Toma de decisiones terapeuticas adecuadas en psiquiatria en el tratamiento del trastorno bipolar Jose antonio fernandez benitez Jefe de servicio de psiquiatria Hospital Quiron Malaga

1. Toma de decisiones
adecuadas en el
trastorno bipolar
Dr. Jose Antonio Fernandez Benitez
Jefe de Servicio de Psiquiatria
Hospital Quiron Malaga

2. Contenido
• ¿Cuál es la historia natural del trastorno bipolar?
• Revisión de los objetivos del tratamiento: respuesta, remisión,
recuperación
• Implicación del tratamiento en la evolución natural del trastorno bipolar
• Efectos previstos de antipsicóticos atípicos en la manía: inicio de la acción y
tasas de respuesta
– Revisión de la eficacia del aripiprazol en monoterapia
• Abordaje de la respuesta inadecuada a la monoterapia
– Revisión de la eficacia del aripiprazol en combinación con el litio o el valproato
• Objetivos de la terapia de mantenimiento
– Revisión de la eficacia y seguridad del aripiprazol a largo plazo

3. Trastornos psiquiátricos: Patologías discapacitantes y subestimadas
Trastornos
neuropsiquiátricos
(28%)
Esquizofrenia
Depresión mayor
Trastorno bipolar
Demencia
Trastornos de consumo de sustancias y
alcohol
Otros trastornos mentales
Epilepsia
Otros trastornos neurológicos
Otros trastornos neuropsiquiátricos
2%
10%
2%
2%
4%
3%
1%
2%
3%
Otras
enfermedades
de comunicación no
obligada (7%)
Deterioro
de los órganos
sensoriales
(10%)
Contribución (%) diferentes enfermedades de comunicación no obligada
a los años de vida ajustados por discapacidad a nivel mundial en 2005
Prince et al. Lancet 2007;370:859–877
Cáncer (11%)
Trastornos
digestivos (6%)
Trastornos
musculoesqueléticos (4%)
Trastornos
endocrinos
(4%)
Enfermedad
cardiovascular (22%)
Enfermedad
respiratoria (8%)

4. ¿Qué es el trastorno bipolar?
• Un trastorno afectivo (del estado de ánimo) que implica tanto síntomas
maniacos como depresivos:1
– Bipolar I: episodio/s maníacos/mixtos habitualmente acompañados de
episodios depresivos mayores
– Bipolar II: episodio/s depresivos mayores junto con episodio/s
hipomaníacos
– Espectro bipolar incluye síntomas subsindrómicos
• Cicladores rápidos: al menos 4 episodios por año1
1. Muller-Oerlinghausen B. Lancet 2002;359:241–247

5. Historia natural del trastorno bipolar
• Inicio temprano: edad media de 21 años1
• Prevalencia crónica del trastorno bipolar I: 1%2
• Afección frecuente: aproximadamente 8 episodios a lo largo de 10
años después del diagnóstico2
• Alto riesgo de recurrencia de episodios agudos4
• Con frecuencia se producen síntomas mixtos3
• Bajo índice de remisión completa4
• Bajo índice de recuperación funcional sostenida completa4,5
• Riesgo considerable de suicidio: 20 veces superior al de la población
general; riesgo a largo plazo del 3–6%2
1. APA Practice Guidelines (2002). Treatment of patients with bipolar disorder (2ª ed.)
2. Goodwin GM et al. J Psychopharmacol 2009;23:346–388
3. Benazzi F, Akiskal HS. J Affect Disord 2006;96:183–187
4. Angst J, Sellaro R. Biol Psychiatry 2000;48:445–457
5. Tohen M et al. Am J Psychiatry 2000;157:220–228

6. 6
Objetivos del tratamiento del trastorno bipolar
Objetivos de la terapia de
mantenimiento
 Prevenir la recaída/recurrencia de episodios
 Mantener una funcionalidad óptima del paciente
 Tratar los síntomas subsindrómicos interepisódicos
Expandir la respuesta hacia la
remisión y recuperación
Malhi GS, et al. Acta Psychiatr Scand 2009;119(Suppl 439):27–46. [Ref A]

7. 7
Definición de respuesta, remisión y recuperación en la manía bipolar:
Declaraciones de consenso del grupo de trabajo de ISBD
Respuesta
50% de mejora en la intensidad
de los síntomas maníacos
utilizando la escala YMRS
Remisión
Ausencia virtual de síntomas,
Escala de evaluación de la manía de Young
(YMRS) <8 o <5, ausencia de episodio depresivo
Recuperación
8 semanas consecutivas caracterizadas por la ausencia virtual
de síntomas depresivos y maníacos o hipomaníacos
Tohen M, et al. Bipolar Disorders 2009;11:453–473.[Ref B=remisión; Ref C=recuperación]

8. Las implicaciones del tratamiento en la evolución natural
de un episodio maníaco
• El trastorno bipolar es una enfermedad de por vida que sigue
un curso recidivante, con frecuencia crónico, con
aproximadamente (en promedio) ocho episodios a lo largo de
los 10 años posteriores al diagnóstico1,2
• La evolución natural de un episodio maníaco implica que
prevenir una recidiva temprana puede generar un avance de la
enfermedad más benigno1
• Las tasas de respuesta elevados y el rápido inicio de la acción
que presentan los antipsicóticos atípicos ayudan a los pacientes
a lograr el control de los síntomas.3 Este es un paso importante
hacia la recuperación plena de la salud y unos niveles normales
de funcionalidad psicosocial
1. Goodwin GM, et al. J Psychopharmacol 2009;23:346–388
2. APA Practice Guidelines (2002). Treatment of patients with bipolar disorder (2ª ed.)
3. Tohen M et al. Bipolar Discord 2000;2(3 Pt 2):261–268

9. Aripiprazol es el único antipsicótico atípico con una recomendación A1 de la WFSBP para la
manía aguda que también está autorizado para la prevención de la recidiva
Medicación Categoría de Evidencia (CE) Grado de Recomendación
Dosis diaria usualmente recomendada para adultos (podría haber variación
de acuerdo a diferentes aprobaciones)
Aripiprazol
Asenapina
Carabamazepina
Haloperidol
Litio
Olanzapina
Quetiapina
Risperidona
Valproato
Ziprazidona
Clorpromazina
Paliperidona
Fenitoína
Pimozida
Tamoxifen
Amisulpride
Clonazepam
Clozapina
Levetiracetam
Lorazepam
Nimodipino
Oxcarbazepina
Retigabina
Zonisamida
Zotepina
Verapamilo
Lamotrigina
Topiramato
Gabapentina
Tiagabina
Pregabalina
ECT
rTMS
AAAAAAAAAABBBBB
C1
C1
C1
C1
C1
C1
C1
C1
C1
C1
DEEEFF
C1
E
12222
1
2211
3
14
3333344444444445-----
4
-
1530 mg
10-20 mg
600-1200 mg (nivel sérico 4-15 mg/l)
5-20 mg
600-1200 mg (nivel sérico 0.8-1.3 mmol)
10-20 mg2
400-800 mg
2-6 mg
1200-3000 mg (dosis de carga 20-30 mg/kg; nivel sérico 75-100 mg)
80-160 mg
300-1000 mg
3-12 mg; solo 12 mg/d logra nivel “B”
300-400 mg
2-16 mg
40-80 mg
400-800 mg
2-8 mg
100-300 mg
500-1500 mg
4-8 mg
240-480 mg
900-1800 mg
600-1200 mg
100-500 mg
200-400 mg
480 mg
50-200 mg
200-600 mg
900-3600 mg
20-40 mg
1800 mg
Reservado para tratamiento de manía refractario y casos
Especiales (ej. Como opción alternativa en el embarazo
1Si el tratamiento a largo plazo se considera al mismo tiempo, el GR par litio es “1”. 2Dosis fija de 20 mg de olanzapina fue suficiente para demostrar efecto antimaníaco significativo
en mujeres con manía de moderada a severa (Bech et al. 2006). Las mujeres alcanzaron concentraciones plasmáticas significativamente mayores de olanzapina que los hombres
(Kelly et al. 1999,2006). Esto podría implicar que sean necesarias Dosis mayores en hombres con manía de moderada a severa (Goodwin and Jamison 2007). 3Valproato no está
recomendado como primera opción de tratamiento (GR “1”) en mujeres en edad de procrear. 4El GR para Ziprasidona es “2” en países donde su uso esta restringido debido a
ordenes regulatorias.
Grünze, et al. World J Biol Psychiatry 2009;10:85–116., 2Ficha Técnica ABILIFY, 2010
15-30mg

10. Control rápido de síntomas maníacos desde el inicio (día 2) comparable al haloperidol
y control sostenido sobre las recidivas a lo largo del episodio
Cambio medio (±error estándar [SE])
Semana 10
Placebo (n = 152)
Aripiprazol (n = 166)
Haloperidol (n = 161)
Día 2
Día 4
Semana 1
Día 10
Semana 2
*
*
*
*
**
Semana 3
**
*
*
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-20
Inicio
Semana 4
Semana 5
Semana 6
Semana 8
El cambio medio en la puntuación total de la YMRS en la semana 3 fue significativamente mayor con
Abilify (−12,0) y haloperidol (−12,8) que con placebo (−8,7)
Mejora en la puntuación YMRS mantenida en la semana 12 en ambos grupos
Puntuaciones totales de YMRS al inicio: placebo, 28,8; haloperidol, 28,0; Aripiprazol, 28,4. *p≤ 0,05; **p≤0,01 frente a placebo.
Young AH et al. Br J Psychiatry 2009;194:40−48
Semana 12
-18
Tiempo
Cambio medio (S.E.) en la puntuación total de la escala de evaluación de la manía de Young (YMRS) desde el inicio (última observación arrastrada [UOA])

11. Control rápido de los síntomas maníacos desde el inicio (día 2) con un inicio de
acción más rápido que el litio y control sólido de las recidivas durante un episodio
Semana 2
Día 2
Día 4
Semana 1
Día 10
***
Semana 3
*** **
***
***
0
-12
-16
Inicio
-4
Cambio medio (±SE) en la puntuación total
de YMRS desde el inicio
Placebo (n = 163)
Aripiprazol (n = 154)
Litio (n = 155)
*
**
***
***
***
Semana 4
Semana 5
Semana 6
Abilify demostró una mejora más significativa que el placebo desde el inicio en el día 2 (-4,3
frente a -2,8; p = 0,003) y hasta la semana 3 (-12,6 frente a -9,0; p<0,001)
Puntuaciones YMRS iniciales (SE): placebo 28,9 (0,4); litio 29,2 (0,4); Aripiprazol 28,5 (0,4)
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 frente a placebo
Cambio medio (±SE) en la puntuación total de YMRS desde el inicio (UOA)
Keck PE Jr et al. J Affect Disord 2009:112: 36–49
Semana 8
Semana 10
Semana 12
Tiempo
-2
-6
-8
-10
-14

12. Abordaje de la respuesta inadecuada en la monoterapia
• Si se produce una respuesta inadecuada a la monoterapia o la
manía es grave, deben
considerarse posibles factores contribuyentes y debe ajustarse
el plan de tratamiento:1,2
– Vuelva a enfocar el diagnóstico
– Optimice la dosis del fármaco de primera línea
– Considere la posibilidad de utilizar una terapia combinada
– Cambie a otro tipo/clase de fármaco
1. Goodwin GM, et al. J Psychopharmacol. 2009;23:346–388
2. Grunze H, et al. World J Biol Psychiatry 2010;11:81–109

13. Combinando Aripiprazol al Li/Val en pacientes con respuesta parcial:
Control rápido de los síntomas maníacos desde el inicio (semana 1):
Semanas
00 1 7 21 4 32 1 24 8 355 4 62
0
-2
-4
-6
-8
*
placebo (n = 130)
Aripiprazol (n = 247)
**
** *
*
**
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
placebo + Li/Val(n = 130) Aripiprazol + Li/Val (n = 247)
Puntuación total media inicial de YMRS: adición de placebo, 22,7; adición de aripiprazol, 23,1
Análisis de extrapolación de la última observación (UOA), muestra de eficacia
ARI, Abilify; df, grados de libertad; YMRS, Escala de evaluación de la manía de Young; NNT, número de pacientes que hay que tratar.
Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325
Cambio medio (± SE) desde el inicio en la
puntuación total de YMRS
En la semana 6, el 62,8% del grupo de ARI había respondido al tratamiento, en
comparación con el 48,5% del grupo con monoterapia de Li/Val (c2 = 7,07, df = 1,
p<0,01 UOA), NNT = 7
*p<0,05; **p <0,01 frente a
placebo.
Placebo (n = 130)
Aripiprazol (n = 247)
*
*
*
** **
**

14. Aripiprazol en combinación con Li/Val mejora significativamente el
número de síntomas maníacos en comparación a Li/Val en monoterapia
Elementos de la escala de evaluación de
la manía de Young
placebo (n = 130) Aripiprazol (n = 247)
Estado de ánimo exaltado
Energía/actividad motora
incrementada
Deseo sexual
Sueño
Irritabilidad
Discurso (cadencia y cantidad)
Trastorno del habla/pensamiento
Pensamientos con contenido
anómalo
Conducta destructiva/agresiva
Apariencia
Conciencia de enfermedad
–8 –6 –4 –2 0
Análisis basado en la muestra de eficacia. *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325
*
**
Cambio medio desde el inicio ultima observación
arrastrada
**
***
**
**
placebo + Li/Val(n = 130) Aripiprazol + Li/Val (n = 247)

15. Mejora significativa en la funcionalidad psicosocial en la semana 6
Se observó una diferencia significativa en el cambio medio desde el inicio
hasta la semana 6 en la puntuación total de LIFE-RIFT, donde los resultados
de aripiprazol (-1.8) son favorables frente a placebo (-1.0)1. P=0.046
LIFE-RIFT = Evaluación del seguimiento del intervalo longitudinal-Herramienta de clasificación del
deterioro de la funcionalidad.
La escala LIFE-RIFT mide cuatro dominios (trabajo, relaciones interpersonales, ocio, satisfacción
global) en una escala de 6 puntos, que va desde ausencia de afectación hasta afectación grave.
Un cambio negativo indica una mejoría.
1Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325

16. Mejora significativa en los índices de remisión en la semana 6
Tasas de remisión† en pacientes tratados con terapia combinada de aripiprazol
Tasa de remisión (%)
70
60
50
40
30
20
0
frente a terapia combinada de placebo
placebo (n = 130)a
Arìpiprazol (n = 247)b
Día
4
Semana
1
Semana
2
Semana
3
Semana
4
Semana
5
Semana
6
10
*
**
**
**
**
*p<0,05; **p≤0,01 frente a placebo
†Remisión definida como el logro de una puntuación total de YMRS ≤12 (UOA). aDía 4: N=97, b Día 4: N= 191
Vieta E, et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325

17. ¿Cuándo estaría indicada la sedación?
1. Aminorar insomnio y regulación de los patrones del sueño1
2. Resolver situaciones de emergencia del comportamiento2
– Ira explosiva o impredecible
– Conducta intimidatoria
– Conducta autolesiva con riesgo de automutilación o suicidio
– Agitación, deambulación, movimiento excesivo
– Automaltrato físico o verbal
– Conducta verbal hostil
– Poco cooperador o reacio a aceptar el tratamiento
– Impulsivo, impaciente, con baja tolerancia al dolor o la frustración
1. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31; 2. Allen et al. J Psych Practice 2005;11(Suppl 1):5–108

18. Puede lograrse una sedación adicional, cuando resulte necesaria,
mediante la adición a corto plazo de una benzodiazepina
• Si se requiere un efecto calmante o sedante adicional:
- Añada una benzodiazepina (BZD) a los antipsicóticos1–3
• La combinación de BZD y un antipsicótico alivia la ansiedad, la agitación y el
insomnio, con mayor eficacia que un fármaco convencional o BZD de forma aislada1
•Añadiendo una BZD a un antipsicótico permite el control de la sedación,
independientemente de los efectos antimaníacos4
Solo debe administrarse a corto plazo, preferiblemente durante menos de 10 días3
• Pacientes agitados con intoxicación por drogas/alcohol o con síntomas de
abstinencia:
- Se recomiendan BZD5
1. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69( Suppl 1):18–31; 2. Fagiolini. Curr Med Res Opin 2008;24:2691–2702; 3. Aitchison et al. J Psychopharmacol
2009;23:231–240; 4 Canas Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S114 5 Allen et al. J Psych Practice 2005;11(Suppl 1):5–108

19. Los atípicos, con o sin benzodiazepinas, deben considerarse primero en
el tratamiento de la agitación aguda1
Combinación de antipsicótico ++ BBZZDD rreeccoommeennddaaddaa
•Para conseguir un efecto inicial temprano de apaciguamiento o
sedación, o permitir una dosis menor del medicamento que se
vaya a utilizar, debe considerarse la posibilidad de utilizar un
antipsicótico oral en combinación con lorazepam oral1,2
•No existen evidencias de una mayor incidencia de efectos
adversos con esta combinación1,2
1. Yildiz et al. Emerg Med J 2003;20:339–346; 2. National Institute for Clinical Effectiveness. The short-term management of disturbed/violent behaviour in
in-patient psychiatric settings and emergency departments; Available at: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg025fullguideline.pdf. Accessed 22 Dec
2010

20. El tratamiento antimaníaco y el tratamiento sedante
son estrategias diferentes
Maníaco/agitado
Tranquilo
Alerta
≠ fármaco a fármaco
Sedado
La relación de efecto
antimaníaco frente a
efecto sedante varía de
El objetivo del tratamiento Efecto paralelo – no siempre necesario
1. Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S114
2. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31
3. Thomas et al. CNS Drugs 2009;23:193–212

21. Riesgos asociados con la sedación excesiva en la fase aguda
• Dificultad de evaluación psiquiátrica de la conducta para realizar un diagnóstico
temprano e iniciar el tratamiento adecuado1
• La sedación excesiva puede enmascarar comorbilidades subyacentes: se ve afectada la
evaluación médica y psiquiátrica continua
– en especial si se tiene en cuenta que las comorbilidades, como la intoxicación por
alcohol/drogas, están presentes con frecuencia en los pacientes agitados2
• Rendimiento motor deteriorado, lo que puede generar accidentes3
• La sedación intensa y la amnesia resultante pueden ser traumáticos para el paciente
• El futuro cumplimiento del tratamiento puede verse influido por experiencias de
tratamiento agudo4
1. Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S114
2. Sachs. J Clin Psychiatry 2006;67(Suppl 10):5–12
3. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31
4. Thomas et al. CNS Drugs 2009;23:193–212

22. Posibles beneficios para evitar una sedación excesiva en la fase aguda
Evitar una sedación excesiva en la fase aguda puede ofrecer ventajas tanto
en el periodo agudo como a largo plazo1
– Permite un diagnóstico y supervisión médica mejores 1
– Facilita la supervisión física (en concreto, neurológica) 1
– Permite una evaluación objetiva de la respuesta aguda del paciente a los
tratamientos concretos1
– Mantener al paciente lo suficientemente alerta puede facilitar una mejor
interacción con el paciente desde una fase temprana y ayudar al desarrollo de
una alianza terapéutica1
1. Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S114;

23. Terapia de mantenimiento
• Los antipsicóticos que demuestran ser eficaces a la hora
de prevenir la recidiva a corto plazo pueden mantenerse
adecuadamente cuando se planifique un tratamiento a
largo plazo1
• Es importante asegurarse que la opción de tratamiento a
largo plazo sea adecuada para proteger al paciente de la
recidiva de la manía1
1. Goodwin GM et al. J Psychopharmacol. 2009;23:346–388

24. Monoterapia de aripiprazol en la prevención a largo plazo
de los episodios afectivos en el trastorno bipolar
100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
El gráfico representa una curva de Kaplan–Meier del tiempo desde la aleatorización hasta la recidiva por cualquier motivo
*Recidiva se definió como la interrupción del estudio debido a la falta de eficacia y estaba indicada por el ingreso en el hospital debido a un
episodio anímico o una adición a la medicación psicotrópica o el aumento de la misma (que no sea el fármaco del estudio), por
síntomas maníacos o depresivos; HR, índice de riesgo
Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491
Semanas
0
Proporción de pacientes
sin recidiva*
Rango logarítmico p = 0,011
HR = 0,53 (IC del 95% = 0,32 a 0,87)
Aripiprazol (n = 77)
Placebo (n = 83)

25. Seguridad a largo plazo de la monoterapia de aripiprazol frente a placebo:
Estudio de 100 semanas
Incidencia de valores anormales agrupados de lípidos en ayunas y posprandiales en el
criterio de valoración (% pacientes) a
Parámetro de laboratorio
Placebo
(n = 71)
Aripiprazol
(n = 73) Valor P
Colesterol totalb 8,2% 10,8% ns
Colesterol LDL 8,4% 9,6% ns
HDL 23,9% 27,4% ns
Triglicéridos 14,1% 17,8% ns
Glucosab 16,4% 20,3% ns
aUmbrales de lípidos y glucosa anómalos definidos como sigue: Colesterol total (TC) ≥240 mg/dl (6,2 mmol/l); colesterol LDL ≥160 mg/dl
(4,1 mmol/l); HDL <40 mg/dl (1,0 mmol/l); triglicéridos ≥200 mg/dl (2,3 mmol/l); glucosa ≥110 mg/dl (6,1 mmol/l). Mediana de los días de tratamiento:
Abilify 215 (212 para TC y glucosa); placebo 127. LDL = lipoproteína de densidad baja. HDL = lipoproteína de densidad alta
bAripiprazol, N = 74, placebo N = 73
Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491

26. Seguridad a largo plazo de la monoterapia de aripiprazol en
comparación con la de placebo: Estudio de 100 semanas
TEAE de 100 semanas (≥ 5%) Placebo (n = 83) N (%) Aripiprazol (n = 77) N (%)
Cualquier acontecimiento adverso 60 (72.3) 60 (77.9)
Sistema Nervioso
Temblores 1 (1,2) 7 (9,1)
Acatisia 1 (1,2) 6 (7,8)
Pensamientos anómalos 2 (2,4) 4 (5,2)
Sistema Cardiovascular
Hipertensión 3 (3,6) 6 (7,8)
Sistema Digestivo
Boca seca 1 (1,2) 6 (7,8)
Sistema Metabólico
Aumento de peso 0 5 (6,5)
Infección Urogenital
Vaginitisa 0 3 (6,4)
Sistema Respiratorio
Faringitis 2 (2,4) 4 (5,2)
Síntomas de gripe 0 4 (5,2)
TEAE, acontecimientos adversos derivados del tratamiento. aIncidencia de vaginitis ajustada por sexo (mujer): placebo, N= 60; Aripiprazol, N= 47
Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491

27. Seguridad a largo plazo de la monoterapia de aripiprazol en
comparación con la de placebo: Estudio de 100 semanas
• El cambio medio en el peso en los pacientes tratados con
placebo fue de -1.9 ± 0.8 Kg, mientras que con aripiprazol fue de
+0.4 ± 0.8 Kg 1
P= 0.052
1Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491

28. Aripiprazol en combinación con litio/valproato: control sostenido de los
síntomas maníacos durante 52 semanas
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
Semana
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
ARI+Li (n = 101) ARI+Val (n = 167)
***
***
***
***
Muestra de eficacia en abierto.
Puntuaciones totales medias (IC del 95%) iniciales de YMRS: Abilify+Li 22,5 (21,6; 23,3); Abilify+Val 23,7 (22,8; 24,6)
YMRS = escala de evaluación de la manía de Young; UOA = extrapolación de la última observación; IC = intervalos de confianza
***p<0,001 prueba de t sobre el cambio desde el inicio.
Cambio medio (IC del 95%) en YMRS
Puntuación total desde el inicio
***
***
***
***
***
***
Vieta E, et al. Curr Med Res Opin 2010;26:1485–1496

29. Perfil de seguridad de aripiprazol en combinación con litio/valproato
Cambio de peso medio desde el criterio de valoración en doble ciego hasta la semana
46 (UOA):
• ARI+Li, 2,3 kg
• ARI+Val, 2,0 kg
Se produjeron acontecimientos adversos derivados del tratamiento ≥5% en cualquier grupo
de pacientes durante la fase de extensión de 46 semanas (muestra de seguridad)
ARI+Li
(n = 106)
ARI+Val
(n = 174)
Temblores 17,0 12,1
Aumento de peso 11,3 8,6
Insomnio 9,4 10,3
Depresión 7,5 9,2
Acatisia 6,6 8,6
Cefalea 6,6 4,0
 Desde la muestra de seguridad en abierto, la mitad de los casos totales de acatisia (N = 40) se habían
resuelto a la semana 52, y de los restantes, 16/20 (80%) eran de leves a moderados
Vieta E, et al. Poster presentado en el 18º Congreso Europeo de Psiquiatría, Munich, Alemania, 27 de Febrero – 2 de Marzo de 2010.

30. La incidencia de los cinco acontecimientos adversos más
frecuentes fue <10%
En el caso de los pacientes tratados con placebo durante la fase a corto plazo, el tiempo de aparición de los
acontecimientos adversos se basó en el primer día del uso de aripiprazol durante la fase de extensión abierta.
En el caso de los pacientes tratados con aripiprazol durante la fase a corto plazo, el tiempo de aparición se
basó en el primer día del uso de aripiprazol durante la fase a corto plazo. La incidencia
porcentual se basa en el número de pacientes en la muestra de seguridad abierta (n=280).
Vieta E, et al. Curr Med Res Opin 2010;26:1485–1496

31. Índice de reingresos hospitalarios de los antipsicóticos atípicos en
combinación con litio o valproato
• En comparación con Aripiprazol, todos los otros antipsicóticos
evaluados también en combinación tuvieron un riesgo de
hospitalización significativamente mayor:
 Ziprasidona HR=1,6, p=0,05 1
 Olanzapina HR= 1,7, p=0,011
 Quetiapina HR= 1,4, p=0,051
 Risperidona HR= 1,6, p= 0,011
1. Kim E, et al. Clin Ther. 2009;31:836-48.

32. Impacto de la sedación persistente durante el tratamiento de
mantenimiento
Funcionalidad del Paciente
Calidad de Vida del Paciente
Cumplimiento del Tratamiento

33. ¿Cuáles son los acontecimientos adversos clínicos frecuentemente
asociados a Trastorno Bipolar o Esquizofrenia?
Acontecimientos adversos citados frecuentemente con el tratamiento médico (Encuesta UNITE)1
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Menos Riesgo de Aumento de Peso
Mejor Tratamiento de Depresión
Mejora de la Funcionalidad / Calidad de
Vida
Menos Riesgo de Dificultades del Sueño
Menos Riesgo de Pensamientos Suicidas
Menos Riesgo de Diabetes
Menos Riesgo de Rigidez Muscular
Menos Riesgo de Sedación
Mejor Tratamiento de Retirada
Prevención de Recaídas en Depresión
1. McIntyre. J Clin Psychiatry 2009;70(Suppl 3):5–11
2. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31
Pacientes con Esquizofrenia
Pacientes con Trastorno
Bipolar
La somnolencia o el
insomnio, las dificultades
de concentración y la
pérdida de memoria son
muy frecuentes y están
inequívocamente
relacionadas con la
sedación2

34. Sedación: uno de los acontecimientos adversos principales que provoca
la interrupción o cambio entre los pacientes
Acontecimientos adversos que provocan la interrupción o cambio de la terapia
Antipsicóticos de
primera generación
40
35
30
25
20
15
10
5
Número de sujetos que cambiaron en la población del análisis: 3.130
Número que cambió debido a efectos adversos: 1.722
Galińska-Skok B, et al. Póster P.3.c.053 ECNP 2010
Antipsicóticos de
segunda generación
Antipsicóticos de primera
generación
+
Antipsicótico de segunda generación
0
Proporción de pacientes (%)
FGA
SGA
FGA+SGA
Síntomas
extrapiramidales
Tolerancia
glucosa
Dislipidemia Sedación Disfunción
sexual
Discinesia
tardía
Aumento de
peso
Otro

35. Posibles consecuencias de la sedación1
La Sedación afecta principalmente de la siguiente forma:
• Función cognitiva deteriorada
• Rendimiento motor deteriorado, mayor riesgo de accidentes
Tanto el deterioro de la función cognitiva, como el deterioro motor afectan
las actividades académicas, sociales y recreativas del paciente,
representando un estigma para el mismo.
A demás al deteriorarse el rendimiento motor, se reduce la actividad física y
se podría producir un aumento de peso.
Esto tendría como principales consecuencias:
• Insatisfacción/ Interrupción del tratamiento
• Calidad de vida reducida.
1Kane et al. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31

36. Necesidad de evaluar proactivamente el impacto de la sedación
persistente
• Puede que los pacientes no sean capaces de identificar con precisión que la causa
de sus síntomas sea la sedación persistente; en su lugar, pueden quejarse de:1
– Deterioro del funcionamiento normal en actividades vocacionales, académicas,
sociales y recreativas
– Insatisfacción con la medicación
– Niveles de energía bajos, cansancio constante o incapacidad de pensar con
claridad
– Dificultades cognitivas diarias (memoria, capacidad para concentrarse,
capacidad para planificar)
• Aproximadamente el 47% de los pacientes admiten que dejan de tomar sus
medicamentos sin informar a sus médicos2
• Por lo tanto, existe una necesidad de evaluación sistemática por parte de los
psiquiatras
1. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31
2. Morselli PL, Elgie R. Bipolar Disord 2003;5:265–278

37. Puede que los pacientes no sean capaces de identificar con precisión
que la causa de sus síntomas sea la sedación persistente
Estudio de cohortes UNITE (datos procedentes de 1.300 pacientes
bipolares)1:
• Sedación, lentitud cognitiva y problemas del sueño:
• Clasificada como el 2º acontecimiento adverso más
frecuente pero solo clasificada como el 6º entre los
aspectos del tratamiento que los pacientes quieren
mejorar  ¿Anosognosia? ¿Falta de lucidez?
• El resultado funcional está relacionado con la función
cognitiva global2
Destaque que aunque los pacientes sean incapaces de mencionar la
sedación como un problema asociado con su tratamiento, se produce
con frecuencia y puede afectar a su funcionamiento general
1. McIntyre. J Clin Psychiatry 2009;70(Suppl 3):5–11
2. Torres, I et al. Psychol Med.2010;1:1–12

38. Herramientas para manejar la sedación excesiva asociada
con el tratamiento
✓Compruebe la comorbilidad física (p. ej., hipotiroidismo, apnea del sueño)
✓ Compruebe el estado cognitivo y considere la posibilidad de una terapia cognitiva
✓ Considere la posibilidad de eliminar otros medicamentos sedantes1:
• Antidepresivos (p. ej., tricíclicos y mirtazapina)
• Estabilizadores del estado de ánimo (p. ej., ácido valproico)
✓ Aconseje al paciente que se tome el medicamento a la hora de acostarse para reducir
la sedación diurna
✓ Considere la posibilidad de reducir la dosis del medicamento después de la
recuperación
✓ Considere la posibilidad de cambiar a un fármaco menos sedante:
•Amisulprida, aripiprazol, haloperidol, risperidona o sulpirida1,2
Evite el problema desde el inicio: considere el impacto
sedante a largo plazo cuando inicie un tratamiento
Evite el problema desde el inicio: considere el impacto
sedante a largo plazo cuando inicie un tratamiento
1. McEvoy et al. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl. 11):1–80; 2. Taylor, Paton & Kerwin. The Maudsley Prescribing Guidelines 2007

39. Educar al equipo médico en la identificación de acontecimientos
adversos al inicio del tratamiento para poder solventarlos
• Educar sobre los fundamentos a largo plazo de utilizar un fármaco menos
sedante en un contexto agudo
– Posibilitar un diagnóstico preciso
– Reducir la experiencia traumática por sedación excesiva en el contexto
agudo
– Educar sobre los riesgos de morbi-mortalidad asociados con la sedación
excesiva
– Establecer una alianza terapéutica con el paciente
– Un enfoque menos sedante es más aceptable para la familia
– Las decisiones a corto plazo pueden tener consecuencias a largo plazo
Sullivan et al. Curr Med Res Opin 2007;23:1733–1744

40. Eficacia de la combinación de
aripiprazol con litio o valproato
en el tratamiento a largo plazo
de pacientes con trastorno
bipolar I

41. Diseño del estudio
El estudio en doble ciego y controlado con placebo sobre el uso de aripiprazol más litio o valproato en el
trastorno bipolar I en comparación con placebo más litio o valproato consta de tres fases:
Fase 1
Preselección, periodo de lavado,
confirmación de respuesta
inadecuada
Fase 2
Fase de estabilización en ciego
simple
Monoterapia de litio
o valproato
(Elección del
investigador)
Aripiprazol (10–30 mg/día)
+ litio o valproato
(12 semanas)
Fase 3
Evaluación de recaida en doble ciego
Aripiprazol (10 - 30 mg/día)
+ litio o valproato
Placebo
+ litio o valproato
2–8 semanas 13–24 semanas Hasta 52 semanas
Los pacientes recibieron un estabilizador del estado de ánimo a niveles terapéuticos (litio: 0,6–1,0 mmol/l o valproato: 50–100
μg/ml) a lo largo del estudio; la dosis media de litio fue de 1.026,3 mg/día y la de valproato fue de 1.140,4 mg/día
• Los pacientes tenían una puntuación total de YMRS ≥16 en el momento de su inclusión en el estudio
• Respuesta inadecuada al final de la fase I definida como un descenso de la puntuación total de YMRS ≥16 y ≤35% respecto al inicio
• Respuesta al final de la fase 2 definida como puntuaciones YMRS y MADRS ≤12, mantenidas durante 12 semanas consecutivas
Estudio BMS CN138-189, Owen et al. Póster NR4_69 de presentación, congreso APA, Nueva Orleans, mayo de 2010

42. Criterio de valoración principal: Tiempo desde la aleatorización hasta la recaída por
cualquier episodio del trastorno del ánimo (muestra aleatorizada)
Placebo
Tasa de recaída a la semana 52: 17% con aripiprazol frente a 29% con placebo
Índice de riesgo de aripiprazol sobre placebo: 0,544 (IC del 95%: 0,332–0,893)
Valor P en la prueba Log-Rank estratificada= 0,014
Proporción sin recaída
0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364
Días
Aripiprazol
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Recaída se definió como la interrupción del estudio debido a la falta de eficacia y estaba indicada por el ingreso en el hospital debido a un episodio
anímico o a la adición de la medicación psicotrópica o al aumento de la misma (que no sea el fármaco del estudio), por síntomas maníacos o
depresivos
IC, intervalo de confianza
Estudio BMS CN138-189, Owen et al. Póster de presentación, congreso APA, Nueva Orleans, mayo de 2010
1Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491

43. Sin cambios significativos en los parámetros de lípidos o glucosa
(ayunas, UOA) más de 52 semanas
cambio medio desde el inicio
hasta la semana 52 (mg/dL)
PLB (n = 158)
ARI (n = 156)
3.5
5
0 0 0 0
-1 -1
-0.5
Glucosa HDL-C LDL-C TC TG
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
Valores iniciales: glucosa: placebo 90,0 mg/dl (n = 157), aripiprazol 90,0 mg/dl (n = 155); HDL-C: placebo 46,0 mg/dl (n = 158),
aripiprazol 45,0 mg/dl (n = 156); LDL-C: placebo 104,5 mg/dl (n = 158), aripiprazol 100,0 mg/dl (n = 156); TC:180,0 mg/dl (n = 158),
aripiprazol 181,0 mg/dl (n = 156); TG: placebo 130,0 mg/dl (n = 158), aripiprazol 134,5 mg/dl (n = 156).
HDL-C, colesterol lipoproteína de alta densidad; LDL-C, colesterol lipoproteína de baja densidad; UOA, última observación arrastrada;
TC, colesterol total; TG, triglicéridos.
Estudio BMS CN138-189, Owen et al. Póster de presentación, congreso APA, Nueva Orleans, mayo de 2010
4

44. Aripiprazol ha demostrado eficacia en la remisión de los síntomas de
manía con un rango de dosis óptimo
Dosis de Inicio de
aripiprazol para el
tratamiento del
trastorno bipolar tipo I:
Dosis de Inicio de
aripiprazol para el
tratamiento del
trastorno bipolar tipo I:
15 mg/día
15 mg/día
Dosis máxima de
aripiprazol:
Dosis máxima de
aripiprazol:
30 mg/día
30 mg/día
Rango de dosis
terapéutica de
aripiprazol:
15 a 30 mg al día
Rango de dosis
terapéutica de
aripiprazol:
15 a 30 mg al día
1. Ficha técnica de ABILIFY® actualizada a Enero 2011

45. Las dosis terapéuticas de aripiprazol en todos los ensayos clínicos
presentaron un rango entre 15 y 30 mg/día
Estudio en trastorno bipolar Dosis de Inicio Dosis Media
Young 20091 Estudio en monoterapia
de 12 semanas
15 mg/día 22 mg/día
Keck 20072 Estudio en monoterapia
de 100 semanas
15 mg/día 24,3 mg/día
Vieta 20083 Estudio en combinación
de 6 semanas
15 mg/día 19 mg/día
Keck 20094 Estudio en combinación
de 12 semanas
15 mg/día 23.6 mg/día
Vieta 20105 Estudio en combinación
de 52 semanas
15 mg/día 17,4 mg/día
Marcus 20116 Estudio en combinación
de 6 semanas
15 mg/día 15,8 a 16,9 mg/día
1. Young AH, et al. The British Journal of Psychiatry 2009;194:40-48. 2. Keck PE, et al. Journal Clinical Psychiatry 2007; 68:1480-91 3. Vieta E, et al. The
American Journal of Psychiatry 2008;165:1234-6. 4. Keck PE, et al. Journal of Affective Disorders 2009;112:36-49. 5. Vieta E, et al. Current Medical Research &
Opinion 2010;26:1485-96. 6. Marcus RK, et al., Bipolar Disorders 2011, 13: 133-144

46. Resumen
• El trastorno bipolar es una enfermedad crónica y con posibilidad de recaídas
• Los objetivos del tratamiento deben extenderse más allá de la respuesta para
incluir la remisión y la recuperación, al tiempo que se mantiene la salud física1,2
• Para los pacientes que no logren una respuesta adecuada a la monoterapia, se ha
estudiado el uso de una terapia combinada3
• Aripiprazol es una monoterapia eficaz para el tratamiento agudo de episodios
maníacos4,5
• La combinación de aripiprazol en pacientes con respuesta parcial a la monoterapia
de litio o valproato es eficaz y bien tolerada6
• Aripiprazol es eficaz en la prevención de la recaída de los episodios de trastorno del
ánimo (tanto en monoterapia como en combinación con el litio o el valproato) 7
• Aripiprazol ha demostrado un perfil de seguridad favorable a largo plazo 7
1 Malhi GS, et al. Acta Psychiatr Scand 2009;119(Suppl 439):27–46. [Ref A]; 2. De Hert M, et al. Cardiovascular disease and diabetes in people with severe
mental illness position statement from the EPA, EASD and ESC. European Psychiatry (2009),doi:10.1016/j.eurpsy.2009.01.005; 3 Goodwin GM, et al. J
Psychopharmacol. 2009;23:346–388; 4 Young AH et al. Br J Psychiatry 2009;194:40−48; 5 Keck PE Jr et al. J Affect Disord 2009:112: 36–49; 6 Vieta E et al. Am
J Psychiatry 2008;165:1316–1325 7 BMS CN138-189 study, Owen et al. Poster presentation, APA 2congress, New Orleans, May 2010