3. INTRODUCCIÓN
Los mediadores celulares son sustancias con
actividad biológica, distribuidas por todo el
organismo.
En condiciones fisiológicas se encuentran en
concentraciones muy bajas, pero tienen una
gran importancia en condiciones patológicas.
Histamina ,serotonina, prostanoides y poli
péptidos.
4. Los mediadores se originan del plasma o de las células.
La producción de mediadores activos esta desencadenada
por productos microbianos o proteínas del huésped las que
son activadas por microbios y tejidos dañados
Realizan su actividad biológica uniéndose inicialmente a los
receptores específicos.
Un mediador químico puede estimular la liberación de
mediadores por parte de las propias células diana.
Los mediadores pueden actuar sobre uno o algunos tipos
de células diana.
Una vez activados y liberados de la célula dura muy poco
tiempo.
La mayoría pueden producir efectos perjudiciales.
5.
6. A-Aminas vasoactivas:
1-Histamina. 2-Serótina.
B-Proteínas plasmáticas:
. 1-Los sistemas del complemento, de las cininas
y de la coagulación
C-Metabolitos del ácido araquidónico :
1-Prostaglandinas 2-leucotrienos 3-Lipoxinas.
D-Factor activador de plaquetas.
E- Citocinas y quimiocinas
7. F-Óxido nítrico.
G-Constituyentes lisosomales de los leucocitos.
H-Radicales libres derivados del oxigeno.
I-Neuropéptidos.
8. HISTAMINA:
Se encuentran en los mastocitos, basofilos y
plaquetas, esta se libera en respuesta al frío,
calor, reacciones inmunológicas y produce
dilatación de arteriolas, aumento de la
permeabilidad vascular en vénulas y
constricción de arterias de mayor calibre.
SEROTONINA:
Se encuentra en las plaquetas y células
enterocromafines e induce aumento de la
permeabilidad vascular
9. Formado por proteínas plasmáticas
Participa en los procesos inmunitarios y en la
defensa contra microorganismo produciendo lisis
de los mismos
Producen aumento de la permeabilidad,
quimiotaxis y opsonización
Los componentes inactivos se numeran del
C1 al C9
El paso mas importante es la activación de su
tercer componente
10. Los fenómenos vasculares se deben a C3a y C5a
(anafilotoxinas) y a C4a
C5a Es un potente agente quimiotáctico para
neutrofilos, monocitos y eosinofilos y aumenta la
adhesión de leucocitos al endotelio
C3 y C5 pueden ser activados por diferentes
enzimas presentes en el exudado inflamatorio entre
ellas plasmina y enzimas lisosomales de los
neutrofilos
Existen proteínas inhibidoras que controlan las
acciones del sistema del complemento
11. Genera péptidos vasoactivos a partir de
proteínas plasmáticas (cininógenos) y mediante
proteasas llamadas calicreínas
Produce liberación de bradicinina que aumenta
la permeabilidad vascular, contracción del
músculo liso y vasodilatación
Se desencadena por la activación del factor de
Hageman
12.
13. La bradicinina, C3a, C5a (incrementan la
permeabilidad vascular*) ; C5a (quimotaxis*), y
la trombina ( además aumenta la adhesión
leucocitaria y proliferación de fibroblasto).
C3 y C5 se generan por reacciones inmunes,
activación del complemento, las proteínas de la
vía de las lecitinas y por la plamina y la
calicreína.
El factor de Hageman inicia el sistema de las
cininas, de la coagulación, el sistema fibrinolitico
y el sistema del complemento
14. ACIDO ARAQUIDONICO
¿Quien forma el Ac.araquidonico?
Los fosfolípidos de membrana,
gracias a la fosfolipasa son capaz
de formar el acido araquidonico
se realiza a través de la Ciclo-Oxigenasa
para formar compuestos de vida media
corta que se transforman en:
-Prostaciclinas (PGI2). rol más
importante en la inflamación.
-Prostaglandinas (PGE2).
-Tromboxano (TXA) → actúan en el
citoplasma aumentando la agregación
plaquetaria
15. ¿Que enzimas se identifican?
Se han identificado 2 enzimas Ciclo–Oxigenasa (COX) →
-COX1 → constitutiva es decir, está presente en el
organismo y se
asocia a la formación de prostaglandinas con rol fisiológico.
-COX2 → es inducida por un estímulo, por lo que no es
constitutiva,
tiene un rol en la formación de prostaglandinas con rol en la
inflamación, es decir frente a condiciones patológicas.
La Lipooxigenasa da paso a la formación de Leucotrienos
(LT) a partir de Ác. Araquidónico forma un complejo 5-
HPETE, de éste se pueden formar los leucotrienos, siendo el
primero en formarse
16.
17. Son producidas por muchos tipos celulares y regulan la
función de otros tipos celulares
Presentan funciones múltiples y se agrupan en 5 clases,
según su función principal o por la naturaleza de la célula
diana
1- Que regulan la función leucocitaria IL2,4,10 y TGF beta
2- Implicadas en la inmunidad natural FNT alfa,IL1 beta e
interferones
3- Que activan células inflamatorias IFN gama TNF alfa y
beta e IL5,10,12
4- Quimiocinas
5- las que estimulan la hematopoyesis IL3,7
18.
19. Fue descubierto como factor liberado por las
células endoteliales que causaban vasodilatación
relajando el músculo liso vascular y se denomino
factor relajante derivado del endotelio.
Es un gas soluble producido además por
macrófagos y algunas neuronas
20. Óxido Nítrico (ON)
Vasodilatación
Permeabilidad
Regulador de la respuesta
inflamatoria:
-Inhibe la agregación plaquetaria
-Inhibe la acción de los mastocitos
-Disminuye la capacidad de
adhesión leucocitaria
LIMITA REPLICACIÓN DE
algunas bacterias, hongos y
parásitos (protozoos)
21.
22. ¿Quienes producen vasodilatación?
Prostaglandinas
Vasodilatación Óxido nítrico
Histamina
Aminas vasoactivas
C3a y C5a
Aumento de la Bradicinina
permeabilidad Leucotrienos C4, D4, E4
Factor Agregador de
vascular
Plaquetas
Sustancia P
Radicales libres
Óxido nítrico
24. Son las prostaglandinas y los
EICOSANOIDES leucotrienos.
-Se llaman así porque son
sustancias que se forman a
partir de ácidos grasos
insaturados con 20 carbonos.
¿Que Acción Son biomoduladores.
tiene ? -Tienen gran rol en procesos
inflamatorios → actuando como
pro-inflamatorios. Los AINE
actúan en ellos, actuando como
antiinflamatorios, antipiréticos y
analgésicos. Tiendo un rol muy
importante en el dolor.
25. PROSTAGLANDIN
AS
Son biomoduladores o mediadores locales.
-Actúan en condiciones fisiológicas y
patológicas.
-Se sintetizan a partir de los ácidos grasos,
poliinsaturados (23C), esenciales de la
dieta. Se forman en todas los tejidos del
organismo, salvo en los eritrocitos, frente a
diversos estímulos
En el Aparato Digestivo. tiene un rol
citoprotector disminuye la secreción
gástrica
Parto → regulan la menstruación y
¿Como actúan las ovulación. participan en el trabajo del
parto junto con la Oxitócina.
prostaglandinas ?
-Dismenorrea (dolor menstrual).
Riñón formando orina aumenta el flujo
renal vasodilatación provocando diuresis
26. ACCIÓN DE LAS PROSTAGLANDINAS
regula la producción de fiebre (aumenta su producción).
→ regulan la acción de diversos neurotransmisores centrales
(Histamina y serotonina).
-Aparato Respiratorio → PGE2 es un potente broncodilatador.
→ PGF2α y TXA producen broncoconstricción.
-En pacientes con asma bronquial, predomina PGF2α y TAX
por sobre la PGE2.
Efectos en la inflamación → ejercen un doble mecanismo:
-Biomoduladores de la inflación.
-Mediadores, es decir, producen un efecto por un mecanismo
directo en receptores asociados proteínas G
27. ACCION TERAPEUTICA DE LAS PROSTAGLANDINAS
Acción terapéutica en común
-Por el bloqueo de los COX2 (rol fisiopatológico).
-Analgésicos → para dolores leve a mediana intensidad.
→ efecto techo (por más que aumente la dosis, no va a
aumentar su efecto, solamente va a provocar más RAM.
→ acción periférica y central (desconocida).
-Antipirético → disminuye la Tº elevada hasta su valor normal.
→ acción en el hipotálamo (centro regulador de Tº).
-Antiinflamatorios → por bloqueo de las Prostaglandinas.
→ por bloqueo de otras respuestas celulares.
-Antiagregante plaquetario → por bloqueo del TXA2.
28. MEDIADORES
CELULARES
En condiciones
fisiológicas se
encuentran en
Son sustancias con concentraciones
muy bajas, pero
actividad biológica,
distribuidas por todo tienen una gran
importancia en
el organismo
condiciones
patológicas
De regulador.
Tienen como Algunos potencian
función y otros inhiben
respuestas
30. HISTAMINA
En los humanos la histamina es un mediador importante de
reacciones alérgicas e inflamatorias inmediata tiene una
acción fundamental en la secreción acida gástrica y actúa
como neurotransmisor y neuromodulador además también
desempeña una función en la quimiotaxtaxis de los leucocitos
La histamina se forma por descarboxilacion de
aminoácidos L- histidina
31. Los basófilos son leucocitos (células blancas) que se
presentan en muy poca cantidad en sangre. Son
células del tipo granulocitos , que se tiñen muy bien
con colorantes básicos. En los gránulos citoplásmicos
contiene histamina , que es un vasodilatador, y
heparina , que es una sustancia anticoagulante
32. Los mastocitos son células que se encuentran
en el tejido conjuntivo, que liberan histamina
cuando se exponen a antígenos. También
liberan heparina
33.
34. Funciones de la histamina:
Es un neurotransmisor.
Es un vasodilatador.
Produce contracción del mm. liso.
Aumenta la secreción de HCl.
Produce taquicardia.
Es un mediador de la hipersensibilidad inmediata.
Produce inducción de mediadores de la inflamación.
Es un regulador del sueño.
Es un termorregulador.
Es un mediador del comportamiento agresivo.
35. Funciones de la histamina :
Interviene decisivamente en rxs de hipersensibilidad
inmediata y alérgica.
37. FARMACODINAMIA DE LA HISTAMINA
MECANISMO DE ACCION
La histamina ejerce sus acciones
biológicas combinándose con
receptores celulares específicos
localizados en la membrana
superficial además cuenta con 4
subtipos de receptores
38. SUB TIPOS DE RECEPTORES DE
HISTAMINA
Receptores H1: se encuentran en la membrana de
las células musculares lisas de vasos, bronquios y
TGI, en el tejido de conducción del corazón, en
algunas células secretoras y en terminaciones de
nervios sensitivos.
Receptores H2: se hallan fundamentalmente en la
membrana de la célula parietal de la mucosa gástrica,
en las células musculares lisas de vasos, en células
miocárdicas y del nodo sinusal, en diversos leucocitos
y en los propios mastocitos y células basófilas donde
se comportan como autorreceptores.
39. SUB TIPOS DE RECEPTORES DE
HISTAMINA
Receptores H 3: se han podido detectar en
diversos tipos de tejidos entre ellos el
pulmón, estómago, intestino y páncreas. En
el SNC se encuentran los tres tipos de
receptores.
Receptores H4: Se encuentran
principalmente en las células
sanguíneas de la medula ósea
y de la sangre periférica origen
hematopoyético
40. SUBTIPOS DE RECEPTORES DE HISTAMINA
Subtipo Distribución Mecanismo Agonistas Antagonistas
de pos parcialment parcialmente
recepto receptores e selectivos selectivos
r
H1 Musculo liso IP3 DAG 2-(m-flurofenil)- Mepiramina
endotelio histamina triprolidina
(Gq)
encéfalo
H2 Mucosa gástrica cAMP (Gs) Dimaprit Ranitidina
musculo cardiaco impromidina tiotidina
células cebadas antamina
cerebro
H3 Pre sináptica: cAMP,Ca (Gi) R- alfa- Tioperamida
encéfalo metilhistamina yodofenpropit,
Plexomienterico imetit, clobepropit
otras neuronas immipep
H4 Eosinofilos cAMP,ca (Gi) Clobenpropit tioperamida
neutrofilos imetit,clozapina
células TCD4
41. COMPLEJO FÁRMACO-
RECEPTOR
Para que un fármaco estimule o
inhiba los procesos celulares en el ANTIPIRÉTICO
órgano o tejido blanco, debe PANADOL disminuye la Tº
asociarse a moléculas celulares con elevada hasta su valor normal.
las cuales pueda generar enlaces → acción en el
químicos, casi siempre de tipo hipotálamo (centro regulador
reversible. de Tº).
-ANTIINFLAMATORIOS
un receptor farmacológico debe
ASPIRINA por bloqueo de las
interactuar con afinidad y Prostaglandinas. por bloqueo
especificidad y el complejo químico de otras respuestas celulares.
fármaco-receptor resultante de la
unión de ambos genera una
modificación en la dinámica celular.
42. CARACTERÍSTICAS DE LOS
RECEPTORES
ESPECIFICIDAD del AFINIDAD capacidad
receptor farmacológico se de formación del
refiere a la capacidad de complejo fármaco-
éste para discriminar receptor a
concentraciones muy
entre una molécula de
ligando de otra pese a bajas del fármaco
que éstas puedan ser muy
similares
Por ejemplo puede
ACTIVIDAD INTRINSICA un fármaco poseer
La capacidad del fármaco para afinidad pero
modificar al receptor farmacológico carecer de actividad
e iniciar una acción celular se define especifica.
como actividad intrínseca (o alfa), la
que toma valores entre 0 y 1.
45. PERO NO SE ACTIVAN
….. GENERAR DE UNA
FARMACO
SEÑAL
RECEPTOR
ANTAGONISTA
OJO: Algunos de los compuestos mas útiles en la
medicina Clínica son antagonistas
Farmacológicos.
46. Las interacciones fármaco-receptor genera
una respuesta molecular, la cual es
diferente según su tipo de unión:
TIPOS DE AGONISTAS
Agonista Completo:
Es aquel que se une a un receptor especifico e induce una
respuesta máxima.
Ejemplo: Benzodiacepinas
Agonista Parcial:
Es aquel que actúa sobre un receptor especifico
induciendo una respuesta submaxima.
Ejemplo: Imidazenil Bretazenil
Agonista Inverso:
Fármaco que desestabiliza el sistema llevándolo a nivel de
actividad por debajo del basal.
47. TIPOS DE ANTAGONISTA
Antagonista no Competitivo:
Fármaco que evita que el agonista en cualquier
concentración produzca un efecto, puede ser reversible o
irreversible.
Antagonista Competitivo o Superable:
Fármaco que evita que el agonista actúa sobre el
receptor especifico dependiendo de la concentración del
agonista.
49. Antagonistas Adrenérgicos
Receptor Vía de Segundo Acción Usos Fármaco
Transducció Mensajero Farmacológic Clínicos
n o
Alfa 1 Proteína Gq inhibicion Vasoconstricció HTA Prazosina
IP3 n
(trifosfo-
Inositosidos Hiperplasia Tamuzolina
Dilatación benigna de
la próstata
Alfa 2 Proteína Gi AMPc Vasodilatación HTA idazoxan
(escasa)
Beta 1 (-) NO F.C HTA Atenolol
Proteína Gs AMPc contractilidad
Beta 2 (-) NO vasoconstricció Cefalea Timolol
Proteína Gs AMPc n vascular
50. Agonistas colinérgicos
Receptor Vía de Segundo Acción Usos Fármaco
Transducció Mensajero Farmacológic Clínicos
n o
M1 Proteína Gq IP3 Incremento de Intestino Acetilcolina
(trifosfo-Inosito la motilidad perezoso Carbacol
M2 Proteína Gi ---------- F.C Taquicardia Acetilcolina
Gk contracción Taquiarritmia Metacolina
M3 Proteína Gq IP3 Secreción Sequedad Betarecol
bucal
Contracción Atonía Acetilcolina
51. Antagonistas colinergicos
Recepto Vía de Segundo Acción Usos Fármaco
r Transducció Mensajero Farmacológic Clínicos
n o
M1 Proteína Gq (-) HCl Ulceras telenzenpina
IP3 motilidad pépticas
Ardor
epigástrico
M2 Proteína ----------- F.C Atropina
Gi
Gk
52. MEDIADORES ENZIMATICOS
INHIBIDORAS
Son moléculas que se unen a enzimas y
disminuyen su actividad. Puede matar a un
organismo patógeno o corregir un desequilibrio
metabólico, Sin embargo, no todas las
moléculas que se unen a las enzimas son
inhibidores.
La unión de un inhibidor puede impedir la
entrada del sustrato al sitio activo.
La unión del inhibidor puede ser reversible o
irreversible.
53. TIPOS DE INHIBIDORES
Inhibidores Inhibidores
Reversibles Irreversibles
Se unen de forma no
covalente, dando lugar a Reaccionan con la
diferentes tipos de
enzima de forma
inhibiciones, dependiendo de
si el inhibidor se une a covalente y modifican su
la enzima, al complejo estructura química.
enzima-sustrato o a ambos. Son específicos para
cada enzima
54. SEGUNDOS MENSAJEROS
Se denominan segundos mensajeros a
toda molécula que transduce señales
dentro de la célula, hasta inducir un
cambio fisiológico.
55. Existen dos rutas principales de transmisión por
medio de segundos mensajeros:
AMPc (adenilato ciclasa)
Combinación de tres segundos mensajeros: estos
son; el 1,4,5-inositol trifosfato(IP3),
el diacilglicerol(DAG) y el calcio.
56. Formación del AMPc
La formación de AMPc se realiza por acción de una enzima
de membrana que es la a adenililciclasa , la cual se utiliza
como sustrato el ATP para formar un enlace .
La adenililciclasa es una proteína integral de la membrana,
con su centro activo orientando hacia la cara citoplasmática ,
y la proteína G alfa-GTP activa a la enzima que cataliza la
reacción.
La presencia de varias proteínas G activas provocan a su
vez la activación de varias moléculas de adenililciclasa y la
aparición de múltiples moléculas de AMPc .
57. Formación del AMPc
El AMPc también regula la producción de esteroides
suprarrenales y sexuales.
Al actuar como segundo mensajero intracelular, el cAMP
regula respuestas hormonales como la movilización de
energía almacenada.
58. Hormonas,
ATP ligandos,
Ciclasa de adenilo neurotransmis
-------- ores
AMPc
estimula Ciclasa
PROTEINA Gs de
adenilato
59. La unión de determinados mensajeros a sus receptores
desencadena otra cascada enzimática en la que el segundo
mensajero es un derivado lipidico. Las proteínas G activan una
enzima la fosfolipasa C, unida a las membranas celulares. La
fosfolipasa utiliza como sustrato un fosfolipido de membrana, el
fosfatidil-inositol-4,5,bifosfato(PIP2) que se convierte en inositol-1-4-
5-trifosfato(IP3) y diacilglicerol (DAG), ambos funcionan como
segundos mensajeros.
El IP3 es un producto hidrosoluble que difunde desde la membrana
plasmática al retículo endoplasma tico, donde se une a receptores
específicos y a través de proteínas G produce la apertura masiva de
canales de calcio, permitiendo la salida al citoplasma del calcio
almacenado en el interior del retículo endoplasma tico.
60. SISTEMA DE LA FOSFOLIPASA C : Formación de los fosfoinositoles
61. El IP3 y el Diacilglicerol . El IP3 es una molécula hidrofilia que es
liberada por la fosfoinositidasa al citosol.
El IP3 al ser liberado este segundo mensajero, difunde al citosol donde
encuentra receptores localizados en esas vesículas encargadas de
secuestrar al calcio. Estos receptores son receptores canal y al
encontrarse con el IP3 se abren, permitiendo que el calcio salga de las
vesículas y difunda al citosol.
Este mismo mensajero son capaces de inducir la apertura de proteínas
canal de la membrana plasmática, que dejan entrar mas calcio al
citoplasma.
El resultado de estos eventos es que se incrementa tres ,cuatro o mas
veces la concentración de calcio en el citoplasma celular, dando lugar a
la propagación del efecto en el citoplasma.
Con la hidrólisis de PIP2 se genera no solo el IP3 sino también
diacilgliceroles. Estas moléculas son de naturaleza lipidica y parecen
permanecer en la membrana hasta ser metabolizadas .
En este sistema de transducción no se genera un mensajero sino dos;
el IP3 y los diacilgliceridos. El IP3 libera el calcio , que podemos
considerar como segundo mensajero.
62. ION CALCIO
El calcio actúa como una molécula de señal dentro
de la célula.
La concentración de ion calcio dentro de la célula
es muy bajo (0.1 micro moles).
El calcio esta almacenado, en el retículo
endoplasma tico y secundariamente en las
mitocondrias.
63. FUNCION DEL ION CALCIO
El calcio esta implicado en múltiples procesos
como la contracción muscular, la liberación
de neurotransmisores desde las terminaciones
nerviosas, funcionamiento del citoesqueleto.
Otra función del calcio es relacionada con la
coagulación de la sangre atreves de su
relación con la proteína protrombina.
64. ION Ca SEGUNDO MENSAJERO
Figura 8. Representación del sistema de transducción de los fosfoinosítidos y
el calcio. (PIP2 = fosfatidil inositol bifosfato; DG =diacilglicérido;PLC =
fosfolipasa C.)
65. ION Ca SEGUNDO MENSAJERO
La ruta que involucra al calcio como segundo mensajero inicia
cuando un estimulo extracelular es captado por un receptor.
El receptor una vez activado se une a una proteína G trimetica
haciendo que la subunidad alfa se disocie y active la
fosfolipasa C.
La activación de este sistema permitirá la hidrólisis de ciertos
compuestos lipidicos normales de la membrana celular, como
el fosfolipido fosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2) generándose
así dos segundos mensajeros: inositol trifosfato (IP3) y 1,2
diacilglicerol (DAG)
66. ION Ca SEGUNDO MENSAJERO
La activación del inositol trifosfato induce la
apertura del canal que permite salir los iones de
calcio desde el retículo endoplasmatico al
citoplasma.
Al mismo tiempo que el inositol trifosfato
producido por la hidrólisis del PIP2 incrementa la
concentración del calcio. El otro producto de la
hidrólisis, el Diacilglicerol activa una proteína
quinasa que fosforila varias proteínas de la célula.
