Este documento describe el diseño in silico de agentes de reconocimiento molecular y su aplicación en el transporte de fármacos, la extracción de metales y la catálisis. Se presentan 36 anfitriones calixarenos y tia-calixarenos que pueden formar complejos de inclusión con fármacos, iones metálicos y sustratos orgánicos. Los cálculos teóricos muestran que estos complejos tienen fuertes interacciones de unión. Además, los agentes propuestos pueden discriminar isómeros y

1. Diseño in silico de Agentes de
Reconocimiento Molecular
Dr. Joaquín Barroso Flores
Centro Conjunto de Investigación en
Química Sustentable

2. El recnoncimiento molecular es ubicuo en bioquímica
-Acetilcolinacolinesterasa
-Chaperonina
J. Phys. Chem. B, 2011, 115, 8797
Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, 9280
Nature Medicine, 2011, 1206

3. Reconocimiento molecular es
complementariedad molecular
• Complementariedad estérica
• Complementariedad química
• Complementariedad de
densidad electrónica
• Interacciones no covalentes

4. calix[n]arenos como agentes de
recnonocimiento
Vicens, J., Harrowfield, J., & Baklouti, L. (Eds.). (2007). Calixarenes in the Nanoworld.
Springer Netherlands. doi:10.1007/978-1-4020-5022-4

5. Las posibilidades son inmensas
M. Mourer, N. Psychogios, G.
Laumond, A.-M. Aubertin,
J.-B. Regnouf-de-Vains, Bioorg.
Med. Chem., 2010, 18, 36–45.
Perret, F.; Coleman, A. W.
Chem. Commun. (Camb). 2011,
47, 7303–19.
Sayin, S.; Ozcan, F.; Yilmaz, M. Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl.
2013, 33, 2433–9.
Akceylan, E.; Yilmaz, M. J. Macromol. Sci. Part A 2012, 49,
911–917.

6. calix[n]arenos como agentes de
reconocimiento
Cono
Cono parcial
A mayor n mayor flexibilidad.
Adaptabilidad al ‘campo molecular’
de un sustrato
1,3-alternado
1,2-alternado

7. ACARREADORES DE FÁRMACOS

8. Dendrímeros
Paleos, C. Mol. Pharmaceutics (2007)
4 (2) 169-188
Liposomas
Sistemas
transportadores
de fármacos
Nanopartículas
Hong, R. et al. JACS (2006) 128 (4) 1078-1079
Du, J. et al. Mol. Pharmaceutics
(2009) 6 (3) 905-917
Micelas
Lee, J. et al. Mol. Pharmaceutics (2007) 4 (5) 769-781
Adair. J. et al. ACS Nano(2010) 4 (9) 4967-4970

9. Acarreadores
Monomoleculares
Freeman, Acta Crystallogr. B. (1984) 382-387
Cucurbiturilos
Ciclodextrinas
Masson, et al. RSC Adv. (2012) 2, 1213-1247
Horvath, G. et al. , Mol.
pharmaceutics. (2008) 5 (2) 358-363

10. Ciclodextrinas
Grupos
hidrofílicos
•
•
•
•
Oligosacáridos
No tóxicos
Degradables
Hidrofílicos
Grupos
hidrofílicos
Rígidos
Poco funcionalizables
Poco selectivos
Difíciles de sintetizar

11. Leucemia Mieloide Crónica
Imatinib (Gleevec, Novartis)
N
H
N
N
H
N
O
N
N
N
Biodisponibilidad ~90%
Unión a proteínas ~95%
Inhibidor de Tirosín cinasas III
Nagar, B. et al. Crystal Structure of the C-ABL kinase
domaine in complex with sti-571 (2001)
Efectos secundarios: Edema,
irritación, fallo cardiaco*

12. Espacio de parámetros estructurales
18 calix[n]arenos
18 tia-calix[n]arenos
36 Anfitriones

13. Complejos de inclusión
(host-guest)
tia-calix[8]aren-octaetanoilo
N2
N1
(Vista lateral)
(Vista superior)

14. QM)
-Optimización geométrica
-Análisis poblacional NBO
-Energía Interacción
NBODel
=B97D/6-31G+(d,p)=
MD)
-(GAFF)
PMF + US
Eint > 46 kcal/mol (2.0 eV)
B97D/6-31G+(d,p)
Galindo-murillo, R.; Sandoval-Salinas, M. E.; Barroso-Flores, J. (2014) J. Chem. Theory Comp. DOI: 10.1021/ct4004178

15. Conformaciones obtenidas por
dinámica molecular (GAFF, +100ns)
A) Fármaco permanece en la cavidad (pseudo-rotaxano) (1s5)@N2
B) Se conserva la interacción (liberación parcial) (6c5)@N1
C) Fármaco liberado (interacción externa) (3s6)@N1

16. PMF (DM) +100ns
N1
(piridina)
N2
(piperazina)
Galindo-murillo, R.; Sandoval-Salinas, M. E.; Barroso-Flores, J. (2014) J. Chem. Theory Comp. DOI: 10.1021/ct4004178

17. Inhibidores de Tirosín Cinasas III, 2a
generación (CML resistente a Imatinib)
N
H
N
N
H
N
O
N
N
Imatinib
N
N
H
N
N
O
N
H
N
N
H
N
O
O
Cl
O
N
O
O
NH
F
Bosutinib
Cl
Cl
Sorafenib
F
F

18. Algunas versiones de bosutinib son
isómeros erroneos
N
N
N
N
O
O
N
N
O
O
N
O
N
Cl
NH
NH
O
Cl
Cl
Cl
Bosutinib
pseudo-Bosutinib
Levinson, N. M., & Boxer, S. G. (2012). PloS One, 7(4), e29828. doi:10.1371/journal.pone.0029828

19. Nuestros agentes tienen el potencial
de discriminar entre isómeros
Puentes de halógeno*
Y-O…Cl
(Y = C; P; S)
Las vibraciones C-Cl se desplazarán a menores
frecuencias con la interacción Y-O…Cl
B97D/6-31+G(d,p)
IEW CO--Cl 10-2
Auffinger, P., Hays, F. a, Westhof, E., & Ho, P. S. (2004). Halogen bonds in biological molecules.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(48), 16789–94.
doi:10.1073/pnas.0407607101

20. Cardiotoxicidad del Imatinib
• Posiblemente ligada a
muerte celular por
ERS y/o OS en
mitocondrias
(interacción con
Quinasas c-Jun Nterminales2 o PARP3)
• Sorafenib y Bosutinib
son menos tóxicos
pero menos eficientes
• Gefitinib y Erlotinib no
son tóxicos
c-Jun N-terminal quinasa / inhibidor
similar a IMB
Gray et al. Chem. Biol. (2012) 19: 140-154
1Kerkelä
R, et al. (2006). Nat. Med. 12(8):908–916
2Sarszegi,
Z., et al. (2012). Mol. Cell. Biochem., 365(1-2), 129–37. doi:10.1007/s11010-012-1252-8
3Moehring A, et al. (2005). Cell Death Differ 12:627–636

21. Complejos de inclusión previenen la
interacción
Quinasa C-Jun N terminal tomada de Gray et al.
Chem. Biol. (2012) 19: 140-154

22. GTP se une a otros dominios de TC
Murata, K., et al. (2003). J. Biological Chem., 278(85), 32892-8.
doi:10.1074/jbc.M210405200
R = SO3H; OEt
n = 4, 5, 6, 8
B97D/6-31+G(d,p)

23. Eint calix - GTP
B97D/6-31+G(d,p)
Olmedo-Romero A.; Cruz-Flores, E.; Barroso-Flores, J. (2014) Comp. Theor. Chem.
En revisión

24. Eint calix - GTP
B97D/6-31+G(d,p)
Olmedo-Romero A.; Cruz-Flores, E.; Barroso-Flores, J. (2014) Comp. Theor. Chem.
En revisión

25. Dinámica molecular
(GAFF/TIP3P +100ns)

26. EXTRACCIÓN DE ESPECIES
INORGÁNICAS

27. Interacciones catión - π
Li+
Na+
Cs+
NBODel
(30.72 kcal/mol)
Ca2+
Ba2+
Ion
Eint cmplx kcal/mol
Eint calix kcal/mol
% cambio
Li+
2.80
3.71
32.2
Na+
4.05
4.99
23.1
Cs+
10.88
11.37
4.5
Barroso-Flores, J., Silaghi-Dumitrescu, I., Petrar, P. M., & Kunsági-Máté, S. (2013). J. Inclusion Phen. Macrocyclic Chem., 75(1-2), 39–46.
doi:10.1007/s10847-012-0144-6

28. Interacciones catión - π
Li+
Na+
Cs+
Ca2+
Ba2+
0.065
0.101
0.0007
0.063
0.046

29. Complejos calix – iones
Kamboh, M. A.; Yilmaz,
M. Desalination 2013,
310, 67–74.
Kulesza, J.; Bocheńska,
M. Eur. J. Inorg. Chem.
2011, 2011, 777–783.
Yoneyama, T.; Sadamatsu, H.; Kuwata, S.; Kawakita, H.; Ohto, K.
Talanta 2012, 88, 121–8.
Kiegiel, K.; Steczek, L.; Zakrzewska-trznadel, G.
J. Chem. 2013. 10.1155/2013/762819
Qureshi, I.; Memon, S.; Yilmaz,
CLEAN - Soil, Air, Water 2013,
41, 258–266.
Varnek, A.; Wipff, G. J. Comput.
Chem. 1996, 17, 1520–1531.

30. Calix[4]-Pb2+
t-bu
(CH2)2NH2
i-pr
COOH
(CH2)2OH
SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)

31. Calix[5]-Pb2+
t-bu
(CH2)2NH2
i-pr
COOH
(CH2)2OH
SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)

32. Calix[6]-Pb2+
t-bu
(CH2)2NH2
i-pr
COOH
(CH2)2OH
SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)

33. Calix[5]-Hg2+
t-bu
(CH2)2NH2
i-pr
COOH
(CH2)2OH
SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Hg)

34. Calix[6]-Hg2+
t-bu
(CH2)2NH2
i-pr
COOH
(CH2)2OH
SO3H
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Hg)

35. 350
Pb2+
325
Eint (kcal/mol)
300
CO2H
275
Isopropilo
NH2
250
OH
SO3H
225
Terbutilo
200
175
4
5
6
n
n
R
Eint B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)
COOH
i-pr
NH2
OH
SO3H
t-bu
4
0.306
0.407
0.357
0.348
0.561
0.405
5
0.318
0.354
0.340
0.383
0.376
0.394
6
0.367
0.370
0.387
0.374
0.350
0.375

36. Mapa de Densidad Electrónica
n = 5; R = COOH
B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(M2+)
Hg2+
Eint = 242.8 kcal/mol
Pb2+
Eint = 199.54 kcal/mol
Efecto del radio iónico y el poder polarizante de cada ion.

37. Extracción de arsénico
R = SO3H; PO3H; EtOH
n = 4, 5, 6, 8
M06-2X/6-311+G(d,p)
SCRF(PCM,H2O)
As0; As3+; As5+; As2O3; As2O5
As2O3)
Eint n = 4, R = SO3H : 13.99 kcal/mol
Eint n = 4, R = EtOH : 8.49 kcal/mol

38. CATALISIS ORGANOMETÁLICA

39. “The Weak Link Approach”
= M. Transición d8 (Pt, Rh, Pd)
= Efector alostérico
= Ligante lábil (S, N, O)
= Ligante fuerte (PPh2)
Gianneschi, Masar III, Mirkin, Acc. Chem. Res. (2005), 40, 2022
Yoon, Kuwabara, Kim, Mirkin, Science (2010), 330, 66

41. Estructuras cristalinas (XRD)

42. La inserción procede por alineación antiparalela de los
dipolos .
(XRD – Isosuperficies = 0.002 eÅ-3; B97D/LANL2DZ)
Host
Guest
Complex
19.02
4.30
13.29
3.34
1.08
6.20
Semi-Open
conformation
Dipole moment
[D]
Open conformation
Dipole moment
[D]
Méndez-Arroyo, J.; Barroso-Flores, J; Mirkin, C. JACS (2014) en preparación

43. QUIMIOSENSORES FLUORESCENTES

44. Disulfonatos de Hg(II)
–Sensores inmobilizados–
• Dr. Alireza Badiei (U. Teherán, Irán)
• Acido 1-amino-8-naftol-3,6disulfónico soportado sobre
sílica mesoporosa (SB15)
• Altamente selectivo a Hg(II)
• Espectroscopía fluorescencia
• TD-DFT: PBE0PBE/6-311++G(d,p)
• M = Ag; Cd; Cu; Ni; Fe
Zarabadi-Poor, P., Badiei, A., Yousefi, A. A., & Barroso-Flores, J. (2013). J. Phys. Chem. C. 117(18), 9281-9289
DOI:10.1021/jp401479z

45. ORDEN LOCAL DE ENLACE

46. •
Originalmente el OLE surgió del interés por describir
interacciones secundarias en complejos
anisobidentados con metales representativos pesados
(Sn).
•
Interacción secundaria: Distancia interatómica es
menor a la suma de los radios de van der Waals
(Allcock, 1972)
Un Orbital Molecular, Ψi
queda descrito por:
Proyectando sobre la base
de los orbitales atómicos
de dos átomos
Barroso-Flores, J., et al. (2004). J. Organometallic
Chem. 689(12), 2096–2102.

47. El dímero de HF como primer caso de
estudio
12 lbo-dimer-C-b3lyp.txt
sto3g
H1
F2
H3
H1
2.74E+00
0.00E+00
F2
-7.34E-01
1.08E+01
H3
-4.79E-03
-1.07E-01
F4
8.01E-05
1.82E-03
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
22 lbo-dimer-B-b3lyp.txt
3-21g*
H1
F2
H3
H1
6.81E+00
0.00E+00
F2
-2.75E+00
2.16E+01
H3
-6.38E-02
-9.15E-01
F4
1.44E-03
4.95E-02
HF
MP2
CI
B3LYP
M062X
STO3G
3-21G*
cc-pVDZ
6-31G(d,p)
6-311G(d,p)
aug-cc-pVDZ
38 lbo-dimer-D-b3lyp.txt
cc-pVDZ
H1
F2
H3
H1
3.20E+01
0.00E+00
F2
-2.15E+01
5.10E+01
H3
-4.34E-01
-1.54E+00
F4
1.79E-02
1.02E-01
(12)
(22)
(38)
(40)
(48)
(64)
40 lbo-dimer-b3lyp.txt
6-31G(d,p)
H1
F2
H3
H1
3.49E+01
0.00E+00
F2
-2.48E+01
5.75E+01
H3
-1.02E-01
-3.43E+00
F4
1.21E-03
7.55E-01
48 lbo-dimer-A-b3lyp.txt
6-311G(d,p)
H1
F2
H3
H1
4.80E+01
0.00E+00
F2
-3.58E+01
7.42E+01
H3
-2.67E-01
-2.97E+00
F4
1.15E-02
5.96E-01
64 lbo-dimer-E-b3lyp.txt
aug-cc-pVDZ
H1
F2
H3
H1
1.02E+03
0.00E+00
F2
-9.47E+02
1.09E+03
H3
-3.39E+01
-2.52E+01
F4
-1.96E+01
-7.47E+01
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
1.08E+01
12 lbo-dimer-m06-C.txt
sto3g
H1
F2
H3
H1
2.77E+00
0.00E+00
F2
-7.68E-01
1.09E+01
H3
-4.32E-03
-9.04E-02
F4
7.43E-05
1.51E-03
0.00E+00
0.00E+00
2.89E+00
-7.91E-01
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
2.13E+01
22 lbo-dimer-m06-B.txt
3.21G(d,p)
H1
F2
H3
H1
6.85E+00
0.00E+00
F2
-2.79E+00
2.16E+01
H3
-6.36E-02
-8.99E-01
F4
1.45E-03
4.88E-02
0.00E+00
0.00E+00
8.36E+00
-3.40E+00
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
4.75E+01
38 lbo-dimer-m06-D.txt
cc-pVDZ
H1
F2
H3
H1
3.23E+01
0.00E+00
F2
-2.19E+01
5.13E+01
H3
-4.34E-01
-1.52E+00
F4
1.82E-02
1.03E-01
0.00E+00
0.00E+00
3.20E+01
-2.00E+01
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
6.13E+01
40 lbo-dimer-m06.txt
6-31G(d,p)
H1
F2
H3
H1
3.53E+01
0.00E+00
F2
-2.52E+01
5.79E+01
H3
-1.05E-01
-3.44E+00
F4
1.30E-03
7.66E-01
0.00E+00
0.00E+00
4.62E+01
-3.26E+01
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
6.99E+01
48 lbo-dimer-m06-A.txt
6-311G(d,p)
H1
F2
H3
H1
4.90E+01
0.00E+00
F2
-3.67E+01
7.52E+01
H3
-2.78E-01
-3.17E+00
F4
1.28E-02
6.50E-01
0.00E+00
0.00E+00
5.09E+01
-3.54E+01
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
9.42E+02
64 lbo-dimer-m06-E.txt
aug-cc-pVDZ
H1
F2
H3
H1
1.03E+03
0.00E+00
F2
-9.54E+02
1.11E+03
H3
-3.48E+01
-2.94E+01
F4
-2.13E+01
-8.29E+01
0.00E+00
0.00E+00
8.99E+02
-8.17E+02
F4
0.00E+00
0.00E+00
2.87E+00
-7.55E-01
F4
0.00E+00
0.00E+00
8.33E+00
-3.36E+00
F4
0.00E+00
0.00E+00
3.16E+01
-1.96E+01
F4
0.00E+00
0.00E+00
4.56E+01
-3.21E+01
F4
0.00E+00
0.00E+00
4.98E+01
-3.46E+01
F4
0.00E+00
0.00E+00
8.79E+02
-8.02E+02
F4
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
1.08E+01
F4
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
2.13E+01
F4
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
4.79E+01
F4
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
6.19E+01
F4
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
7.08E+01
F4
0.00E+00
0.00E+00
0.00E+00
9.67E+02

48. LBO H(2)...F(3)
0
10
20
30
40
50
60
70
-5
-10
LBO
H-F
B3LYP
-15
M06-2X
MP2
CI
-20
-25
-30
Number of basis functions

49. LBO vs Wiberg BI - H(2)...F(3)
5
0
10
20
30
40
BOND INDEX (WIBERG & LBO)
-5
50
60
70
LBO HF
LBO B3LYP
LBO M06-2X
-10
LBO MP2
LBO CI
WBG HF
-15
WBG B3LYP
WBG M06-2X
WBG MP2
-20
WBG CI
-25
-30
Number of basis functions
Queda mucho trabajo por hacer…

50. Agradecimientos
•
Financiamiento e Infraestructura
•
•
•
•
•
Instituto de Química
DGAPA
(IACOD; PAPIIT)
CONACyT
(CB2012-01)
DGTIC
(Kan Balam; NES)
Colaboradores
 Prof. Dr. Chad Mirkin
(Northwestern U.)
 Dr. José Mendez Arroyo
 Prof. Alireza Badiei
(U. de Teherán, Irán)
 Dr. Pezhman Zarabadi-Poor
 Dr. Eddie López-Honorato (CINVESTAV – Unidad Saltillo)
 Dr. Rodrigo Galindo Murillo (Utah U; AMBER)
•
Estudiantes





Q. María Eugenia Sandoval Salinas
Howard Yoav Díaz Salazar
Luís Enrique Aguilar Rodríguez
Guillermo Caballero
M. en C. Monserrat Enríquez

51. Gracias por su atención