Tf3 11-oral-pol-gran-2017

Formas orales
sólidas
Juan M. Irache
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Universidad de Navarra
I. Formas Destinadas a la Vía Oral
Formas Orales Sólidas

1. Polvos para uso oral
Preparaciones constituidas por partículas sólidas, libres, secas y con
grados variables de finura. Contienen uno o más principios activos, con o
sin excipientes, y, si necesario, colorantes autorizados por la autoridad
competente y aromatizantes (Ph. E.). Se administran generalmente en o
con agua u otros líquidos adecuados. En algunos casos, pueden también
tragarse directamente. Se presentan como preparaciones unidosis o
multidosis. Los multidosis requieren el uso de un dispositivo de medida
que permita dosificar la cantidad prescrita.
ENSAYOS
Uniformidad de las preparaciones unidosis
Uniformidad de contenido: polvos unidosis cuyo contenido p.a. sea inferior a 2
mg o inferior al 2% masa total (ensayo B de uniformidad de contenido)
Uniformidad de masa
Polvos efervescentes: se presentan como preparaciones unidosis o
multidosis y contienen, generalmente, sustancias ácidas y carbonatos o
hidrogenocarbonatos, que reaccionan rápidamente en presencia de agua
liberando dióxido de carbono. Se destinan a su disolución o dispersión en
agua antes de su administración.

1. Polvos para uso oral
Polvo unidosis en envase individual: sobre o vial
- polvos simples: formulación conteniendo fármaco
- polvos compuestos: formulación conteniendo fármaco + excipientes
Ventajas
preparados sólidos son más estables que los líquidos
Ej. Polvos para jarabe de antibiótico: 2-3 años
Jarabe reconstituido: 1-2 semanas
forma cómoda de dispensación de fármacos usados a altas dosis
Ej. Trisilicato de magnesio: 1-5 g
fármacos solubles: polvos con velocidad disolución más rápida
que comprimidos o cápsulas
Inconvenientes
- poco cómodos para que el paciente lo lleve consigo: más sencillo
cápsulas o comprimidos
- sabores desagradables difíciles de enmascarar: polvo efervescente
- no adecuados para administrar fármacos en dosis bajas
- no adecuados para fármacos que se inactivan o dañan el estómago

1.1. Polvos para uso oral: características
 Formulación:
p.a.(s) diluidos o no con polvo inerte
diluyente: lactosa, azúcar
correctores: aromatizantes, edulcorantes, colorantes
mezclas efervescentes (polvos efervescentes)
 Preparación
- Precipitación, cristalización
- Pulverización
- Tamización
- Pesada
- Mezclado
- Dosificación / acondicionamiento

1.1.1. Pulverización
 Reducción, por medios mecánicos, del tamaño de partícula de
sólidos pulvurulentos
 Molinos martillos, cuchillas, rodillos, Molino bolas, Micronizadores,
Spiral Jet Mill (Jet Pharma, Dec Group): www.dec-group.net

1.1.2. Tamización
Tamización: tamiz rotatorio, tamiz vibratorio
Separación partículas en función de tamaño

1.1.3. Mezclado
• Mezcladores estáticos:
disponen de aspas o palas
internas
– Mezcladores de cintas: dos
cintas helicoidales que giran
sobre el mismo eje, en distintos
sentidos, en el interior de la
cámara de mezcla.
– inconveniente: dejar zonas
muertas sin mezclar, en los
extremos de la cámara
• Mezclador de aspas con forma
de Z: granulación por vía
húmeda y amasado de masas
humectadas.
• Mezclador estático de
contenedor troncocónico,
orbital y con tornillo interno:
recipiente cónico de mezcla, en
el que se inserta un tornillo sinfín
que efectúa movimiento
planetario

1.1.3. Mezclado
• Mezcladores móviles (de
contenedor móvil, giratorios o
de caída libre)
– en uve (V), cúbicos, cilíndricos
– troncocónicos o bicónicos
facilidad para carga y descarga,
cómoda limpieza y mantenimiento
mínimo
(http://www.youtube.com/watch?v=
akeEfEuxb5A)
• Mezclador-agitador móvil
llamado Turbula: dotado de un
recipiente cilíndrico al que se
imprime un complicado
movimiento tridimensional que
genera fuertes turbulencias en su
interior.
(http://www.youtube.com/watch?v=n7fI
jKckfmM)

1.1.4. Dosificación / acondicionamiento
 Acondicionamiento: multidosis (frascos vidrio), dosis unitarias (sobres
oficinales, papelillos, sobres)
 Controles granulometría, uniformidad masa, uniformidad contenido
 Ejemplos
- ingeridos previa disolución o suspensión en agua, bebida o alimento
- fermentos lácticos, antibióticos

1.2. Formas sólidas derivadas de polvos: clasificación
Hoja plegada Papelillos
Cubiertas no absorbibles
Hoja plegada y sellada Sobres
Polvo
compactado o no Dos valvas encajadas
o selladas Obleas
Cubiertas absorbibles
Cápsulas gelatina Cápsulas duras
y blandas
Excipientes pastosos……….. Esféricas …………………….. Píldoras
Esféricas Gránulos
Vermiculares Granulados
(fragmentos)
Sacarosa, jarabe simple Aplanadas Tabletas
Polvo aglutinado y (gomas)
Volúmenes diversos Pastillas goma
(blandos)
Hemiesféricas (duras) Pastillas
Por compresión ………………………………………………... Comprimidos

2. Granulados
Agregados sólidos y secos de partículas de polvo, suficientemente resistentes
para permitir su manipulación. Los granulados están destinados a la
administración por vía oral. Algunos granulados se ingieren como tales, otros se
mastican y otros se disuelven o se dispersan en agua o en otros líquidos
apropiados antes de ser administrados. Los granulados contienen uno o más
p.a.(s) , adicionados o no de excipientes y, si es necesario, de colorantes
autorizados y de aromatizantes.
Se presentan en forma de preparaciones unidosis o multidosis
Se pueden distinguir varios tipos de granulados:
– granulados efervescentes,
– granulados recubiertos,
– granulados gastrorresistentes,
– granulados de liberación modificada.
ENSAYOS
Uniformidad de las preparaciones unidosis
Uniformidad de contenido: para granulados unidosis cuyo contenido de p.a. sea
inferior a 2 mg o inferior al 2 por ciento de la masa total satisfacen el ensayo B de
uniformidad de contenido de las preparaciones unidosis
Uniformidad de masa
CONSERVACIÓN: En envase hermético, si la preparación contiene ingredientes
volátiles o si el contenido del envase ha de ser protegido.

Granulados efervescentes
Granulados no recubiertos que contienen generalmente sustancias ácidas y
carbonatos o hidrogenocarbonatos, los cuales reaccionan rápidamente en presencia
de agua con liberación de CO2. Están destinados a disolverse o dispersarse en agua
antes de su administración.
Ensayo disgregación: colocar una dosis en vaso de precipitados con 200 ml de agua R a 15-
25 °C. Se satisface ensayo si cada una de las 6 dosis se disgrega en menos de 5 min.
Granulados recubiertos
Son, generalmente, preparaciones multidosis constituidas por gránulos recubiertos de
una o más capas de mezclas de diversos excipientes.
Ensayo Disolución
Granulados gastrorresistentes
Son granulados de liberación retardada que están destinados a resistir la acción del
jugo gástrico y a liberar su p.a.(s) en el líquido intestinal. Para obtener estos
resultados el granulado se recubre con material gastrorresistente (granulados con
recubrimiento entérico) o por otro procedimiento adecuado.
Granulados de liberación modificada
Son granulados recubiertos o no recubiertos, que se preparan usando excipientes
especiales, mediante procedimientos especiales o ambos medios conjuntamente, con
el fin de modificar la velocidad, el lugar o el momento de liberación del p.a.(s). Los
granulados de liberación modificada incluyen los granulados de liberación
prolongada y los granulados de liberación retardada

2.1. Granulado: características generales
Definiciones Granulación
Operación contraria a la división, destinada a aglomerar sustancias finamente
divididas o pulverizadas mediante presión o mediante la adición de un
aglutinante disperso en un líquido. El resultado es la obtención de un granulado
que constituya una forma farmacéutica definitiva o un producto intermedio para
la fabricación de comprimidos o que sirva de material de relleno para las
cápsulas.
Diámetro granulado: 0,1 - 4 mm
Gránulos utilizados para compresión o llenado de cápsulas: 0,1 y 0,5 mm
Objeto de la granulación
- Prevenir segregación ingredientes mezclados por diferencias tamaño/densidad
- Mejorar propiedades de flujo / deslizamiento: granulado tiene mejores
propiedades reológicas y de flujo que los polvos. Facilita llenado homogéneo
envases, cápsulas y matrices de máquinas de comprimir
- Mejorar características compactación polvos (cohesivos): reduce fricción y
efectos carga eléctrica, fomentando expulsión aire interpuesto
- Mejorar características comprimidos (dureza, friabilidad, peso medio…):
- Reducir riesgos toxicidad asociados a manipulación sólidos
- Reducir la formación de pastas al manipular material higroscópico
- Reducir el volumen y facilitar el almacenamiento y transporte de sólidos

2.1. Granulado: características generales
Tipos de granulación
La unión interparticular se puede unir utilizando aglutinantes o métodos físicos
1. Mediante el uso de un aglutinante: Granulación por vía húmeda
Se requiere un líquido que ligue el aglutinante con la(s) sustancia(s) a granular
Dos tipos de granulación por vía húmeda: acuosa o anhidra
2. Mediante la acción mecánica (presión o fuerza): Granulación por vía seca.
Se recurre a fuerza o presión máquina de comprimir, compactadora,
briquetadora
Formulación
- p.a.(s), diluyentes, aglutinantes, (lubricantes)
- disgregantes, mezclas efervescentes (si disolverse o dispersarse en agua)
Evaluación granulados Atendiendo a las características siguientes:
- propiedades organolépticas (color, olor, sabor, forma)
- dispersión granulométrica mínima, con tamaño homogéneo del grano
- densidad aparente y volumen aparente
- friabilidad o resistencia a la erosión
- comportamiento reológico: capacidad de deslizamiento y de apilamiento
- humedad
- capacidad compresión: para CPs uso de granulado plástico (no deformable)
- capacidad de disgregación y de disolución,
- relación entre el tamaño del granulado y el peso del comprimido.

2.2. Granulación seca
Compresión a altas presiones produciendo fuerzas de enlace (tipo Van der Waals)
en la superficie del sólido y aumentando el área superficial de este. Se basa en
mezcla; la compactación, con una prensa o con rodillos; el troceado o
fragmentación, y, por último, la tamización.
- productos sensibles a la humedad y al calor: ASA, efervescentes, lactato Ca
- produce muchos finos y reproducibilidad es complicada
- requiere menos equipos y espacios que la granulación húmeda
Según equipo, se distingue:
a. Granulación por precompresión (o de doble compresión):
- comprimir polvos ya mezclados en máquina de comprimir o en briquetadora
- se producen briquetas / lingotes de aprox. 25 mm diámetro.
- tamización y/o molienda (molino de martillo)
- repetir proceso, tantas veces como necesario, hasta obtener el flujo adecuado.
- La eficiencia depende: material (cohesividad, densidad, tp) y equipo (tipo,
punzón, capacidad, altura matrices, velocidad compresión, presión aplicada).
- proceso lento y necesita elevada cantidad de lubricantes.
b. Por compactación con rodillos: compactadora
- equipo con dos rodillos juntos que rotan en direcciones opuestas.
- el material en tolva superior y tornillo helicoidal regula velocidad entrada.
- los lingotes (tabloides o láminas) se expulsan para molienda y tamización
- recomendable para empresas que fabrican monoproducto (limpieza)
- mayor capacidad de producción, control del tiempo de residencia, fácil
automatización y requiere menos lubricante.

Briquetadoras
Los sistemas de compactación permiten
la obtención de una briqueta / lingotes
a presión constante, incrementando la
producción en función del tipo de
rodillos y el número de cavidades.
Las briquetadoras producen grandes
cantidades de producto a bajo coste.
Compactadoras
La combinación entre presión, velocidad
de rodillos y del sinfín de alimentación
será el factor determinante para
conseguir el producto deseado. Los
rodillos lisos o grafilados producen
láminas que serán granuladas al
tamaño de partícula requerido.

Briquetadoras
La forma de las briquetas (ovaladas,
lágrimas, bastoncillos, etc.) viene
determinada por el grabado de la
superficie de los rodillos.
Compactadoras
Para facilitar manipulación polvos de
baja densidad, que incorporan excesiva
cantidad de aire. La compactación
aumenta densidad aparente.

Se requiere que líquido que humecta la masa proporcione el aglutinante para la
formación de los enlaces de hidrógeno.
1. Nucleación: comienza con el contacto y adhesión entre partículas debido a los
puentes de líquido. Varias partículas se unirán para formar estado pendular. Al
continuar la agitación, aumenta densidad cuerpos pendulares hasta formar estado
capilar y estos cuerpos actúan como núcleos para crecimiento posterior granulado.
2. Transición: Se caracteriza por la presencia de gran número de granulados
pequeños con distribución heterogénea
- adición de partículas asiladas a núcleos con formación de puentes pendulares
- combinación de 2 ó más núcleos
3. Crecimiento de la bola: granulado sigue creciendo produciendo esferas grandes
- Cohalescencia: unión de dos ó más granulos
- Rotura
- Transferencia por erosión
- Laminación: polvo se adhiere formando capa sobre superficie (esferonización)
2.3. Granulación húmeda
Siempre hay cierto
grado de superposición
de las distintas etapas

2.4. Granulación húmeda: equipos
A. Mezcladores (sigma, planetarios y de tornillo vertical) + granulador
oscilante.
Se basa en la adición de un aglutinante disperso en un líquido para formar una
disolución o suspensión. Casi siempre se emplea agua; alcohol u otro disolvente
- mezcla de polvos en mezclador : mezclador de aspas con forma
de Z o de contenedor troncocónico, orbital y con tornillo interno
- amasado o humectación por adición aglutinante a intervalos de tiempo
para ligar o unir partículas
- granulación propiamente dicha: forzar mediante presión a pasar la mezcla
amasada a través de tamices con una determinada abertura de malla:
granulador rotativo o de húmedos y granulador oscilante
- recolección en bandejas y secado: grado óptimo de humedad 2-3%
secador de bandejas
secadores de radiación infrarroja
secadores a vacio
microondas
lecho fluido que es más rápido y granulados individualizados
- por último, se granula y se tamiza de nuevo el material. Se puede lograr el
tamaño deseado del granulado empleando varios tamices, de diámetro
progresivamente menor.

Granulador oscilante
Mezclador de aspas con forma de Z
Mezclador estático de contenedor
troncocónico, orbital y con tornillo interno
https://www.youtube.com/watch?v=K9BbnubZTGE

B. Granulador de lecho Fluido:
Sistemas muy empleados para la desecación y la granulación por vía húmeda.
Secar sólidos granulares: cada partícula está rodeada del gas desecante. Además,
la mezcla se efectúa en condiciones uniformes de temperatura, composición y
distribución de las partículas por tamaños en todo el lecho.
Granulación continua : sustancias suspendidas en su interior por el aire que
penetra a presión son humectadas por pulverización líquido de mojado.
colocar el polvo en una bandeja del aparato, agujereada por la parte inferior
con un sistema de aspiración, se suspenden los sólidos dentro de la cámara.
el aire filtrado y caliente (40-80ºC) va mezclando y secando el producto.
Pulverización solución aglutinante: top spray. El líquido moja la mezcla de los
polvos en suspensión y recubre de aglutinante cada partícula.
El aire caliente mantiene suspendido el material y lo va secando.
Tras pulverizar todo el líquido aglutinante, se procede al secado definitivo.
Crecimiento del gránulo se controla mediante contenido humedad y tamaño gota
Si humedad es alta: partículas se apelmazan
si es muy baja: no se formará aglomeración.
Ventajas: granulación es rápida, se controla la recuperación del solvente, y se
produce la granulación por el mecanismo de formación de capas .

Cámara
expansión
Filtro
Aire
A
Aire
B
Aire
C
http://www.youtube.com/watch?v=7b24r_xB9nQ

C. Granulador/mezclador supercortante, de gran velocidad
Modelo rápido y eficaz para la mezcla y granulación.
El recipiente contiene tres paletas adosadas, que se mueven sobre un eje central en
el plano horizontal, y una cuchilla o sistema de cuchillas que giran en el plano
vertical. Los componentes del granulado se mezclan primeramente por el giro de las
paletas; luego se añade el líquido de granulación, que se mezcla con el polvo gracias
al movimiento de las aspas. Cuando la masa está bien humectada, se conecta el
sistema de cuchillas para romper la pasta y producir granulado.
Inconveniente: el secado se realiza en otro tipo de recipiente

Granulador/mezclador supercortante, de gran velocidad

C. Otros: peletización, esferización
Basados, en la transformación de polvos finos o granulados de fármacos y
excipientes voluminosos en unidades más pequeñas y densas, con forma más o
menos esférica y buenas propiedades de fluidez. Estas unidades se conocen como
microgránulos (pellets), y el proceso se denomina peletización o esferización
Esferización
Pellets
Lecho fluido tangential

The process of wet extrusion, followed by spheronization, is
used to produce a wide variety of controlled release drugs.
These solid dosage forms contains high levels of an Active
Pharmaceutical Ingredient (API). Product characteristics for
extrusion and spheronization include:
 Dense pellets / Smooth coatable pellets
 Narrow particle size distributions
 High yield and flowability.
Mixing: The pre-mixed dry ingedients, (i.e. API and Avicel)
are wetted with water or organic solvent and mixed in a high
shear granulator or double planetary mixer.
Extrusion: The “Extruder” transforms the wet mass to
produce well-formed cylindrical extrudates of a controlled
diameter (uniform shape and size). The extrudates break off by
their own weight and are collected for the next processing
step. Depending on the desired end product, the wet
extrudates will either be spheronized or dried.
Spheronization: The wet extrudates are charged to a
“Spheronizer” where a gridded, fast spinning disk (friction
plate), breaks them into smaller particles and rounds them to
form spheres.
Coating / Drying / Tableted

Mezcla de polvos
Amasado
Extrusión / Granulación
Esferización
5 segundos
15 segundos

2.5. Secado granulados
• Operación destinada a la retirada total o
parcial de la humedad contenida en un
sólido y a su eliminación de una
solución o suspensión de los materiales
que formarán el producto seco definitivo.
• Secado de sólidos humedecidos por
convección
– Estáticos: secador de bandejas
– Dinámicos: Lecho fluido
conducción
– Horno de vacío
radiación
– Radiación infrarroja
– Radiación microondas
• Secadores para soluciones diluidas y
suspensiones
– Secador de tambor
– Nebulizador
Pink GmbH Thermosystems

2.6. Granulados: acondicionamiento, ensayos
 Acondicionamiento
- recipientes multidosis (tubos, frascos)
- recipientes unitarios (tubos, sobres)
siempre protegidos de humedad
Controles
Uniformidad de contenido: granulados en general
Granulados acondicionados en envases dosis únicas cuyo contenido p.a sea < 2
mg, o < 2% de masa total, satisfacen el ensayo B.
Uniformidad de masa : granulados en general
Disgregación: granulados efervescentes
Colocar una dosis en un vaso de precipitados, que contenga 200 ml de agua R a
15-25 ºC; se desprenden numerosas burbujas de gas. Cuando cesa la emisión de
burbujas alrededor de los gránulos individuales, éstos se han disgregado,
disolviéndose o dispersándose en agua. Repetir el ensayo con otras cinco dosis. El
granulado satisface el ensayo si cada una de las seis dosis se disgrega en < 5 min.
Disolución: granulados recubiertos
 Ejemplos
Aspirina granulado, Gelocatil granulado, Bisolgrip (paracetamol, fenilefrina,
clorfenamina), Singulair granulado

Bibliografía complementaria
• Tamices
– Filtravibración SL: http://filtra.com/
– Laval Lab Inc: www.lavallab.com
• Molinos / Micronizadores
– Insulab: www.insulab.es
– Micro Macinazione SA: http://www.micro-macinazione.com/index.php/en/
– APTM: www.aptm.com
– Jet Pharma / DEC Group: www.jetpharma.com/index.php , www.dec-group.net
– Jaelsa: www.jaelsa.com
• Mezcladores:
– Lowe Industries: www.lowemixers.com
– Paul O. Abbé: www.pauloabbe.com
– Turbula: www.glenmills.com
– Kemutec USA: www.kemutecusa.com
• Granuladores
– Gea: http://www.gea.com/en/index.jsp
– Rottendorf-Pharma: www.rottendorf-pharma.de
– Labortecnic: www.labortecnic.com
– Glatt: www.glatt.com
– Fluid air: www.fluidairinc.com
• Videos
– https://www.youtube.com/watch?v=uEC8kCYaEs0
– https://www.youtube.com/watch?v=ZnQrZo0zbjE
– https://www.youtube.com/watch?v=42wg9_zuWh0

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