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Síndrome de ovario poliquístico. Ácdo Alfa Lipoico y Mioinsositol

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Pilar Lafuente González

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Síndrome de ovario poliquístico. Ácdo Alfa Lipoico y Mioinsositol

  1. 1. SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO. ACIDO ALFA-LIPOICO Y MIOINOSITOL: NUEVO ABORDAJE TERAPEUTICO Dra. Pilar Lafuente González Servicio de Ginecología Y Obstetricia Hospital Universitario La Paz
  2. 2. Conflicto de Intereses • He recibido compensación económica por trabajos realizados con: Bayer, Italfarmaco, Shionogi, MSD, Gedeon-Ritcher, Effick, Uriach, Biogen, Sanofi-Genzyme. • Por esta comunicación he recibido compensa- ción económica.
  3. 3. El Grito. Edvard Munch. 1893. Galería Nacional de Oslo, Noruega.
  4. 4. •31 evidence based recommendations •59 clinical consensus recommendations and •76 clinical practice points https://www.monash.edu/medicine/sphpm/mchri/pcos
  5. 5. INDICE • Actualización del SOP • Acido α-lipoico • Mioinositol • Casos Clinicos
  6. 6. • Síndrome heterogéneo • Existe una disfunción ovárica caracterizado por el hiperandrogenismo y/o una morfología ovárica poliquística • Enfermedad endocrina mas frecuente en la mujer en edad reproductiva. • Importantes CONSECUENCIAS reproductivas, obsté- tricas, metabólicas y de salud mental.
  7. 7. Ttnos REPRODUCTIVOS Y OBSTETRICOS •Hiperandrogenismo •Oligoamenorrea •Esterilidad •Complicaciones Obstétricas: •Abortos •Diabetes Gestacional •EHE •Complicaciones neonatales: CIR. BPEG •Disfunciones Sexuales Boosma CM. Hum Reprod Update 2006;12:673-83 Complicaciones METABOLICAS •Intolerancia a la Glucosa •Diabetes Mellitus tipo 2 •Síndrome Metabólico •Riesgo de enfermedad Cardiovasuclar Legro RS. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-9 Meyer C. . J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4630-5 Salud Mental •Ansiedad /Depresión •Rechazo a la imagen de su propio cuerpo •Peor calidad de vida Himelein MJ. Obstet Gynecol Surv 2006;61:723-32.
  8. 8. • 1844 Chéreau A. Cambios escleroquisticos en el ovario humano • 1935 Stein y Leventhal. Complejo sindrómico: oligomenorrea – obesidad – hirsutismo (asociado con la existencia de ovarios de naturaleza poliquistica). Resección en cuña • 1976 Rebar R. Inadecuada secreción de LH • 1980 Burghem GA. Asociado con Resistencia a la insulina • 1981 Swanson M. Descripción ecográfica del OP • 1985 Adams J. Definición de los criterios ecográficos • 1990 NIH. Criterios Dxcos del SOP (no eco) • 2003 Rotterdam. • 2006 AE-PCOS Society ACONTECIMIENTOS HISTORICOS
  9. 9. SOP Prevalencia 8-13%, dependiendo de la población estudiada, de factores genéticos, medioambientales y de la definición empleada Teede HJ. Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Sep;89(3):251-268 El SOP es considerado por la Federación Internacional de Diabetes y la Asociación Americana de Diabetes como un factor de riesgo no modificable para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, con un riesgo de 5 a 10 veces mayor que el normal.
  10. 10. Bellver J, Rodriguez-Tabernero L, Robles A et al. J Assist Reprod Genet. 2018 Jan;35(1):25-39. A: cto compensatorio F. GENETICOS F. AMBIENTALES F.POSNATALES
  11. 11. Bellver J, Rodriguez-Tabernero L, Robles A et al. J Assist Reprod Genet. 2018 Jan;35(1):25-39. El cambio mas importante de paradigma es que este síndrome es un determinante importante para la salud de la mujer, reproductiva y no reproductiva, desde el nacimiento hasta la muerte
  12. 12. Fauser BC. ESHRE/ASRM PCOS Consensus. Fertil Steril 2012.
  13. 13. BAJO GRADO DE INFLAMACION DISFUNCION ENDOTELIO VASCULAR ↓ IGF-1 ↓ IGF-2
  14. 14. Prevalencia de la RI Estilo de vida Ingesta de azúcares y grasas saturadas Estrés Actividad física
  15. 15. MANIFESTACION CLINICA 70 % 34.7% 34.7% Leve: 26.6% Moderado: 40.7% Severo: 4.9% Oligomenorrea: 47% Amenorrea: 19.2% Infertilidad 60-70% 50% 25-60% 43-47% Alteraciones Lipidicas 26% Balen AH, Conway GS, Kaltsas G et al. Hum Reprod 1995;10(8):2107-11
  16. 16. • OBESIDAD CENTRAL (una de ellas) • > 88 cm en no asiáticas • > 80 cm en Este/Sur Asiáticas • IMC > 30 • Además de la OB-C se tiene que presentar dos de los siguientes factores • Elevación TA ≥ 130/85 mmHg • Glucemia basal >100 mg/dL • ↑ TG (> 150 mg/dL) • ↓ HDL-c (< 50 mg/dL) Scott M. Circulation 2004;109:433-438 Curchill SJ. Minerva Gynecol 2015; 67:545-55
  17. 17.  Pacientes SOP + SM: mas HA e Ri (1)  SM tienen 2-5 RR de enfermedad CV y 5 RR de desarrollar DM-2 (1)  Estas tasas de SM + PCOS ocurre independientemente del peso (1)  Mas frecuente en mujeres de mediana edad (RR 4.4) (2)  Imperativo descartar SM en mujeres con SOP (1,2) 1.- Fertility and Sterility Vol. 86, Suppl 1, July 2006 2.- Talbott EO. J Clin Endocrinol Metabol. 2004;89:5454-61
  18. 18. Chang RJ. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:356-9 Dunaif A. Diabetes 1989;38:1165-74 Morin-Papunen LC. Human Reprod 2000;15:1266-74 ´ Hart et al. 2011. 20% Ri50-80% Ri 25-60% Ri Independientemente de la obesidad Adolescentes 40% Ri´
  19. 19. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS NIH 1990 Rotterdam 2003 AE-PCOS Society 2006 -Anovulación crónica -Signos de hiperandrogenismo clínico y bioquímico AMBOS CRITERIOS -Oligo y/o anovulación -Signos de hiperandrogenismo clínico y bioquímico Ovarios Poliquísticos (2 de 3 criterios) -Signos de hiperandrogenismo clínico y bioquímico -Disfunción ovárica (oligo- anovulación y/o ovario poliquístico) AMBOS CRITERIOS Excluir siempre otras causas de HA y OA •Enfermedad tiroidea •Hiperprolactinemia •Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica •Enfermedad de Cushing •Tumores productores de andrógenos •Drogas: Valproico y esteroides
  20. 20. ANOVULACION HIPERANDROGENIS MO APMQ SOP - CLASICO SOP – CLASICA + OVARIOS N ANOVULACION HIPERANDROGENIS MO SOP - OV HIPERANDROGENIS MO APMQ SOP – no- HA ANOVULACION APMQ FENOTIPO A (60%) FENOTIPO B (7%) FENOTIPO C (17%) FENOTIPO D (16%) HAM ↑ HAM ↑ 50% HAM ↑ 1/3 HAM N T ↑ T↑ T↑ T N Ri 2/3 R i 50% Ri severa 25% No Ri Alt Lipidicas HDL↓ 44% Alt Lipidicas HDL↓ 70% Alt Lipidicas HDL↓ 42% No Alt Lipidicas OB 1/3 OB 2/3 OB 13% OB 6% Sd. MTB 7% Sd. MTB 17% Sd. MTB 3% No Sd. MTB Pre-DM- 14% Pre-DM- 22% Pre-DM- 10% No Pre-DM-
  21. 21. AE-PCOS Criterio para establecer RCV • Obesidad (central) • Fumar Cigarrillos • Dislipemia (↓HDL-c; ↑LDL-c) • HTA • Alteración TOOG • Enfermedad vascular subclinica • Hº Familiar de RCV prematuro (< 55 a H, < 65 a M) AE-PCOS. J Clin Endocrinol Metab; 2010:95(5):2038-2049 AHA. Mosca L. Prev Cardiol 10 (suppl 4): 19-25 Síndrome metabólico DM-2 Enfermedad renal manifiesta o vascular
  22. 22. Screening-RCV-SOP IMC Circunferencia caderas Determinación perfil lipídico: LDL-c < 130 ; TG< 150 Determinación glucosa Toma de TA TTOG-75→ AHA. Mosca L. Prev Cardiol 10 (suppl 4): 19-25 •IMC > 30 •Delgadas > 40 años •C. Obstétricas (EHE-DPPNI-DG ) •Hº Familiar de DM-2
  23. 23. TRATAMIENTO PCOS ¿ QUE OBJETIVOS SE PERSIGUEN ? • Mejorar el Hiperandrogenismo • Desea Embarazo • Mejora metabólica para disminuir el RCV • Restablecer la función ovárica • Disminuir de Peso CONTROL DEL PESO. Unidades Multidisciplinares 1. MODIFICACIONES DEL ESTILO DE VIDA ( Dieta, Ejercicio, TTº conductuales) 2. TTº FARMACOLOGICO (Orlistat, Liraglutide) 3. BANDA GASTRICA CONTROL DEL CICLO Y DEL HIPERANDROGENISMO • ANTICONCEPTIVOS HORMONALES • Antiandrógeno TRATAMIENTO DE LA RI • Antidiabéticos Orales: METFORMINA, PIOGLITAZONA • Alternativas: Inositol + Alfa-Lipoico Saleem et al, 2017. New Therapeutic Approaches in Obesity and Metabolic Syndrome Associated with Polycystic Ovary Syndrome. Cureus 9(11):e1844
  24. 24. NUEVO ENFOQUE TERAPEUTICO ACIDO ALFA LIPOICO MIOSINOSITOL
  25. 25. Ácidoα-lipoico 1.- Potente Acción Antioxidante a nivel miotocondrial. Es un cofactor del ciclo de krebs (1) 2.- Regulador de la glucemia, con acción insulinosensibilizante similar a la metformina (2) 3.- Regulador del peso 1.- Konrad D. et al. The antihyperglycemic drug a-Lipoic Acid stimulates glucose uptake via both GLUT4 translocation and GLUT4 activation. Diabetes 2001 Jun; 50(6):1464-71. 2.-Raffone E et al. Insuline sensitiser agents alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol Endocrinol 2010 Apr; 26(4):275-80 • Aislado por 1º vez en 1953 • Vitamina N • Polineuropatia Diabética
  26. 26. ¿Cuáles son los mecanismos antioxidantes? Son los mecanismos con el cuenta el organismo para combatir las especies reactivas de oxigeno ¿Qué son las ERO? • Son un subproducto del metabolismo normal del oxigeno • Situaciones de stress, aumentan los niveles ERO. Daño Celular. Estrés Oxidativo • Iones de oxigeno • Radicales Libres • Peróxido orgánicos/inorgánicos
  27. 27. ¿Qué es el Stres Oxidativo? Desequilibrio entre la producción y neutralización de las especies reactivas de oxigeno Diplock AT. Mol Aspects Med. 1994;15(4):293-376
  28. 28. Stres Oxidativo & SOP La Ri se cree que es la causante del aumento del stres oxidativo Ri→hiperglucemia→ lanzamiento ROS desde células mononucleares → stress oxidativo SO→ daño celular→⃝ transcripción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α) → mediador de la Ri + Ri: resisitencia a la insulina HA: Hiperandorgenismo ROS: especies reactivas de oxigeno TNF-α: factor de necrosis tumoral-α. Es un conocido mediador de resistencia a la insulina Özer A, Bakacak M, Kiran H et al. Ginekologia Polska 2016; 87, 11: 733・38
  29. 29. Evans JL. Diabet Technology &Therap 2000; 2(3):401-413
  30. 30. PROPIEDADES ANTIOXIDANTES Derosa, et al. Int J Mol Sci. 2016 Oct 28;17(11)
  31. 31. PROPIEDADES ANTIOXIDANTES 1.- Konrad D. et al. The antihyperglycemic drug a-Lipoic Acid stimulates glucose uptake via both GLUT4 translocation and GLUT4 activation. Diabetes 2001 Jun; 50(6):1464-71. 2.-Raffone E et al. Insuline sensitiser agents alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol Endocrinol 2010 Apr; 26(4):275-80
  32. 32. PROPIEDADES ANTIOXIDANTES Principales especies reactivas del oxígeno neutralizadas por las dos formas del ácido lipoico OXIDANTE ACIDO LIPOICO ACIDO DIHIDROLIPOICO Peróxido de hidrógeno SI SI Oxígeno SI NO Radical Hidroxilo SI SI Radical óxido nítrico NO SI Radical superóxido NO SI Ácido hipocloroso SI SI Peróxido de nitrito SI SI Radical peroxilo NO SI
  33. 33. PROPIEDADES ANTIOXIDANTES
  34. 34. Regulador de la glucemia. Insulinosensibilizante Diabetes 2001 Jun;50(6):1464-71
  35. 35. Materialdeusointernodecarácterformativo Ácidoα-lipoico N=10 OB N=10 N 4 sm
  36. 36. Métodos: 400mg ácido a-lipoico x 12 sm 32 mujeres SOP + sobrepeso/obesidad (IMC > 25) no diabéticas 20 antecedentes de diabetes (I o II) Resultados:  Mejoró (disminuyó) significativamente los niveles de: Insulina Glucosa Índice HOMA (medida de resistencia a la insulina) GOT IMC NO HUBO CAMBIOS EN LOS PARÁMETROS HORMONALES
  37. 37. Regulador del peso corporal N: 1127 H:445; M: 682 18-62 años 800 mg/day 4 meses
  38. 38. Regulador del peso corporal El ácido a-lipoico disminuye significativamente el peso y el índice de masa corporal, comparado con placebo (tanto con o sin interevención dietética adicional) Herramienta terapéutica en la práctica clínica por: • Eficacia • Seguridad Beneficios adicionales (insulinoresistencia, síndrome metabólico, etc) Dosis: 300-1800mg/día (dosis óptima alrededor de los 800mg/día) 728 11 articulos estudios randomizados, doble ciego DM-SdM-AR-HG ALA vs Placebo ALA: 534 Placebo: 413
  39. 39. 360 obesas ALA 1200 mg ALA 1800 mg →→ mayor disminución de peso Placebo
  40. 40. • Dieta hipocalórica y Ejercicio • ↓5% de peso implica un descenso en la escala de 40% F-G • Al disminuir los niveles de i, ↑producción SHBG, IGFBP-1¹ • Dieta hipocalórica: ↓leptina: desbloquean el eje H-H-G¹ • Dada la estrecha relación entre SOP y obesidad recomiendan descartar este síndrome en toda paciente IMC>30 ¹Holte J. J Clin Endocrinol Metabol 1995:80:2586-93 ² Saleem et al, 2017. Cureus 9(11):e1844 ³Moran LJ. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:812–19. ´Domecq JP. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4655–63. Una pérdida del 5% del peso corporal puede restaurar la regularidad de los ciclos menstruales ²’³’´
  41. 41. Escobar-Morreale HF et al. Trends Endocrinol Metabol 2007; 18:266-272
  42. 42. OBESIDAD • SOP > probabilidad de OB • Muy frecuente, pero va a variar dependiendo de la etnia y geografía (50%) • Cuando está presente la OB , se agrava la presentación clínica del síndrome, empeora la Ri, ↑ andrógenos ováricos-SPRR. • SOP &OB → Contribuyen a inflamación crónica de bajo grado • A mayor peso > TNF-α, IL-6, PCR (marcadores de inflamación) • Causas de la OB: F. Genéticos, alteración en la lipolisis, disfunción en el tejido adiposo, saciedad, digestión de las proteínas El Hayek S. Poly Cystic Ovarian Syndrome: An Updated Overview. Front. Physiol. 2016; 7:124 Ingvar EK. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1147-53
  43. 43. Inositol •1850 Johanes Joseph Scherer • Es un compuesto orgánico • Familia de los polialcoholes (carbohidratos hidrogenados) •Considerado miembro de la Vit B (Bh) •Se sintetiza a partir de la glucosa •Frutas, Legumbres, Cereales y Nueces •Forma parte de estructuras mas complejas como son las proteínas de anclaje GPI (glucosilfosfatidilinositol) en la cara externa de las mbna plasmáticas Bizzarri M et al. Eur Rev Med Pharmacol Scie 2014; 18: 1896-1903
  44. 44. https://www.monash.edu/medicine/sphpm/mchri/pcos
  45. 45. Inositol Bevilacqua A et al. Gynecol Endocrinol 2015. DOI:10.3109/09513590.2015.1006616
  46. 46. • En el cuerpo Humano, los dos formas mas frecuentes es el MYO-Inositol y el D-Schiro- Inositol • MYO-I es el precursor del Inositoltrifosfato (IP3), segundo mensajero que interviene en la regulación de múltiples hormonas, FSH, TSH e Insulina • MYO-I produce segundos mensajeros para la FSH y la absorción de la glucosa • D-CIO produce segundos mensajeros para la absorción de la glucosa y la síntesis de glucógeno Inositol Laganá S. TrendsinEndocrinology&Metabolism, 2018 Nov;29(11):768-780
  47. 47. • Papel esencial insulinosensiblizante, actúa como un segundo mensajero • Síntesis de lípidos • Maduración ovocitaria (formación, morfogenesis, organización del citoesqueleto) • Mejora de la ovulación (también en los ttº de reproducción asistida) • Coadyuvante en la inducción de la ovulación • Mejora el aclaramiento de LH • Reduce el nivel de Testosterona, TG, i, HOMA-IR Inositol Günalan E, et al. J Turk Ger Gynecol Assoc 2018;19:220-32
  48. 48. Mio-Inositol • MYO es un mediador post-receptor de la acción de la insulina • Favorece la correcta translocación del transportador de la glucosa (GLUT4)
  49. 49. Referencia Pacientes TTº Resultados Genazzani 2008 20 sobrepeso PCOS TTº: 10 Placebo:10 Group A : 2 MYO g+ 200 µg FA Group B: 200 µg FA 12 weeks Circulating LH, T, ↓ PRL and insulin↓ Ratio of LH/FSH ↓ Ciclos ovulatorios Constantino 2009 42 PCOS Ttº: 23 Placebo: 19 4 g MYO+ 400 mcg FA 16 weeks 400 mcg FA Insulin and androgen level ↓ TTOG improve Papaleo 2007 60 PCOS IVF induction MYO 4 gr FA 200 mg/d FSH-r duración y cantidad ↓ Pico E2 menor en tt ↑Ovocitos en metafase II Gerli 2007 92 Tt: 45 Placebo: 47 MYO 4 gr FA 200 mg/d 16 sm Mejoría f. ovárica, perfil lipídico y m.antroprometricas Raffone 2010 120 (60,60) MYO 4 gr+ FA 200 Metformina 1500 mg Mejoría Ov MYO> M Gerli 2003 283 TTº136 y P 147 Inositol 200 mg/d Igual a la metformina (ovulación, lípidos, i)
  50. 50. 10 estudios randomizados 601 mujeres 257 MYO 105 D-CI 179 placebo 60 metformina INOSITOL vs Placebo Mejoría significativa de la tasa de ovulación (RR 2.3 ) Incremento de los ciclos regulares ( RR:6.8) Mejoría metabólica : ↓ Andrógenos, ↑SHBG; ↓ insulina, glucosa y HOMA-IR
  51. 51. 3602 mujeres infertiles 2  x 2000 mg MYO +2 x 200 µg folic acid 12 semanas 2520 Restaurar ciclo ovulatorio (70%). Tasas de gestación (15%).
  52. 52. MYO & ALA
  53. 53. Pacientes SOP + sobrepeso/ob (n=34) ALA+ MYO+F: 12 semanas Valoración de: • Parámetros de sensibilidad a la insulina Resultados: • Reducción índice HOMA • Reducción de la respuesta insulínica inducida por la carga de glucosa • Reducción de los niveles de insulina solo en las pacientes hiperinsulinémicas (no en las “normo”) • Las pacientes hiperinsulinémicas: reducción niveles plasmáticos insulina, índice HOMA, reducción mayor en los valores de insulina en respuesta a la carga de glucosa. Ácido a-lipoico + mioinositol fue efectivo mejorando la sensibilidad a la insulina en pacientes obesas con SOP que resultaron hiperinsulinémicas en el TTOG.
  54. 54. N=40 ALA y MYO diarios (2g de mioinositol + 800mg ácido a-lipoico + 400 mg de ácido fólico) 6 meses El mioinositol combinado con ácido alfa-lipoico mejora la clínica y los parámetros endocrinos del SOP mediante una acción insulinosensibilizante
  55. 55. r Materialdeusointernodecarácterformativo Estudio Aleatorizado y Controlado N= 45 PCOS + OBESIDAD Grupo A: Metformina 1000 mg/dia X 3 dia Grupo B: Metformina 850 mg/12 h + ALA + MYO + Fólico Valoración (0-3 -6 meses ) •Parámetros de sensibilidad a la insulina •IMC •Niveles de andrógenos Resultados: ALA + MYO junto a las dosis mas bajas de Metformina fue mas efectivo, mejorando los tres parámetros
  56. 56.  36 Women with POCS after an cycle IVF + 4g myoinositol+400mcg folic acid  Wash-out period = 6 months  Treatment 3 months : ALA (800 mg/day) + MYO (2g/day)+ 400 mg folic acid/day  End points: Pregnancies, Correlation BMI and oocyte maturity 2º tt. MYO + ALA 2º ttº MYO -ALA
  57. 57. • Mujeres con SOP tienen 7.4 RR de IAM¹ • La Ri es una piedra angular en el R-C-V independiente de la obesidad². ¹Dahlgren E, Janson PO, ewt al. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated from a risk factor model based on a prospective population study of women. Acta Obstet Gynecol Scand 1992;71:599 –604. ² Mather KJ, Kwan F, Corenblum B. Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of obesity. Fertil Steril 2000;73:150 –6. 45 años Fumadora de 2 cajetillas Ducados Reglas muy irregulares IAM
  58. 58. Edad 39 años Talla: 172 cm Peso: 105 Kg IMC: 35.49 TA: 140/90 Glucemia basal 126 HbA1C:6.5 Homa-IR: 6.2 Insulina basal: 21
  59. 59. 32 años Talla: 176. Peso: 95 IMC: 30.67
  60. 60. Edad Ginecológica < 8 años: se requiere hiperandrogenismo y disfunción ovulatoria, no se recomienda la ecografía
  61. 61. CONCLUSIONES • Ser proactivos en el diagnóstico y manejo del SOP • Mejorar la salud metabólica de la mujer • Disminuir la posibilidad de diabetes gestacional • Primera intervención terapéutica en las pacientes con SOP + obesidad: disminuir de peso + medidas higiénico dietéticas • Los AH siguen siendo la primera línea de tratamiento.
  62. 62. • La combinación de MYO-ALA mejora la esteroidegensesis ovárica y ayuda a la regularización del ciclo. • Disminución de los andrógenos circulantes, mejorando la clínica de hiperandrogenismo • Favorece la disminucion de peso • Mejoría de la Ri (insulinosensibilizante) • Disminuye el stres oxidativo, prevención de diferentes patologías a largo plazo • Sin efectos secundarios • Futuro prometedor. Faltan estudios por hacer CONCLUSIONES
  63. 63. MUCHAS GRACIAS En el momento de la muerte no se nos juzgará por la cantidad de trabajo que hayamos hecho, sino por el peso de amor que hayamos puesto en nuestro trabajo Teresa de Calculta

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