11

1. ТЕХНОЛОГІЇТЕХНОЛОГІЇ
МІКРОБНОГО СИНТЕЗУМІКРОБНОГО СИНТЕЗУ
ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
11
Лекцій – 38 годин, лабораторних робіт -38, диф. залік

2. Тема 5. ПРОМИСЛОВЕ ОТРИМАННЯТема 5. ПРОМИСЛОВЕ ОТРИМАННЯ
АНТИБІОТИКІВАНТИБІОТИКІВ
Загальні відомості про виробництвоЗагальні відомості про виробництво
антибіотиків. Підготовка засівногоантибіотиків. Підготовка засівного
матеріалу. Ферментація. Попереднєматеріалу. Ферментація. Попереднє
оброблення культуральної рідини,оброблення культуральної рідини,
виділення і хімічна очистка антибіотиків.виділення і хімічна очистка антибіотиків.
Сушіння і фасування препаратів. КонтрольСушіння і фасування препаратів. Контроль
технологічного процесу та готовихтехнологічного процесу та готових
препаратів антибіотиків. Лікарські форми зпрепаратів антибіотиків. Лікарські форми з
антибіотиками. Екологічні проблеми приантибіотиками. Екологічні проблеми при
виробництві та застосуванні антибіотиків.виробництві та застосуванні антибіотиків.
22

3. 33
Промислове виробництво
пеніциліну
• 1942 рік США –
глибинне культивування
• 1942 рік СРСР –
поверхневе
культивування
• 1945 рік СРСР –
глибинне культивування

4. 44
Автор промислового виробництва
пеніциліну в СРСР
Ермольєва Зінаїда
Віссаріонівна
Пеніцилін-
крустозін
Penicillium
crustosum
Penicillium
crysogenum

5. Київський завод медичних
препаратів
(нині корпорація "Артеріум")• 1949 рік початок виробництва
бензилпеніциліна;
• 1950 рік початок виробництва стрептоміцину;
• 1955 рік налагоджено випуск кристалічних
калієвих і натрієвих солей бензилпеніциліну

6. • Продуцент зберігають у
вигляді спор на пшоні
• Періодична перевірка
продуктивності
Scientific classification
Kingdom: Fungi
Division: Ascomycota
Subdivision: Pezizomycotina
Class: Eurotiomycetes
Order: Eurotiales
Family: Trichocomaceae
Genus: Penicillium
Species: P. chrysogenum
Binomial name
Penicillium chrysogenum
Thom (1910)

7. Склад поживних середовищ, що можуть
бути використані для біосинтезу пеніциліну
Компоненти Середовище, вміст в %
кукурудзяне жомове жирове
Кукурудзяний екстракт 2,0 – 3,0 – 2,0 – 3,0
Жом (соняшниковий, соєвий) – 2,0 – 4,0 –
Лактоза 5,0 5,0 1,0
Глюкоза (сахароза) 1,5 1,5 1,5
Азотнокислий амоній 0,4 0,4 0,4
Сірчанокислий натрій 0,05 0,05 0,05
Фосфорнокислий калій,
однозаміщений
0,4 0,4 0,4
Сірчанокислий магній 0,025 0,025 0,025
Гіпосульфіт натрію 0,2 0,2 0,2
Крейда 0,5 – 1,0 0,5 – 1,0 0,5 – 1,0
Попередник 0,3 – 0,4 0,3 – 0,4 0,3 – 0,4
Піногасник 0,5 – 0,1 0,5 – 0,1 2,5 – 3,5

8. Умови біосинтезу пеніциліну
• Оптимальна температура росту 30ºС, в
другій фазі – 20ºС.
• Найбільш сприятливе значення рН для
росту міцелію 6,0-6,5. рН у другій фазі
повинно бути 7-8.
• Біосинтез пеніциліну супроводжується
інтенсивною аерацією.
• Максимум утворення пеніциліну
відбувається на 6-7добу.

9. Для отримання бензилпеніциліну в якості
попередника додають фенілоцтову кислоту або її
похідні – фенілацетамід, фенілетиламін,
фенілацетилгліцин та інші речовини.
Фенілоцтова кислота
Для отримання феноксиметилпеніциліну в
середовище для культивування додають
феноксиоцтову кислоту.
Феноксиоцтова кислота

10. Технологія виробництва бензилпеніциліну
(біосинтез)
Приготування посівного матеріалу
t = 26°C, τ -=12 – 48 год
Приготування та стерилізація
поживного середовища
Ферментація для отримання
Бензилпеніцину
рН = 6.0 – 6,5, τ = 6 – 7 діб
Компоненти
середовища
Penicillium
chrysogenum
Повітря
Попередник
Піногасник
Пара
Вода
Середовище

11. Технологія виробництва бензилпеніциліну
(попереднє оброблення культуральної рідини)
Фільтрування на фільтр-пресі
t = 4 - 6°С
Фільтрування на барабанному
вакуум-фільтрі
Коагуляція
t = 60 -75°С, рН = 5,5 – 6,0
Міцелій
Міцелій

12. Культуральна рідина містить 3-6% сухих
речовин, з них 15 -30% пеніцилін.
Виділення пеніциліну в промисловості
базується на екстрагуванні розчинниками,
що не змішуються з водою.
Недоліком цього методу є екстрагування
разом з пеніциліном інших органічних
кислот.
1212

13. Концентрування при
екстрагуванні базується на великій
розчинності бензилпеніциліну у
вигляді кислоти в органічних
розчинниках і малій розчинності у
воді.
Солі бензилпеніциліну навпаки
добре розчинні у воді. Це дозволяє
видаляти пеніцилін з нативного
розчину невеликим об'ємом
органічного розчинника і
концентрувати цільовий продукт.

14. Вимоги до розчинників, що використовують
для екстрагування бензилпеніциліну:
- Мала розчинність у воді;
- Відсутність взаємодії з пеніциліном;
- Можливість регенерації при температурі
не вище 120 – 140°С;
- Низька собівартість.
Найкращими розчинниками визнано
бутилацетат і амілацетат.

15. Технологія виробництва бензилпеніциліну
(екстрагування пеніциліну)
Бутилацетатна екстракція
пеніциліну з нативного розчину
підкислення нативного розчину
до рН = 1,9 – 2,2
Екстрагування пеніциліну
з бутилацетатного екстракту
розчином бікарбонату натрію
рН= 6,3 – 6,8
H2SO4
Бутилацетат
Бікарбонат
натрію

16. Технологія виробництва бензилпеніциліну
(екстрагування пеніциліну)
Освітлення бутилацетатного
екстракту вугіллям
Друге екстрагування пеніциліну
бутанолом з бікарбонатного
екстракту
рН = 2,0
Зневоднення бутилацетатного
екстракту
t = -16 – -18°С
Активоване
вугілля
H2SO4
Бутанол

17. Технологія виробництва бензилпеніциліну
(отримання кристалічних солей пеніциліну)
Стерилізуюча фільтрація
концентрату натрієвої
солі бензилпеніциліну
Отримання концентрату натрієвої
солі бензилпеніциліну
рН = 6,4 – 6,8
Упарювання під вакуумом
t = 16 - 26°С
0,56-0,6 н р-н NaОН
Безводний
бутанол

18. Технологія виробництва бензилпеніциліну
(отримання кристалічних солей пеніциліну)
Гранулювання пасти натрієвої
солі бензилпеніциліну
Фільтрування та промивка осаду
натрієвої солі бензилпеніциліну
Сушіння натрієвої
солі бензилпеніциліну
під вакуумом
t – 75 - 80°С
Безводний
бутанол

20. 2020
Далі буде!