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Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia
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hiperplasia prostatica con androgenos y estrogenos

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tesis de inducción de hiperplasia prostática con andrógenos y estrógenos en rattus rattus var. albinus

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hiperplasia prostatica con androgenos y estrogenos

  1. 1. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 1 UUNNIIVVEERRSSIIDDAADD PPRRIIVVAADDAA AANNTTOONNIIOO GGUUIILLLLEERRMMOO UURRRREELLOO FFAACCUULLTTAADD DDEE CCIIEENNCCIIAASS DDEE LLAA SSAALLUUDD CCAARRRREERRAA PPRROOFFEESSIIOONNAALL DDEE FFAARRMMAACCIIAA YY BBIIOOQQUUÍÍMMIICCAA INFLUENCIADEL VALERATO DE ESTRADIOL SOBRE LAINDUCCIÓN DE HIPERPLASIA PROSTÁTICABENIGNACON ENANTATO DE TESTOSTERONAEN Rattus rattus var. albinus. TESIS PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL DE QUÍMICO FARMACEÚTICO AUTORES: Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín ASESORES: Q.F. Jéssica Bardales Valdivia BLGO. Homero Bazán Zurita CO-ASESOR: Q.F. Julio Víctor Campos Florián CAJAMARCA – PERÚ
  2. 2. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 2 2011 DEDICATORIA Esta tesis, si bien ha requerido de esfuerzo y mucha dedicación por parte de los autores y su director de tesis, no hubiese sido posible su finalización sin la cooperación desinteresada de todas y cada una de las personas que a continuación citaré y muchas de las cuales han sido un soporte muy fuerte en momentos de angustia y desesperación. Primero y antes que nada, dar gracias a Dios, por estar conmigo en cada paso que doy, por fortalecer mi corazón e iluminar mi mente y por haber puesto en mi camino a aquellas personas que han sido mi soporte y compañía durante todo el periodo de estudio. Agradecer hoy y siempre a mi familia, a mis padres Juan y Bernardita por su apoyo en todos estos años, a mis abuelitos Rodolfo y Trinidad que desde el cielo me dan su bendición, a mis hermanos Juan Carlos, Aldo y Freddy, porque el ánimo, apoyo y alegría que me brindan me dan la fortaleza necesaria para seguir adelante. A Jessica, por ser la persona que ha compartido el mayor tiempo a mi lado, porque en su compañía las cosas malas se convierten en buenas, la tristeza se transforma en alegría y la soledad no existe. EFRAÍN
  3. 3. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 3 DEDICATORIA Me gustaría dedicar esta Tesis a toda mi familia, compañeros de trabajo y de estudios. Para mis padres Clemente y Valentina, por su comprensión y ayuda en momentos malos y menos malos. Me han enseñado a encarar las adversidades sin perder nunca la dignidad ni desfallecer en el intento. Me han dado todo lo que soy como persona, mis valores, mis principios, mi perseverancia y mi empeño, y todo ello con una gran dosis de amor. A la Dra. María Valencia por haber confiado en mi y haberme animado a emprender el camino a esta meta lograda, con su apoyo incondicional y sus consejos. JOSÉ
  4. 4. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 4 AGRADECIMIENTO Damos gracias a Dios por estar con nosotros a cada paso que dimos, por fortalecer nuestro corazón e iluminar nuestra mente. Debemos agradecer de manera especial y sincera a nuestros asesores la Q.F. Jéssica Bardales Valdivia, por su apoyo y confianza en nuestro trabajo y su capacidad para guiar nuestras ideas, al Blgo. Homero Bazán Zurita que nos apoyó en todo momento con su gran aporte profesional. A nuestro co-asesor el Q.F. Julio Campos Florián, quien nos incentivó para llevar a cabo el desarrollo de esta investigación. A nuestros profesores quienes nos formaron con sus conocimientos para ser profesionales y grandes seres humanos. A nuestra querida Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo y a la Facultad de Farmacia y Bioquímica. EFRAÍN Y JOSÉ
  5. 5. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 5 ÍNDICE DEDICATORIA i AGRADECIMIENTO ii ÍNDICE iii RESUMEN iv ABSTRACT v I. INTRODUCCIÓN 1 II. MATERIAL Y MÈTODOS 7 2.1 MATERIAL 7 a.Material de Vidrio 7 b.Reactivos y fármacos 7 c.Equipos y aparatos 8 d.Otros 8 2.2 MÉTODO 2.2.1. Inducción de Hiperplasia Prostática Benigna en Rattus rattus var. albinus 8 2.2.2. Comprobación del modelo experimental en Rattus rattus var. albinus 9 2.2.3. Análisis estadístico 10 III. RESULTADOS 11 IV. DISCUSIÓN 18 V. CONCLUSIONES 22 VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 23 ANEXOS 26
  6. 6. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 6 RESUMEN La razón del presente trabajo de investigación fue determinar la influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática Benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Los animales de experimentación fueron distribuidos aleatoriamente en cuatro grupos de seis especímenes cada uno. El primer grupo se le administró 1 mL de SSF (solución salina fisiológica) por vía subcutánea (VSC), al segundo grupo (Grupo Andrógeno) se le administró enantato de testosterona a dosis de 14mg/kg por VSC, al tercer grupo (Grupo Estrógeno) se le administró valerato de estradiol a dosis de 1mg/kg por VSC, se repitió la administración a los 5 días, al cuarto grupo (Grupo Andrógeno + Estrógeno) se le administró enantato de testosterona a dosis de 14mg/kg y valerato de estradiol a dosis de 1mg/kg ambos por VSC. Después de haber administrado los tratamientos respectivos en cada grupo, se sacrificaron a todos los especímenes mediante administración intramuscular de Halatal® a la dosis de 50mg/kg. Se extrajo la próstata y la vesícula seminal de cada animal, e inmediatamente se los pesó. Las muestras representativas de cada grupo fueron colocadas en frascos de vidrio conteniendo formol al 10% y posteriormente se les realizó un examen anátomo-patológico. Según lo anterior, concluimos que el valerato de estradiol favorece la inducción de Hiperplasia Prostática Benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus.
  7. 7. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 7 Palabras claves: Valerato de Estradiol, Hiperplasia Prostática Benigna, Enantato De Testosterona, Rattus rattus var. albinus ABSTRACT The reason of the present work of investigation was to determine the influence of the estradiol valerate on the induction of Benign Hyperplasia Prostatic with testosterone enantate in Rattus rattus var. albinus. The animals of experimentation were distributed randomly in four groups of six specimens each one. The first group managed the affairs 1 mL of SSF (saline physiological solution) for subcutaneous route (SCR), to the second group (Androgen Group) managed the affairs him testosterone enantate to dose of 14mg/kg for SCR, to the third group (Estrogen Group) one administered him estradiol valerate to dose of 1mg/kg for SCR, the administration repeated itself to 5 days, to the fourth group (Androgen + Oestrogen Group) one administered him testosterone enantate to dose of 14mg/kg and estradiol valerate to dose of 1mg/kg both for VSC. After having administered the respective treatments in every group, they sacrificed themselves to all the specimens by means of Halatal's intramuscular administration to the dose of 50mg/kg. There was extracted the prostate and the seminal bladder of every animal, and immediately they were weighed. The representative samples of every group were placed in glass flasks containing formaldehyde to 10 % and later they an anatomy-pathological examination was realized. According to the previous thing, we conclude that the estradiol valerate favors the induction of Benign Hyperplasia Prostatic with testosterone enantate in Rattus rattus var. albinus.
  8. 8. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 8 Key words: Estradiol Valerate, Benign Hyperplasia Prostatic, Testosterone Enantate, Rattus rattus var. albinus JURADO DICTAMINADOR ---------------------------------------------------------- BLGO. GARAY MONTAÑEZ Héctor PRESIDENTE ------------------------------------------------- Q.F. BARDALES VALDIVIA Jéssica MIEMBRO
  9. 9. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 9 ------------------------------------------------- Q.F. SILVA ARAUJO Alex MIEMBRO I. INTRODUCIÓN La Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) es uno de los problemas de salud pública con mayor incidencia en la población, es la primera causa de consulta en los servicios de urología y constituye la segunda causa de ingreso para intervención quirúrgica. Afecta al 50% de varones mayores de 50 años y su incidencia aumenta progresivamente con la edad. Sus causas más corrientes son el envejecimiento y la presencia de andrógenos.1,2,8 Datos recientes estiman una prevalencia histológica que va del 8% en sujetos de 40 años, 30% en sujetos de más de 69 años y 90% a partir de los 804 . Además se ha encontrado que desde los 30 años de edad ya se encuentran manifestaciones histológicas hasta en un 10%2 . El desarrollo de la HPB comienza alrededor de la cuarta década de la vida con un fenómeno focal, a partir de la quinta década se produce un incremento global y rápido del volumen debido a un aumento de las células del tejido fibromuscular y glandular 2,3 . Esta hiperplasia ocasiona irritación y obstrucción de la uretra, además de interferir con el funcionamiento urinario normal y provocar síntomas de orinado frecuente, vaciamiento incompleto y la necesidad de orinar frecuentemente durante la noche.9 Durante la última década el estudio de la HPB se ha sometido a un estricto rigor científico, se ha avanzado en el conocimiento de su historia natural, los conocimientos básicos se han aplicado en el estudio de la transformación hiperplásica benigna, como son la importancia de las hormonas androgénicas y no androgénicas, papel de los factores de crecimiento y su relación con la angiogénesis, células neuroendrocrinas y apoptosis5,6,7 .
  10. 10. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 10 La glándula prostática, al igual que otras del organismo, experimenta variaciones fisiológicas en sus características estructurales y funcionales a lo largo de la vida. En el aumento o disminución del volumen y número de los diferentes tipos celulares que componen estos órganos se implican mecanismos de control celular variados y complejos. 3,10 En esta glándula se distinguen grandes grupos celulares, a saber, las células epiteliales, las neuroendocrinas y las globalmente denominadas estromales. Las epiteliales son células secretoras que proceden de la proliferación y diferenciación de las denominadas células madre próximas a la membrana basal. Distintos trabajos experimentales sugieren que la estructura y función de estas células está regulada, en gran manera, por el estímulo androgénico, pero sin embargo, no es ésta la única señal que las modula. Las células basales poseen un metabolismo basal importante con una alta tasa de transporte molecular por su citoplasma, lo que indica su marcado estado de activación con distintas vías interaccionando en su regulación.11,12 Las células neuroendocrinas, también localizadas en el epitelio, se clasifican en función de las moléculas que preferentemente secretan. Las que contienen serotonina y hormona estimulante del tiroides son las predominantes, aunque también existen otras que producen serotonina y somatostatina. En la actualidad, se sabe que el número de moléculas sintetizadas y secretadas por estas células es mucho más elevado. 11,12 En el estroma, existen diferentes tipos celulares, entre los que predominan las células musculares lisas, los fibroblastos, las neuroendocrinas, los linfocitos y monocitos, células endoteliales, etc. Estas células en mayor o menor medida secretan citocinas de carácter funcional, y algunas como el músculo liso o el fibroblasto, también moléculas estructurales que constituyen la matriz del tejido. Estas moléculas constituyen el entramado en el que se fijan las células ya que establecen múltiples interacciones con moléculas de la superficie de la membrana citoplasmática, así, las fibronectinas, fibras de colágeno, laminas, proteoglicanos interaccionan con sus ligandos, como son las integrinas, las moléculas de adhesión,
  11. 11. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 11 etc. Debe señalarse que algunas de estas proteínas estructurales, como las lamininas, también son secretadas por las células epiteliales.9,13 El crecimiento prostático está influenciado por un número considerable de hormonas y factores. Entre estos podemos mencionar los factores endocrinos (andrógenos, estrógenos, prolactina, insulina); señales neuroendocrinas (serotonina, noradrenalina); factores paracrinos (factor de crecimiento de fibroblastos: FGF y factor de crecimiento epidérmico: EGF, autocrinos (factor de motilidad autocrino) e intracrinos, así como factores de la matriz extracelular, los que establecen contacto directo con la membrana basal a través de integrinas y moléculas de adhesión como los glicosaminoglicanos. También están involucradas las interacciones célula-célula en la regulación del crecimiento glandular. 9,13 Varios autores mencionan que los estrógenos, sinérgicamente con los andrógenos, estimulan el estroma prostático, ya que aumentan el número de receptores de andrógenos y favorecen la producción de dihidrotestosterona (DHT) y colágeno, a la vez que favorecen la apoptosis. Sin embargo no está completamente esclarecido. 13,14 Diversos modelos experimentales han demostrado que la insulina influye en el crecimiento glandular y ejerce efecto permisivo sobre la acción androgénica en este tejido. A su vez se ha señalado la presencia de factores de crecimiento similares a la insulina ("insulin-like growth factors", IGF) en sus dos isoformas: IGF-I e IGF-II.9,15 La prolactina (PRL) es otro factor no esteroideo que regula el crecimiento, desarrollo y diferenciación de la próstata, esta ejerce su efecto de manera independiente a los andrógenos. En los hombres los niveles séricos de PRL aumentan con la edad, indicando que el papel de la PRL en el desarrollo de la HBP incrementa su importancia con el aumento de la edad. Se ha demostrado que las acciones proliferativas de la PRL se miden por un mecanismo de transducción de señales a través de los receptores de PRL. También otros investigadores sugieren que la PRL en sinergismo con los andrógenos promueve el crecimiento y la proliferación de las células prostáticas.9,13,15
  12. 12. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 12 En la actualidad se consideran factores hereditarios, ambientales y hormonales en el desarrollo y aparición de la HPB. Se ha observado que los antecedentes familiares constituyen un factor de riesgo importante para el desarrollo de la enfermedad, de hecho la HPB puede ser inducida genéticamente en ratones transgénicos mediante activación del gen Int-28. Entre los factores ambientales se ha prestado atención a la dieta, destacan los fitoestrógenos.16,17 El balance estrógenos-andrógenos desempeña un papel importante, se sabe que el cociente estrógenos/dihidrotestosterona (DHT) aumenta con la edad. Este metabolito de la testosterona, la DHT, es necesario para el crecimiento y mantenimiento de la actividad funcional de la próstata, así como para el desarrollo de la HPB. La DHT se origina localmente a partir de la testosterona por medio de la enzima 5 α-reductasa. La inhibición de esta enzima disminuye la acción de la DHT sobre la próstata, pero anula los efectos sistémicos de la testosterona sobre el crecimiento musculoesquelético, la espermatogénesis y la libido. La DHT también posee propiedades inmunosupresoras específicas al inhibir la interleucina 4, la interleucina 5 y el interferón gamma, mientras que los andrógenos anabólicos tienen propiedades inmunoestimuladoras.14,18 Sin embargo existen algunas paradojas, como el hecho de que a mayor edad suele descender el valor de andrógenos, incluyendo la DHT. Como mencionamos anteriormente es justamente a mayor edad en donde encontramos mayor incidencia de HPB15 , mientras que los niveles de estrógeno permanecen altos durante el proceso de envejecimiento. Los andrógenos y estrógenos son considerados por actuar sinérgicamente en la estimulación celular durante la HPB. Brinker hace referencia a varios estudios en los cuales se documenta que los estrógenos tienen un papel significativo en la HPB a través de las interacciones epiteliales-estromales.13,14 La testosterona es el principal andrógeno natural producido en las células de Leydig de los testículos, en algunos tejidos ésta actúa directamente, mientras que en otros primero se convierte en dihidrotestosterona, un derivado más potente. La testosterona puede ser convertida en 17 –β estradiol. Después de la fijación al receptor específico de andrógeno, la testosterona y la dihidrotestosterona se
  13. 13. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 13 localizan en los núcleos de las células banco para alterar la transcripción del gen.18,19 Las funciones de la testosterona son diversas y dependen del tejido involucrado, sobre el aparato genital masculino estimula el desarrollo de órganos genitales externos y de la próstata. Al igual que los estrógenos, la testosterona en la sangre está fija en gran parte a la proteína transportadora, globulina fijadora de hormona sexual. Con el propósito de retrasar la absorción y prolongar la duración de la acción, las testosteronas se han convertido a ésteres que son menos polares, así por ejemplo el éster enantato es efecto por periodos de hasta tres semanas. 9,18,19 Los receptores estrogénicos (ER), como miembros de la superfamilia de receptores nucleares, tienen estructura modular. Se han identificado las isoformas α (ERα) y β (ERβ), que se distinguen por presentar diferencias en su secuencia de aminoácidos. Estos receptores presentan 96% de homología de sus aminoácidos constituyentes, aunque no es una regla aplicable a todas las regiones del receptor, ya que la región de unión al ADN (DBD) es la que más similitud presenta, mientras que la región de unión al ligando (LBD) sólo presenta un 53% de similitud.16,20 En el plasma los estrógenos penetran a sus células blanco en los tejidos llamados “clásicos”, que se encuentran en el útero, glándula mamaria, placenta, hígado, sistema nervioso central, sistema cardiovascular y hueso. Las células blanco de estos tejidos presentan abundantes ERα. Existen otros tejidos considerados “no clásicos”, en los que la presencia de ERα es relativamente menor, pero que contienen cantidades significativamente mayores de ERβ. Entre estos últimos se incluyen próstata, ovarios, testículos, glándula pineal, glándula tiroides, paratiroides, suprarrenales y páncreas, vesícula biliar, piel, tracto urinario, tejido linfoide, tejido eritroide, pulmón, epitelio intestinal, y algunas regiones del cerebro, como el hipotálamo, cerebelo y lóbulo olfatorio. El tejido muscular estriado es único, puesto que en él se expresa de manera elevada el ERβ y está casi ausente el ERα. 17,20,21
  14. 14. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 14 En células de la línea celular identificada en la American Type Cell Cultural Collection como T47D originada a partir de un tumor mamario, así como en diferentes tejidos como el prostático y el epitelio de la glándula mamaria, los estrógenos actúan en presencia del ERα como agonista, favoreciendo la proliferación de los tejidos. El ERβ actúa de manera antagonista, inhibiendo la proliferación del tejido, por lo que una misma hormona produce efectos opuestos, dependiendo del receptor al que se una.17,20,21 Los ER son receptores nucleares que modulan la trascripción por su unión específica a secuencias del genoma, así como a co-represores y co-activadores, para regular la acción del complejo de la ARN polimerasa. Los efectos moduladores de los ER sobre la trascripción se llevan a cabo en una serie secuencial de eventos. La unión de los ER con los estrógenos induce cambios en la conformación del receptor, que le permite al mismo tiempo disociarse de un complejo co-represor y unirse con un complejo co-activador, lo cual le confiere la actividad de trascripción de genes que contienen elementos de respuesta a los estrógenos (ERE). Por el contrario, en ausencia de estrógenos, los ER se asocian con los co-represores que inhiben la actividad de trascripción. 16,17,20 Los métodos farmacológicos constituyen herramientas muy valiosas a la hora de encontrar actividad biológica en ciertas sustancias, las mismas que luego de validar su efecto pueden constituirse en potenciales fármacos que servirían, con un adecuado uso, para el manejo de enfermedades mejorando en última instancia la calidad de vida de la población.22 Por todo lo mencionado, nos planteamos la siguiente interrogante: ¿Cuál es la influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática Benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus? Ante lo cual postulamos:
  15. 15. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 15 El valerato de estradiol favorece la inducción de Hiperplasia Prostática Benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Para contrastar la hipótesis formulada se siguió un diseño experimental clásico realizándose la inducción de hiperplasia prostática benigna con testosterona, estradiol o testosterona más estradiol, según grupos de estudio. En el presente trabajo de investigación, nos planteamos determinar la influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática Benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. II. MATERIAL Y MÉTODOS 2.1. MATERIALES 2.1.1. Material Biológico Animales de experimentación: Se emplearon 24 especímenes machos de Rattus rattus var. albinus adquiridos del Bioterio de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo (UNT) de la ciudad de Trujillo, con 132,5 g de peso y 3 meses de edad en promedio, todos se mantuvieron con alimentación balanceada y en las mismas condiciones ambientales. 2.1.2. Material de Laboratorio a.Material de Vidrio: – 01 Vaso de precipitación de 250 mL – 01 Vaso de precipitación de 500 mL – 01 Matraz 500 mL – 01 Pipeta de 10 mL
  16. 16. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 16 – 01 Pipeta de 1mL – 01 Probeta de 50 mL – 02 lunas de reloj – 01 embudo – 01 bagueta b.Reactivos y fármacos: – Agua destilada – Testoviron® (enantato de testosterona) 250mg/mL – Halatal® – Estrovet® – Fenilbutazona – Formol al 10% – Alcohol yodado – Violeta de Genciana 1% – Cloruro de sodio 0,9% c.Equipos y aparatos: – Balanza analítica – Estufa – Refrigerador – Cocina eléctrica – Procesador de muestras – Microscopio – Micrótomo d.Otros: – Guantes estériles – Jeringas hipodérmicas – Algodón – Cámara digital – Alimento balanceado para ratas
  17. 17. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 17 – Detergente – Jabón desinfectante – Gasa – Frascos de vidrio – Desinfectantes – Bolsas plásticas 2.2. MÉTODOS 2.2.1. Inducción de Hiperplasia Prostática Benigna en Rattus rattus var. albinus23,24 Para el presente estudio se trabajó con cuatro grupos, cada uno constituidos por 6 especímenes de Rattus rattus var. albinus Distribución de los grupos:  Grupo SSF: Se le administró 0.2 mL de SSF solución salina fisiológica por vía subcutánea (VSC). Después de 15 días todos los especímenes fueron sacrificados para extraerles la próstata y la vesícula seminal, luego se midieron los pesos.  Grupo Andrógeno: Se les orquiectomizó, luego de una semana de recuperación se administró enantato de testosterona a dosis de 14mg/kg por VSC. Después de 15 días todos los especímenes fueron sacrificados para extraerles la próstata y la vesícula seminal, luego se midieron los pesos.  Grupo Estrógeno: Se les orquiectomizó, luego de una semana de recuperación se administró valerato de estradiol a dosis de 1mg/kg por VSC, se repitió la administración a los 5 días. Después de 15 días contados a partir de la primera dosificación, todos los especímenes fueron sacrificados para extraerles la próstata y la vesícula seminal, luego se midieron los pesos.
  18. 18. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 18  Grupo Andrógeno + Estrógeno: Se les orquiectomizó, luego de una semana de recuperación se administró enantato de testosterona a dosis de 14mg/kg por y valerato de estradiol a dosis de 1mg/kg ambos por VSC, se repitió la administración de valerato de estradiol a los 5 días. Después de 15 días contados a partir de la primera dosificación todos los especímenes fueron sacrificados para extraerles la próstata y la vesícula seminal, luego se midieron los pesos. 2.2.2. Comprobación del modelo experimental en Rattus rattus var. albinus Después de haber administrado los tratamientos respectivos en cada grupo, se sacrificaron a todos los especímenes mediante administración intraperitoneal de Halatal® a la dosis de 50mg/kg. Se extrajo la próstata y la vesícula seminal de cada animal, e inmediatamente se los pesó. Las muestras fueron colocadas en frascos de vidrio conteniendo formol al 10% para posteriormente realizar un examen anátomo-patológico. 2.2.3. Análisis estadístico Los resultados obtenidos se procesaron empleando el programa SPSS, versión 19,0, reportándose tablas con estadísticas resumen para cada grupo: media aritmética y desviación estándar. La influencia del valerato de estradiol fue analizado empleando el ANOVA, posteriormente se realizó la prueba HSD de Tukey para determinar si el efecto es real.
  19. 19. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 19 III.RESULTADOS Cuadro Nº 01: Medias y desviación estándar de los pesos de las próstatas y vesícula seminal en los grupos de estudio. Los grupos SSF, Andrógeno y Estrógeno recibieron NaCl 0.9%, enantato de testosterona y valerato de estradiol respectivamente. El grupo andrógeno + estrógeno recibió enantato de testosterona más valerato de estradiol. Parámetros SSF Andrógeno Estrógeno Andrógeno + Estrógeno Próstata (g) 0,112±0,02 0,467±0,103# 0,122±0,019* 0,650±0,383#,+ Vesícula seminal (g) 0,23±0,05 1,52±0,31# 0,19±0,02* 1,37±0,12#,+ # p<0,05 comparado con el grupo SSF. *p<0,05 comparado con el grupo Andrógeno.
  20. 20. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 20 + p<0,05 comparado con el grupo Estrógeno. Grafico Nº 01: Pesos de las próstatas según grupos de estudio. # p<0,05 comparado con el grupo SSF. *p<0,05 comparado con el grupo Andrógeno. + p<0,05 comparado con el grupo Estrógeno. Grafico Nº 02: Pesos de las vesículas seminales según grupos de estudio. 0.000 0.100 0.200 0.300 0.400 0.500 0.600 0.700 SSF Andrógeno Estrógeno Andr+Estróg # * #,+
  21. 21. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 21 # p<0,05 comparado con el grupo SSF. *p<0,05 comparado con el grupo Andrógeno. + p<0,05 comparado con el grupo Estrógeno. IMÁGENES REPRESENTATIVAS DEL ESTUDIO ANATOMO- PATOLÓGICO DE LAS PRÓSTATAS, SEGÚN GRUPOS DE ESTUDIO 0.000 0.200 0.400 0.600 0.800 1.000 1.200 1.400 1.600 SSF Andrógeno Estrógeno Andr+Estróg * # #,+
  22. 22. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 22 Grupo SSF: Figura 01. Próstata de rata. Grupo de glándulas tubuloalveolares compuestas individuales. Aspecto aparentemente normal mostrando el típico de aspecto lobular. Escasas concreciones prostáticas. H&E (x10x)
  23. 23. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 23 Figura 02. Próstata de rata. Detalle de glándula tubuloalveolares en la que se muestra el típico epitelio cilíndrico seudoestratificado con células de aspecto prismático (flecha) rodeadas de tejido muscular liso (*) H&E (x40) Grupo Andrógeno: Figura 03. Próstata de rata. Detalle del epitelio de revestimiento alveolar en hiperplasia glandular de la parte diseminada de la próstata de rata. Se observa perfil epitelial irregular, con yemas papilares dentro de la luz alveolar. (H & E x10)
  24. 24. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 24 Figura 04. Próstata de rata. Detalles del epitelio de revestimiento alveolar de hiperplasia glandular de la parte diseminada de la próstata de rata. Epitelio alveolar estratificado con incremento de la altura epitelial tipo cilíndrico. (H & E x40) Grupo Estrógeno: Figura 05. Próstata ratas. Superior central: grupo de glándulas contenidas en tejido conectivo muscular típico y característico. H&E (x40)
  25. 25. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 25 Figura 06. Próstata de rata. Estructura glandular con ausencia de proliferación epitelial, presencia de vasos sanguíneos y tejido conectivo. (H&E x40) Grupo Andrógeno + Estrógeno: Figura 07. Próstata de rata. Glándula túbulo alveolar rodeada de abundante musculatura lisa y fibras colágenas entrecruzadas. (H&E x10)
  26. 26. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 26 Figura 08. Próstata de rata. Glándulas túbuloalveolares. Hiperplasia (*), las interdigitaciones reducen la luz tubular. (H&E x40)
  27. 27. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 27 IV.DISCUSIÓN La hiperplasia benigna de próstata agrupa una constelación de acontecimientos que hacen referencia al incremento del tamaño glandular de patogenia no bien definida y carácter no neoplásico caracterizado histológicamente por un proceso de naturaleza hiperplásica que incluye múltiples elementos celulares y moleculares. La relación directa entre la HPB y la acción de la testosterona es conocida18 , sin embargo actualmente se admite un parcial desconocimiento en la etiopatogenia de esta enfermedad9,15 , además el papel de los mecanismos implicados todavía no han sido identificados con carácter definitivo12 . Por tanto la importancia práctica del estudio del proceso de crecimiento y desarrollo de la próstata se desprende de su propia dificultad. Por otro lado, contar con un modelo experimental de HPB que asemeje la historia natural de esta patología nos otorgaría menos incertidumbre al momento de extrapolar resultados obtenidos en modelos animales de acciones de drogas con potencial efecto terapéutico en la referida dolencia. Bustamante, Campos y col.24 indujeron hiperplasia en ratas albinas con enantato de testosterona, ellos reportan aumento del epitelio cilíndrico glandular, así como tejido conjuntivo fibroso. Milián, Vásquez y col25 . también hacen uso del andrógeno y obtienen resultados similares. En el cuadro N°01 se puede observar que los pesos promedio de las próstatas del grupo Andrógeno son mayores a los del grupo SSF (p<0.05). El examen histopatológico del grupo SSF revela la arquitectura normal de las glándulas prostáticas, es notorio el epitelio cilíndrico seudoetratificado por la disposición de los núcleos a diversas alturas. El citoplasma aparece claro e inestructurado que indicaría la presencia de gránulos de secreción. Mientras que en las próstatas del grupo Andrógeno se determinó que el enantato de testosterona tiene efecto
  28. 28. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 28 moderado en provocar hiperplasia prostática benigna al observar un incremento en la altura epitelial y por consiguiente una reducción en la luz de las glándulas tubuloalveolares. La testosterona administrada por vía parenteral se absorbe lentamente, el éster enantato es hidrolizado liberando testosterona libre en los sitios de inyección. En la próstata, así como en otros tejidos, se convierte en Dihidrotestosterona (DHT) por acción de la 5α-reductasa, en estos tejidos las DTH es el andrógeno dominante.26 Tanto la testosterona como la DHT se unen a receptores intracelulares específicos de aproximadamente 120 KDa, la DTH se une en un sitio del receptor cerca de un grupo carboxilo terminal. El complejo receptor - esteriode se activa y es transportado al núcleo celular uniéndose a una región reactiva en el ADN, con esto se aumenta la actividad de la ARN polimerasa y la formación de ARNm con lo que se estimula la síntesis de proteínas celulares.24,26 Por consiguiente, la acción de la testosterona es proliferativa y al mismo tiempo secretora. Se ha demostrado que las células estromales y las epiteliales presentan receptores de testosterona, sin embargo en cultivos de células epiteliales aisladas se ha observado que los andrógenos no tienen efecto mitogénico, mientras que en las estromales sí. Los andrógenos en las células estromales inducen la liberación de un factor de crecimiento denominado FGF-b que posteriormente ha sido denominado PrGF (factor de crecimiento prostático), este y otros factores son la causa de que la célula pueda pasar de la fase de reposo G0 a la primera fase de la mitosisG1.14,15 Los pesos de las próstatas de los especímenes del grupo Estrógeno (cuadro Nº01) no difieren significativamente de los pesos del grupo SSF (p>0.05), igual comportamiento se observa con las vesículas seminales. De los dos tipos de receptores estrogénicos, ERα y ERβ, el receptor predominante en el tejido prostático es el ER- β, mientras que el ERα favorece la proliferación celular, el ER- β actúa de manera antagonista inhibiendo la proliferación de tejido. Estos receptores presentan una homología estructural del 96% y su ligando endógeno es el 17β-estradiol.16,17
  29. 29. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 29 Según el cuadro Nº01, gráficos Nº 01 y 02 los pesos de las próstatas y vesículas seminales son los que presentan mayor peso. Del mismo modo en las Figuras 07 y 08 se observa hiperplasia constante en epitelio así como en el contenido del estroma al incremento de las fibras musculares lisas y conectivas. La testosterona es un crítico mediador del crecimiento prostático, se localiza principalmente en células del estroma y en células epiteliales. En ambos tipos de células, enlaza los receptores de andrógenos nucleares y las señales de la transcripción genética para la formación de determinados factores de crecimiento que son mitogénicos a las células del epitelio y del estroma.10,19 El Factor de Crecimiento de Fibroblastos- b (FGF-b) denominado por Jabobs como Factor de Crecimiento Prostático (PrGF) es el principal factor de crecimiento involucrado en el crecimiento prostático, éste induciría la proliferación de células prostáticas mesenquimales y a través de un Factor de Crecimiento Epitelial (EGF) induciría la proliferación del epitelio circundante.15,21 Otro factor de crecimiento involucrado es el TGF-β (Factor de Crecimiento Trasnformador Beta), no está muy esclarecido el papel que juega este factor en el crecimiento prostático, pero se sabe que el TGF-β1 inhibe la mitosis en células prostáticas, mientras que los andrógenos inhiben la expresión de TGF-β1, por lo que la testosterona tendría además, una acción indirecta para estimular la proliferación celular.15,27 Paradójicamente el TGF β estimula la expresión de ARNm para FGF-b, por lo que su efecto puede ser difuso. Por otro lado, en la castración aumentan los niveles de TGF β, (arjona) siendo importante entonces la orquiectomización en modelos animales de HPB.9,27 Tanto andrógenos como estrógenos deben estar presentes para producir una hiperplasia/hipertrofia significativa. Perros viejos con HPB han demostrado que secretan 40% menos testosterona, 15% menos de 5 alpha-dHT y 60% más estradiol que los perros normales. Esta alterada relación estrógeno-andrógeno sensibiliza la próstata de manera que los estrógenos priman. Los estrógenos
  30. 30. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 30 pueden aumentar el número de los receptores de andrógenos en el tejido prostático y pueden formar metabolitos con actividad de radicales libres que dañan el tejido prostático alterando su respuesta a la DHT28 . Investigaciones realizadas en Suecia revelan que un metabolito de la DHT, 3β- androstanediol, tiene todas las características del ligando natural para el receptor estrogénico β (ER- β). La DHT por acción de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa da lugar al 3β-androstanediol. Este último a través del ER- β modula la diferenciación celular en el tejido prostático.29 Nuestros hallazgos nos permiten tener una mejor aproximación del rol que desempeñan los estrógenos en el tejido prostático, actuarían como sensibilizadores o facilitadores de la acción de los andrógenos. Quedaría por dilucidar el efecto de sustancias con actividad estrogénica, sobretodo las presentes en la alimentación y las medioambientales30 , sobre la ocurrencia de HPB en la población y así adicionar un punto de control más en la prevención de esta enfermedad. Además, en los modelos farmacológicos para inducir HPB debería utilizarse nuestra pauta, andrógeno más estrógeno, pues se consigue mayor grado de hiperplasia.
  31. 31. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 31 V. CONCLUSIONES – El valerato de estradiol favorece la inducción de Hiperplasia Prostática Benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus.
  32. 32. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 32 VI.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Lozano J. Diagnóstico y tratamiento de la hiperplasia benigna. Offarm. Vol 22(5). 2003. 2. Unda M, et al. Características sociosanitarias y diagnósticas del paciente prostático en España a finales del siglo XX. Actas Urol Esp. 25(3), 200-206. 2006. 3. Resel L. Hiperplasia Benigna de Próstata. Bases diagnósticas y terapéuticas. Ed. Enar. Madrid. 1993. 4. Rosas M. Hiperplasia Benigna de Próstata. Síntomas, diagnóstico y estrategia terapéutica. Offarm. 25(8). 2006. 5. Girman C. Natural history of prostatism: relationship among symptoms, prostate volumen and peak uninary flow rate. J Urol. 153, 1510-1515.1995. 6. Guess H. Benign prostatic hyperplasia: Antecedents and natural history. Epidemiol Rev. 14, 131-153. 1992 7. Di Silvero F. Etiopatología, aspectos novedosos en HPB. En Vicente J. acción Médica. Barcelona. 2001. 21-39. 8. Bellma A. Evaluación del extracto lipofílico de Cucurbita pepo L. sobre la hiperplasia prostática inducida por andrógenos. Rev Cubana Plant Med v.11 n.2 Ciudad de la Habana abr.-jun. 2006. 9. Rodríguez M, Baluja I. Patologías benignas de la próstata: prostatitis e hiperplasia benigna. Rev Biomed 2007; 18:47-59. http://www.uady.mx/sitios/biomedic/revbiomed/pdf/rb071816.pdf 10. Sandhu J. Therapeutic options in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Patient Preference and Adherence 2009:3 213–223. www.dovepress.com 11. Monsef N, Soller M. HIF1α iforms in benign and malignant prostate tissue and their correlation to neuroendocrine differentiation. BMC Cancer 2010, 10:385. http://www.biomedcentral.com/1471-2407/10/385 12. Johnson A, O'Connell M y col. Androgenic dependence of exophytic tumor growth in a transgenic mouse model of bladder cancer: a role for thrombospondin-1. BMC Urology 2008, 8:7.
  33. 33. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 33 http://www.biomedcentral.com/1471-2490/8/7 13. Bankhoff H, Remberger K. Morphogenetic concepts of normal and abnormal growth in the human prostate. Symposium 16: Advances in prostate pathology. Rev Esp Patol. 1999; Vol. 32, N 53. 14. Lopez A. Benign and malignant stromal lesions of the prostate. Symposium 16: Advances in prostate pathology. Rev Esp Patol. 1999; Vol. 32, N 03. 15. Fernandez M, Pereira I. Hiperplasia Benigna de Próstata: una afección de elevada prevalencia en el paciente de edad avanzada. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2008; 43(1):44-51. 16. Jeng Y, Kochukov M y col. Membrane estrogen receptor-α-mediated nongenomic actions of phytoestrogens in GH3/B6/F10 pituitary tumor cells. Journal of Molecular Signaling 2009, 4:2. http://www.jmolecularsignaling.com/content/4/1/2 17. Pérez J, Aguilar A y col. Los fitoestrógenos y el efecto de su consumo en diferentes órganos y sistemas de animales domésticos. Agricultura Técnica (Chile). 67(3): 325-331. 18. Bain J. The many faces of testosterone. Clinical Interventions in Aging 2007:2(4) 567–576. 19. Rossi M, Roumeguère T. Silodosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drug Design, Development and Therapy 2010:4 291–297. www.dovepress.com 20. Crasto Ch. Hydrophobicity profiles in G protein-coupled receptor transmembrane helical domains. Journal of Receptor, Ligand and Channel Research 2010:3 123–133. www.dovepress.com 21. Gruber C, Schugguel W, y col. Production and actions of estrogens. N Engl J Med, Vol. 346, No. 5. January 31, 2002. www.nejm.org 22. Campos J. Efecto hipolipidémico del decocto de las hojas de Artocarpus altilis “árbol del pan” en Rattus rattus var. albinus con hiperlipidemia inducida. Tesis para optar el grado de Maestro en Ciencias UNC. 2010. 23. CYTED. Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnología para el desarrollo. Manual de técnicas de investigación. 1995.
  34. 34. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 34 24. Bustamante F, Campos J y col. Efecto del extracto acuoso de la raíz de Gynerium sagittatum (Aublet) P. Beauv “caña brava” sobre la inducción de hiperplasia prostática benigna en Rattus rattus var. albinus. Jornadas de Investigación Facultad de Farmacia y Bioquímica. UNT 2010. 25. Milián, Vásquez y col. Validación histológica de un posible modelo de hiperplasia nodular prostática inducido con enantato de testosterona (100mg/mL). Rev. chil. cienc. méd. biol;15(1):5-13, 2005. http://bases.bireme.br/cgi-bin 26. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica. 9a ed. Ed. Manual Moderno S.A. México 2005. p.662. 27. Eikenberry S, Nagy J. The evolutionary impact of androgen levels on prostate cancer in a multi-scale mathematical model. Biology Direct 2010, 5:24 http://www.biology-direct.com/content/5/1/24 28. Thibaut J, Santander J y col. Estudio comparativo de la próstata en perros mediante ecografía transrectal y transabdominal. rch Med Vet 41, 61-66 (2009). http://www.scielo.cl/scielo. 29. Imamov O, Lopatkin N y col. Estrogen Receptor b in Prostate Cancer. N Engl J Med 351;26. December 23, 2004 www.nejm.org 30. Serrano N, Fernández M. Disruptores endocrinos. El caso particular de los xenobioticos estrogenicos I. Estrogenos naturales. Rev. Salud Ambient 2001;1(1): 6-11 http://www.bvsde.paho.org/bvsacd/cd29/disruptores2.pdf
  35. 35. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 35 ANEXOS
  36. 36. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 36 ANEXO 01: ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS PESOS DE LAS PRÓSTATAS Y VESÍCULAS SEMINALES Cuadro Nº02: Análisis de varianza para los pesos de las próstatas en los grupos de estudio ANOVA Suma de cuadrados gl Media cuadrática F Sig. Inter-grupos 1.2716 3 0.42386667 10.69965081 S Intra-grupos 0.7923 20 0.039615 Total 2.0639 23 gran media 0.3375 intergrupos MSA 1.27155 0.4287 intragrupos MSE 0.7923 0.0396
  37. 37. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 37 COMPARACIONES MÚLTIPLES GRUPO A GRUPO B DIFERENCIA MEDIAS SIGNIFI HSD Tukey 1 2 -0.3550 S 0.251845191 3 -0.0100 NS 4 -0.5383 S 2 1 0.3550 S 3 0.3450 S 4 -0.1833 NS 3 1 0.0100 NS 2 -0.3450 S 4 -0.5283 S 4 1 0.5383 S 2 0.1833 NS 3 0.5283 S Cuadro Nº03 : Análisis de varianza para los pesos de las vesículas seminales en los grupos de estudio ANOVA Suma de cuadrados gl Media cuadrática F Sig. Inter-grupos 9.1888 3 3.06293333 106.1675332 S Intra-grupos 0.5770 20 0.02885 Total 9.7658 23 gran media 0.8254 intergrupos MSA
  38. 38. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 38 9.18884583 3.0629 intragrupos MSE 0.57695 0.02885 COMPARACIONES MÚLTIPLES GRUPO A GRUPO B DIFERENCIA MEDIAS SIGNIFICANCIA HSD Tukey 1 2 -1.2833 S 0.214960655 3 0.0483 NS 4 -1.1333 S 2 1 1.2833 S 3 1.3317 S 4 0.1500 NS 3 1 -0.0483 NS 2 -1.3317 S 4 -1.1817 S 4 1 1.1333 S 2 -0.1500 NS 3 1.1817 S
  39. 39. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 39 ANEXO 02: PANEL FOTOGRÁFICO a. ORQUIECTOMIZACIÓN DE LOS ESPECÍMENES
  40. 40. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 40
  41. 41. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 41
  42. 42. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 42 b. EXTRACCIÓN DE LAS PRÓSTATAS Y VESÍCULAS SEMINALES
  43. 43. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 43
  44. 44. Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus. Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 44 Laminas montadas de las próstatas

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