4. • A 22-year-old woman reports having hirsutism and irregular
menses. She describes unpredictable and infrequent menses (five
or six per year) since menarche at 11 years of age. Dark, coarse
facial hair began to develop at 13 years of age. The symptoms
worsened after she gained weight in college. The physical
examination includes a body-mass index (BMI; the weight in
kilograms divided by the square of the height in meters) of 29,
blood pressure of 135/85 mm Hg, and moderate hirsutism without
virilization. Laboratory tests reveal a total testosterone level of 65
ng per deciliter (2.3 nmol per liter) (assay reference range, 14 to 53
ng per deciliter [0.5 to 1.8 nmol per liter]), calculated free
testosterone level of 15.3 pg per milliliter (53.1 pmol per liter)
(assay reference range, 0.6 to 6.8 pg per milliliter [2.1 to 23.6 pmol
per liter]), and glycated hemoglobin level of 5.7% (normal value,
≤5.6%). How should this case be evaluated and managed?
5. Amenorrea u Oligomenorrea con
Hiperandrogenismo
• Hiperandrogenismo es la manifestación clínica de niveles elevados
de hormonas masculinas en la mujer.
• Los rasgos van de leve, crecimiento excesivo de vello y acné, hasta
alopecia, hirsutismo y virilización.
• Hirsutismo se define como exceso vello terminal que aparece en
patrón masculino.
• Representa exposición de los folículos a exceso de andrógenos.
• Sistemicos y/o conversión local (DHT por 5alfa)
7. Virilización.-(masculinización)
• se refiere a la adquisición de caracteres masculinos(calvicie
temporal, engrosamiento de la voz, crecimiento del clitoris)
• Resulta de la producción excesiva de andrógenos o de consumo
• Signos incluyen desfeminización o la perdida de la distribución
femenina de la grasa. (gluteofemoral) y reducción de tamaño de los
senos.
• Andrógenos se producen en ovarios y adrenales
• Trastornos hiperandrogenicos se dividen en neoplásicos y no
neoplásicos.
Adrenales
-CAH de inicio tardio
-Cushing
-Adenomas y carcinomas
Ovaricos
-PCOS
-HAIR-AN
-Tumor células Sertoli-Leydig
-T. De cel hilar
-T. Cel. Lipoides
Hirsutismo Idiopatico
8. Metabolismo Androgénico Normal
• Su formación resulta del metabolismo del colesterol por las vías Δ5
y Δ4. El estímulo es la LH.
• La mitad de androstenodiona viene de los ovarios y la otra de las
adrenales (DHEA y DHEA-s)
• La mayoría de los androgenos (98-99%) circulantes están unidos a
proteínas (albumina y SHBG) . En la forma unida , son inactivos,
pero la débil unión de testosterona a albúmina le permite estar
disponible para actividad tisular.
• Testosterona es convertida a DHT que tiene mayor potencia
• La unidad pilosebacea es capaz de la conversión (acne, hirsutismo)
9.
10. Trastornos Hiperandrogenicos
• Hiperplasia Adrenal Congenita
• La más común es la deficiencia de 21-hidroxilasa.
• Perdedora de sal y simple virilizante CAH son las llamadas clásicas
por los síntomas (perdedoras de sal o genitales ambiguos en RN )
están presentes al nacer o poco después.
• Sx. Cushing
• Hirsutismo, acne, periodos irregulares
• Son causas raras de exceso de androgenos en mujeres.
• Neolpasias adrenales
• Sin evidencia de glucocorticoides son muy raros. Comunmente
producen glucocorticoides y DHEA-S
13. Síndrome de Ovarios Poliquisticos
• Según los criterios de Rotterdam se define por 2 de los siguientes:
• 1)Hiperandrogenismo clínico o bioquimico
• 2) Oligomenorrea o amenorrea
• 3) Ovarios poliquisticos
• Excluyendo otros trastornos endocrinos que parezcan PCOS.
Los diferentes fenotipos del PCOS varian en severidad, con la forma clásica
(hiperandrogenismo clínico o bioquímico con oligo ovulación) teniendo las
anomalías metabólicas y reproductivas más severas
4 fenotipos combinando los criterios de Rotterdam
12 o mas foliculos de 2 a 9
mm y/o volumen ovarico
superior a 10 ml
14.
15. Epidemiología
• Afecta 6-10% de las mujeres de acuerdo a los criterios clásicos
• Incluso más individuos con los nuevos criterios de Rotterdam
• Es una de los trastornos más comunes
• Principal endocrinopatía en mujeres de edad reproductiva.
• Los síntomas se desarrollan en la pubertad
• Más prevalente entre familiares afectadas(20-40% de las familiares de
primer grado)
• Factores genéticos influencia el desarrollo del síndrome
• Las adolescentes tienen a veces algunas características del PCOS lo que
no significa que tengan la enfermedad.
16. • El hiperandrogenismo resulta de una sobreproducción de
hormonas masculinas por el ovario y a veces de las adrenales.
• Un signo común es el hirsutismo.
• El hirsutismo es menos probable en mujeres que han usado
anticonceptivos orales por largo tiempo
• Obesidad per se no es intrínseca del PCOS
• Más bien la Prevalencia de obesidad en las mujeres se ha
incrementado en las últimas decadas
Y la hiperinsulinemia producto de la resistencia a la insulina
provocada por obesidad empeora los síntomas del PCOS
17. Hiperandrogenismo ovarico
+ hiperinsulinemia +
alteración en la señalización intraovarica
alteran el crecimiento folicular
• Irregularidad menstrual
• Subfertilidad anovulatoria
• Acumulación de pequeños folículos antrales en la periferia del
ovario
“Collar de perlas”
Mujeres sanas tambien pueden tener
ovarios que parezcan poliquisticos,
particularmente las adolescentes
18. • Hipersecreción de LH incrementa los niveles hasta en un 70% de las
pacientes.
• Elevado amplitud y frecuencia del pulso de LH induce una 2-3x
mayor LH que FSH
• Este incremento de pulsos de LH es resultado de un incremento de
pulsos de GnRH . (por falta de feedback negativo de esteroides
producto del hiperandrogenismo)
• Hipersecreción de LH promueve el hiperandrogenismo en un
mecanismo de anticipación, con androstenodiona y
testosterona sufriendo una aromatización periférica para
crear la producción tónica estrogenica sin progesterona en
ausencia de ovulación
19.
20. En mujeres con PCOS hay una asociación entre
hiperandrogenismo e hiperinsulinemia a causa
de la resistencia a la insulina
• En 60-70% de las pacientes hay hiperinsulinemia
• Esta perpetua el hiperandrogenismo
1) El exceso de insulina estimula el CYP17A en la cel. Teca.
• es el encargado de la producción de androgenos
• 2) Amplifica la producción de androgenos estimulada por IGF-1
elevando la testosterona libre al bajar la SHBG hepatica
• + testosterona libre
• La mayor actividad de la IGF-1 es resultado de la baja en la producción de
IGF-1 BP
• El hiperandrogenismo es dramatico en relación a la testosterona total.
21.
22. La adiposidad abdominal en
PCOS empeora con ganacia de
peso, asi como la prevalencia de
Sx. Metabolico
• Sx metabolico es 2-3x mas frecuente en PCOS
13x mas probable en mujeres PCOS con alto IMC que con bajo IMC
• A largo plazo la resistencia a la insulina del PCOS nos incrementa el
riesgo de enfermedad cardiovascular
• Mujeres con PCOS tienen un 2.7x mas riesgo de desarrollar Ca
endometrial
• Por la hiperplasia endometrial
23.
24.
25. Sindrome de Acantosis Nigricans y resistencia a
la insulina hiperandrogenia (HAIR-AN)
• Es un trastorno hiperandrogenico de severa resistencia a la insulina
• Distinto al PCOS
• Extremadamente altos niveles de insulina ( >80µU/µL basal o
≤500µU/µL con prueba de glucosa )
• Como la insulina es mitogenica, induce hiperplasica de la capa basal
de la epidermis acantosis nigricans
26. • Por los efectos de insulina en la teca, los ovarios desarrollan
hipertecosis.
• Pueden estar severamente hiperandrogenicas y presentar
virilización o hirsutismo severo y rapidamente progresivo.
• Riesgo de dislipidemia, DM2, hipertensión y enf. Cardiovascular.
• Son dificiles de tratar
• El uso de análogos de GnRH de larga duración es prometedor
27. Neoplasias Ovaricas
• Tumores productores de androgenos son muy raros
• 1/500 de las mujeres con hirsutismo
• Tumores de:
• Celulas de Sertoli-Leydig
• Celula hilar
• Celula lipoide
• Cualquier tumor de ovario lo suficientemente grande puede
producir andrógenos indirectamente por hiperplasia del estroma
alrededor
28. Hirsutismo Idiopático
• Algunas mujeres presentan leve a moderado hirsutismo con función
ovulatoria y niveles androgenicos normales.
• Ocurre como resultado del aumento en la conversión de
testosterona a DHT en la unidad pilosebacea
• PCOS y CAH tienen hirsutismo asi que:
•“hirsutismo debe ser considerado un síntoma de un
trastorno androgénico presente hasta demostrar lo
contrario”
29. Evaluación de paciente con signos de
hiperandrogenismo
•Historia
• Diagnostico de cualquier enfermedad seria
• Emocionar el peso emocional del hirsutismo
• Planear un manejo personalizado
• PCOS y CAH de inicio tardío inician en la adolescencia y progresan
lentamente hasta la edad adulta
• Los signos de exceso de androgenos se desarrollan en varios años
• Procesos neoplásicos pueden ocurrir en cualquier momento
• MC Años después de la pubertad y signos de inicio rápido
15% de las pacientes con HAIR-AN exhiben signos de virilización
-hirsutismo severo
-calvicie temporal
-agrandamiento del clitoris
30. Examen Físico
• Preguntar por exceso de vello facial ( puede que se depilen y les de
pena decirlo)
• Grado de hirsutismo, alopecia y acne debe ser evaluado
• La tiroides debe ser palpada
• Buscar signos de galactorrea
• Cualquier evidencia de Cushing
• Buscar Acantosis nigrincans
• Palpación bimanual puede revelar agrandamiento ovarico
• (masa unilateral + virilización reciente tumor)
31. Laboratorio
• Importante evaluar niveles elevados de andrógenos en :
• Mujer con moderado o severo hirsutismo
• Hirsutismo de cualquier grado cuando es repentino, rápidamente
progresivo, o asociado con disfunción ovárica, obesidad o clitoromegalia
• Testosterona total y libre y DHEA-S están elevadas en 50-75% PCOS
• DHEA-S>7000ng/mL o testosterona > 200ng/dL nos hacen
sospechar en tumor.
• El mejor predictor de una neoplasia secretora de andrógenos es
virilización (98% tumores) sin importar niveles
32. • Para excluir otros transtornos medir 17-OH Progesterona (21CAH)
• 17OH-PG> 2ng/mL requiere un test de estimulación con ACTH
• Si 1 hora post estimulación 17OH-PG >10-15ng/mL = CAH tardia
• Confirmar por genotipo CYP21
• Medir prolactina y TSH (hiperPRL con o sin disfunción tiroidea)
• Si se sospecha Cushing cortisol urinario 24 hrs o test de supresión
con Dexametasona
• 1 mg Dexa PO 11pm y el cortisol se mide a las 8AM en ayuno
• N= <5µg/dL
33. US pelvico
• Para excluir patología ovarica
• Tumores adrenales por CT o MRI
• Realizar evaluación metabolica en pacientes con HAIR-AN o PCOS
• (si BMI >30kg/m2, >40 años, con historia familiar de DMG o DM
• Screening optimo para DM con TOG de 2 horas
• También evaluar perfil de lipidos
35. Tratamiento del hiperandrogenismo
• Debe estar guiado por la naturaleza del trastorno, la severidad de
los sintomas y los deseos de la paciente
• En el raro caso de una neoplasia ovarica o adrenal, la cirugia esta
indicada.
• En mujeres premenopausias: salpingooforectomia unilateral es
suficiente para un tumor ovarico y preserva el potencial
reproductivo.
• En mujeres posmenopausicas: histerectomia total y
salpingoforectomia bilateral
• Pacientes con Cushing: remover la fuente de cortisol o ACTH
excesiva
36. PCOS
• La terapia inicial para hirsutismo en pacientes con PCOS inicia con
la supresión ovárica de la producción de androgenos con
anticonceptivos orales combinados
• Suprimen las gonadotropinas(LH FSH) y disminuyen los niveles de
androgenos circulantes
• El componente estrogenico estimula la producción de SHBG lo que
baja la testosterona libre
• No hay ventajas clínicas de un OCP sobre otro
37. • Un antiandrogeno periferico puede añadirse al tratamiento para el
hirsutismo, sin importar la fuente de androgenos excesivo.
• Esta terapia también funciona en el hirsutismo idiopatico
• El antiandrogeno se combina con OCP para tener sinergismo y
prevenir la concepción , ya que un antiandrogeno bloquearia la
diferenciación sexual normal en un feto masculino en caso de
embarazo.
38. El antiandrogeno más utilizado es
espirinolactona
• Compite por los sitios de unión de testosterona, ejerciendo efecto
antiandrogeno directo
• Ademas interfiere con enzimas esteroideas y baja la producción de
testosterona
• Se deben revisar los niveles de potasio
• Otros farmacos incluyen flutamida y acetato de ciproterona
• Finasterida bloque 5alfa
• Puede tomar hasta 6 meses para
• observar una mejora cosmetica
• del hirsutismo y hasta 2 años para
• efcto máximo.
39. • Crema de hidrocloruro de eflornitina, un inhibidor irreversible de
de actividad androgénica epidérmica. , puede ser aplicado tópico
para hirsutismo facial.
• Requiere aplicación 2 veces al día por 8 semanas para notar cambios
• Se asocia a rash, ardor, enrojecimiento y acné
40. • Supresión de acción androgenica disminuye el
crecimiento nuevo , pero no causa la desaparición
del existente.
• Para obtener buenos resultados cosméticos, la
remoción local es requerida en adición a la terapia
médica.
• Métodos mecánicos incluyen afeitarse, cremas
depilatorias, electrolisis, y terapia laser
• Arrancar los vellos debe desalentarse por el
discomfort y el riesgo de cicatrices y foliculitis
• Sin importar el método usado , la terapia
farmacologica debe continuar en
hiperandrogenemia para minimizar el crecimiento
41. • Pacientes con anovulación crónica
tienen riesgo de irregularidad
menstrual
• Con producción estrogenica sin
exposición a progesterona, mujeres
que no ovulan también están en
riesgo de hiperplasia endometrial
como precursor de Ca endometrial
• Manejo médico de sangrado anormal
o hiperplasia endometrial consiste
en :
• Anticonceptivos estrógeno-
progesterona
• Progesterona oral continua o cíclica (5-
10mg medroxiprogesterona, 100-300mg
de progesterona 1-3 veces diario
• 2.5-10 mg de noretindrona diario
• Sistema intrauterina de liberación de
levonorgestrel (Mirena)