponencial del farmaco como
resultado de una unica eliminacion de la droga.

Multicompartimental: divide al cuerpo
matematicamente en varios compartimentos

9. Modelo monocompartimental
-Administrada la droga esta se disuelve en un
compartimento unico.

10. Modelo bicompartimental
-V1(central): Plasma y tejidos altamente irrigados
-V2(periferico): Tejidos poco irrigados

11. Modelo tricompartimental

La mayor parte de las drogas anestesicas presentan un modelo
de 3 compartimentos, que tendran 3 Vd, 3 eliminaciones y 5
ctes de paso.

V1(compartimento central): plasma y organos muy
irrigados:corazon, cerebro, riñon, pulmones, recibe el 75% del
gasto cardiaco, representa el 10% de la masa corporal

V2(Compartimento periferico rapido) aquel donde el farmaco se
distribuye con rapidez desde V1, tejidos medianamente
irrigados (musculo esqueletico)

V3(compartimento periferico lento): tejidos pobremente
perfundidos (piel,grasa), la droga difunde a estos desde V1 con
lentitud, captan drogas liposolubles en gran cuantia, actuan
como reservorios y es la explicacion de los retrasos del
despertar y las depresiones en la fase de recuperacion

12. MODELO TRICOMPARTIMENTAL

13. Constantes de velocidad
-k12 y k21: cte de velocidad de V1aV2 y visceversa
-k13 y k31: cte de velovidad de V1aV3 y visceversa
-k10: cte de eliminacion renal
-k1e y ke1: cte de velocidad de V1 a Ve y visceversa
Ve es un volumen virtual muy pequeño por lo que
estas ctes son insignificantes e inconmensurables y
en su lugar se toma en cuenta solo lo que sale de
Ve al exterior (Ke0)

14. Volumen de distribucion (Vd)
- Volumen hipotetico de liquido en el que seria
necesario diluir el farmaco para conseguir una Cc
igual a la plasmatica
-Relacion entre la cantidad de droga infundida(Dc) y
la concentracion plasmatica(Cp) medida de esta
droga Vd=Dc/Cp
- Toda circunstancia que origine menor Vd,
provocara una mayor Cp
- Factores que afectan el VD:
*Sexo/Edad/Enfermedad/Composicion corporal
*Pka de la droga/union a proteinas/liposolubilidad

15. Concepto de COMPARTIMENTO
EFECTOR
- HISTERESIS: retraso en la aparicion del
maximo efecto por sobre una maxima
concentracion plasmatica, se puede
entender como un tiempo de “latencia”
-El pico del efecto esta retrasado del pico
plasmatico
-Este retraso se explica por la Ke0
-En perfusiones este retraso equivale a 3
vidas medias de equilibrio al sitio efector
(t1/2 ke0)

16. Ke0
-es una cte de eliminacion, la 0 es de OUT(salida) ya que
lo eliminado no va hacia ningun compartimento
-es un valor INFERIDO según el comportamiento de la Cc
plasmatica con el efecto farmacodinamico medido por
EEG (como en hipnoticos y opioides) o
neuroestimulacion muscular (en relajantes musculares)
-cuanto mayor ke0 mas rapido la droga accedera y
tambien abandonara el Ve
-constante de proporcionalidad de transferencia de
fármaco desde la biofase al plasma (Sepulveda)
- el t1/2 ke0 (t1/2Ke0= log2 / ke0) es el tiempo en que la
concentracion del sitio efecto alcanza el 50% de la Cc
plasmatica cuando esta se mantiene constante

17. Ke0
Por lo que:
- A mayor Ke0 menor t1/2 Ke0
- A menor t1/2 Ke0 menor histeresis (se equilibra
mas rapido), efecto mas rapido
ej.: Ke0(min) t1/2Ke0(min)
- Morfina 0,03 17
-Midazolam 0,17 4
-Propofol 0,25 2,77
-Remifentanilo 0,49 1,4

18. Ke0
-El Ve esta contenido en V1, por ende al achicarse V1,
tambien lo hace el Ve y tambien se hace mas
pequeña la Ke0
-Este hecho explica el por que cuando el V1 se achica
(ej. cuando envejecemos) se prolonga el inicio de
accion de los medicamentos.
Menor V1 / menor Ve / menor Ke0 /mayor t ½Keo / Mayor histeresis

19. RESUMIENDO

20. Comportamiento de la
concentracion post-bolo

Si analizamos la curva concentracion-tiempo en
funcion del modelo tricompartimental, veremos
que se forman 3 rectas logaritmicas que
sumadas forman una curva
-Recta A: Decaimiento rapido en el
compartimento central por distribucion
rapida
-Recta B: Decaimiento lento por
redistribucion hacia los tejidos menos
irrigados
-Recta C: Fase de aclaramiento o
eliminacion

21. Curva concentracion
plasmatica-tiempo
-Bolo 53 mg propofol
-Modelo Schnider
-Pte 80kg 180cm 30años
-Ce 2.8 ug/ml
(Anestfusor)

22. Cinetica de perfusion

Si se mantiene una infusion continua de una
droga llegara un punto donde los 3
compartimentos se equilibran, esto se conoce
como ESTADO ESTABLE(steady state) y tarda
6 vidas medias de eliminacion para lograr este
estado

Remifentanilo a los 10 min logra el 80% del
equilibrio porque tiene menor Vd

Fentanilo (alto Vd) a los 10 min solo alcanza el
7%

23. Curva de concentracion por infusion
estable

24. Esquema de perfusion BET
Bolo-Eliminacion-Transferencia
-Mejor esquema para alcanzar y mantener Cc
buscada para anestesicos endovenosos
-Se extrae de la descripcion matematica del curso de
la Cc del modelo compartimental despues de un
bolo y una mantencion a velocidad
“DECRECIENTE” para evitar acumulacion
plasmatica y por extension acumulacion en sitio
efecto
- El bolo debe rellenar el V1 con la Cc deseada y la
mantencion debera mantener esa Cc
compensando el efecto de transferencia a V2 y V3
y la eliminacion

25. Esquema de perfusion BET
Bolo-Eliminacion-Transferencia
- Se alcanzan bajo este esquema ESTADOS
PSEUDOESTABLES
- Este estado PSEUDOESTABLE (a diferencia del
steady state) solo alcanza un nivel estable en V1
compensando la transferencia a V2 y V3 y el
clearence.
- Mantenemos Cc sanuineas deseadas y en
equilibrio con Ve pero no existe equilibrio
intercompartimental

26. Esquema de perfusion BET
Bolo-Eliminacion-Transferencia

27. Esquema de perfusion BET
Bolo-Eliminacion-Transferencia
- En perfusiones prolongadas alcanzado el
STEADY STATE, la velocidad de perfusion se
hace SOLO dependiente del clearence
(altamente infrecuente en anestesia)
-Se produce una vez equilibrados todos los
compartimentos por lo que solo debemos
perfundir lo que se elimina por via metabolica

28. VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y
TIEMPO DE DECAIMIENTO
-t de vida media sensible al contexto (TSC), el
tiempo que tarda en caer al 50% la Cc plasmatica
de una droga una vez finalizada la infusion
-En anestesia el proceso de decaimiento de la Cc
despues de una perfusion depende mas de la
distribucion que de la eliminacion por eso en la
clinica nos es util el TSC y no el t ½ de eliminacion
que solo toma en cuenta el aclaramiento de la
droga
-Hablamos de tiempo de decaimiento cuando nos
referimos a otro porcentaje, 20%, 80%, etc.

29. VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y
TIEMPO DE DECAIMIENTO
-Cada droga tendrá diferentes tiempos de
decaimiento para infusiones de duraciones
distintas
-Combina el efecto de distribución y metabolismo
simultáneamente con el tiempo de infusión
transcurrido.
- Con “contexto” se refiere a la duracion de la
infusion
CONSIDERA:

30. VIDA MEDIA
SENSIBLE AL
CONTEXTO Y
TIEMPO DE
DECAIMIENTO

31. VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y
TIEMPO DE DECAIMIENTO
- Son decaimientos PLASMATICOS, no son decaimientos en
sitio efecto que es el que se relaciona con objetivos clinicos
como despertar y ventilacion espontanea.
-No tiene relación con el tiempo de despertar, que está
relacionado con la concentración cerebral necesaria para que
ello ocurra (sitio efecto)
- El tiempo de decaimiento que nos sirve para la toma de
desiciones es el que se relaciona con el sitio efector, este
decaimiento se denomina TIEMPO DECREMENTAL UTIL,
habla del tiempo de decaimiento a una Cc en sitio efecto en el
cual desaparece el efecto
- Este tiempo es solo posible de calcular mediante modelos
farmacocineticos-farmacodinamicos incorporados a los TCI

32. FARMACODINAMICA
- Representa la manifestacion del efecto y su
relacion con las concentraciones plasmaticas
- La diana u objetivo plasmatico que el
anestesiologo decide alcanzar, es una
referencia estadistica producto de estudios de
modelos farmacodinamicos
- Relacionando la Cc plasmatica con el efecto
reflejados en el EEG, BIS, Monitoreo de
relajacion muscular.

33. Modelo farmacodinamico
- Describe la relacion Cc-Efecto, llamado “modelo
sigmoideo de edecto maximo”
E= Emax x Cγ/Cγ+EC50γ
-E: efecto
-Emax: Efecto maximo
-C: concentracion
-EC50: Cc que alcanza el 50% del Emax
-γ: parametro sin unidad que describe la pendiente de la curva
sigmoidea Cc-efecto

34. Caracteristicas
-Potencia: sensibilidad del organo blanco a la droga, se la
describe con la EC50 (Cc a la que alcanza el 50% del ef.
maximo)
- Eficacia: es el maximo efecto que una droga produce, de
aquí se diferencian los agonistas totales, parciales,
antagonistas.
- Parametro γ : Se relaciona con la pendiente de la curva
sigmoidea, describe el rango entre nada y el maximo
efecto, a >γ >pendiente lo que hace a la droga acercarce
mas a la respuesta del todo o nada.
- Variabilidad interindividual: refleja varianza y el error
standard del EC50, reflejando la precision del EC50
estimado

35. Curvas de relacion Cc-efecto

36. Interacciones farmacodinamicas
-La administración simultánea de los medicamentos anestésicos
produce diferentes interacciones que pueden sumarse,
potenciarse o inhibirse
-Las interacciones aditivas se presentan cuando los efectos de
una dosis del medicamento A son iguales a los de una dosis del
medicamento B, y a su vez, son iguales a la suma de la mitad
de la dosis de A más B (la falta de respuesta a la incisión se puede
lograr con un blanco propuesto de propofol de 11 μg/ml en el sitio de
efecto o con un CAM de 1,8 de sevoflurano, o con un blanco
propuesto de propofol de 5,5 en el sitio de efecto más un CAM de 0,9
de )
- Las interacciones sinérgicas se presentan cuando los efectos de
una dosis del medicamento A o del B son menores que los que
se obtendrían con la suma de la dosis de A y la de B
(supraaditiva)
- La interacción antagónica se presenta cuando los efectos de una
dosis del medicamento A o del B son mayores que los que se

37. Sinergia supraaditiva
- La probabilidad de no obtener respuesta durante la intubación se
lograría con un blanco de propofol de 10 μg/ml o con un blanco
de remifentanilo de 10 ng/ml
- Cuando administramos ambos medicamentos simultáneamente,
podríamos deducir que se necesitaría un blanco de propofol de
5 μg/ml más un blanco de remifentanilo de 5 ng/ml (interacción
aditiva)
-Lo que se observa en la practica es que se requiere un blanco de
propofol de 2 μg/ml más un blanco de remifentanilo de 4 ng/ml
para que no haya respuesta. Esto es lo que se conoce como
interacción sinérgica o “supraaditiva”

38. RESUMIENDO
-INTERACCION ADIVITA o “no interaccion”
2+3=5
-INTERACCION INFRAADITIVA o “antagonica”
2+3<5
-INTERACCION SUPRAADITIVA o “sinergica”
2+3>5

39. INTERACCIONES

40. MODELO DE SUPERICIE
-Gráfica tridimensional, donde cada fármaco está representado en uno de los
ejes del plano horizontal y el nivel de efecto es la tercera dimensión
-Con este modelo podemos inferir las concentraciones de cada fármaco que
necesitamos para obtener un efecto deseado y, además, ver cómo, con
diferentes concentraciones, obtenemos el mismo efecto

41. ISOBOLOGRAMAS
Representacion grafica de las
combinaciones de 2 farmacos necesarias
para alcanzar un determinado
NIVEL DE EFECTO

42. -Combinación de concentración plasmática asociada a 50 % de probabilidad de
no respuesta al estímulo quirúrgico relacionada con el tiempo de
despertar(linea negra que atraviesa transversalmente)
-A la izquierda infusion de 60 min de duracion, a la derecha infusion de 180 min

43. Propofol
-Activa el complejo GABA aumentando la conductancia al
cloro
-Metabolismo: hepatico(60%) con un clearence de 2 lt/mi
mayor al flujo hepatico (1,4 lt/min) ya que posee
metabolismo extrahepatico:pulmonar principalmente(30%),
tambien renal e intestinal(10%), los metabolitos inactivos
son excretados via renal
-Dosis: influenciadas por edad,peso,comorbilidades, tipo de
cirugia, medicacion habitual
*Para una TIVA es de 75-300 ug/kg/min (2-12ug/ml sitio
efecto) asociado a remifentanilo disminuye requerimientos
a 2,5-3 ug/ml sitio efecto
*Para una sedacion 25-100 ug/kg/min (0,5-2 ug/ml sitio
efecto)

44. Propofol
-Induccion rapida y agradable
-Efecto antiemetico-anticonvulsivante
-Sin fenomenos reactivos de via aerea
-Genera relajacion moderada de las cuerdas
vocales facilitando intubacion
-Dolor a la inyeccion 28-90%, disminuye al 5%
con opioide previo (ej 100ug fentanilo) o con 40
mg de lidocaina (mini anestesia regional e.v.)
-Puede generar bradicardia, hipotension

45. Propofol
-Gran volumen de distribucion (altamente lipofilico)
-• t . α: 2-4 minutos (vida media rapida de distribucion)
• t . β: 30-60 minutos (vida media lenta de distribucion)
• t . γ: 4-7 horas (vida media de eliminacion o vida media
terminal), esta ultima lenta pero CLINICAMENTE
IRRELEVANTE
-Vida media contexto sensible: explica la recuperacion
rapida de la droga por su gran volumen de distribucion y
su alta depuracion, sera de al rededor de 20 min aun en
perfusiones de mas de 8 hs

46. Propofol
- La combinacion con opoide acorta el tiempo de
despertar, no por disminuir el tiempo de vida media
contexto sensible sino por permitir concentraciones
menores en sitio efecto
- Esto genera que se requiera menos tiempo para
llegar a la Cc sitio efecto de despertar que es lo
que llamamos “tiempo de decaimiento relevante o
tiempo decremental util”
-Calidad de recuperacion tanto cognitivas como
motoras son excelentes y rapidas
-Baja incidencia de nauseas y vomitos 7-8% Vs
inhalatorios 25-30%

47. Remifentanilo
- Opioide agonista mu
-Metabolizado por estearasas tisulares (no producidas por el higado
sino que se encuentran en los tejidos)
-Organo-independiente: no se acumula, al suspender su infusion el
efecto termina rapido, “tiempo de vida media contexto INSENSIBLE”
-No es recomendado el bolo: puede generar apnea, rigidez,
hipotension, bradicardia
-Recomendable esperar el “efecto A” (mareo y analgesia) con una
infusion continua entre 0,25-0,5 ug/kg/min
-Gran variabilidad con la edad, la CE50 a los 20años es 16ng/ml, a los
80 7,2ng/ml (por cambios en el Vd y el clearence)
-Otro factor de correcion es obesidad, se recomienda dosificar según
masa magra o peso ideal

48. Remifentanilo
-Cc sitio efecto 4-10 ng/ml son adecuadas para
mantenimiento
-Estos valores se logran con infusiones 0,2-1
ug/kg/min durante 4-10min
-Por su tiempo de vida media contexto sensible
corto (3-6min) INDEPENDIENTE del tiempo de
infusion (insensible) hara que en 5-10 min no
haya analgesia residual

49. Dexmedetomidina
-Agonista alfa 2 adrenergico
-”Sedante,ansiolitico,analgesico, simpaticolitico
sin alteracion sobre la respiracion”
-ACCION ANTINOCICEPTIVA
*Por accion alfa2 en medula espinal (disminuye necesidad de
opioides)
-ACCION HIPNOTICO-SEDATIVA
*Por accion alfa2 sobre el locus ceruleus, donde produce
inhibicion de liberacion de noradrenalina(NA), por ende
disminuye la actividad de esta sobre la via ascendente hacia
el cortex
*La disminucion de NA y serotonina estan asociadas a la
transicion de la vigilia al sueño

50. Dexmedetomidina
-ACCION CARDIOVASCULAR
*A nivel periferico:
1ero: aumenta presion arterial(PA) por estimulo alfa1-2 postsinapticos
produciendo vasocontriccion
luego: por estimulo alfa2 presinaptico inhiben liberacion de
norepinefrina por la terminacion nerviosa simpatica lo que genera
caida leve de PA
Tambien: perifericamente genera disminucion del tono simpatico
cardiaco produciendo caida de la frecuencia cardiaca (Fc)
*A nivel central
-Sedacion e inhibicion del tono simpatico generan caida moderada de
la Fc
*Las repercusiones dependen del estado del SNS y SNPS previo del
paciente siendo mas marcadas en hipovolemicos o septicos

51. Dexmedetomidina
ACCION CARDIOVASCULAR
*0.2 (▴) ug/kg/min
*0.6(○) μg/kg/min
*placebo(□)
Dexmedetomidine: a novel sedative-analgesic agent
Proc (Bayl Univ Med Cent). 2001 January; 14(1): 13–21.

52. Dexmedetomidina
ACCIONES VENTILATORIAS
*Sin efectos sobre el control central de la
respiracion a dosis efectivas
ACCIONES RENALES
*Inducen diuresis posiblemente por la atenuacion
en la secrecion de la ADH

53. Dexmedetomidina
UTILIDADES
-Demostro efecto antinociceptivo y sedante con capacidad de
disminuir catecolaminas circulantes un 90%
-Ejerce efecto anestesico, aumenta estabilidad hemodinamica,
reduce respuesta a la intubacion
-Clonidina demostro reducir CAM de halotano 50%,
Dexmedetomidina diminuyo la CAM un 90%
-Disminuye requerimientos anestesicos intraoperatorios y
analgesicos postoperatorios
-Mayor rapidez de recuperacion
-Estadia mas corta en recuperacion postanestesica
-Beneficioso por su simpaticolisis en aquellos pacientes que la
activacion simpatica es altamente deleterea (coronarios)

54. Dexmedetomidina
UTILIDADES en CAM (cuidados anestesicos monitorizados)
-Procedimientos anestesicos con anestesia local o regional que
requieren cooperacion y tranquilidad del paciente (cirugia
oftalmica, otorrinolaringologica, plastica,neurocirugia con
paciente despierto, endarterectomia carotidea)
-Sus propiedades la hacen droga de eleccion en estos
procedimientos donde se requieren Ramsey 2-3
UTILIDADES EN POSTOPERATORIO
-Sedante y analgesico POP
-Simpaticolitico, protector cardiovascular en coronarios
-Tratamiento y prevencion del delirio POP (cada vez mas
frecuente por el aumento de la edad quirurgica)

55. Dosificacion recomendada
CARGA: 0,5ug/kg al peso real a pasar en 15 min
Mantenimiento: 0,2-0,7 ug/kg/hora (empezar con 0,2 y
aumentar según necesidad)
Recomendación de preparacion
Dilucion 2 ug/ml (100 ug en 50 ml)
De esta forma en paciente de 60 kg
Carga: igual al peso 60ml/hora por 15 min
Mantenimiento: el 10% de la carga para
arrancar con 0,2ug/kg/hora o sea 6ml/hora