Formas farmacêuticas líquidas e semissólidas

Formas farmacêuticas
líquidas e semissólidas:
delineamento e
produção

Tecnologia Farmacêutica
Profa. Janaina Villanova

Produção

Conceitos importantes


Produção – Conceitos importantes

Sistemas de
produção (batelada)

Processo repetitivo em lotes (batelada)  produção em lotes.
Cada lote segue uma série de operações que necessita ser
programada à medida que as operações anteriores forem
realizadas. Permite flexibilidade. Capacidade de operação
menor x lote menor. Controle em processo nas mãos do
operador. Tecnologia Farmacêutica

Processo contínuo  processos são totalmente
interdependentes, favorecendo a automatização. Quantidade
muito grande. Mais rápido, econômico e otimização de espaço
físico**. Menor contaminação.
Desvantagens  não há flexibilidade no sistema;
variabilidade na matéria-prima; alta uniformidade na
produção depende da robustez do processo; controle em
processo dificultado.


Controle em processo  controle da água, controle da adição
dos ingredientes, controle da temperatura, controle do pH,
controle da viscosidade, controle da velocidade da mistura,
controle do aspecto do produto;
Clean  livre de sujeira, resíduos, detergentes ou quaisquer
contaminantes que possam afetar ou adulterar o produto ou
processo. Clean in place é a limpeza interna de uma peça ou
equipamento sem recolocação nem desmontagem.
Sistemas in place  lavagem in place (Washing IP), lavagem
do tipo cleaning in place (CIP), lavagem pr arraste (PIG) –
encaixe de material flexível, sanitização ou esterilização in
place (Steam IP) – vapor puro quente sem desmontagem.Tecnologia Farmacêutica

líquidas


Escolha da Forma Farmacêutica

Fármaco

Solubilidade Concentração

Fármaco:
• Hidrossolúvel  xarope
• Solúvel em mistura de solventes  elixir
• Insolúvel  suspensão
• Oleoso  emulsão / solução oleosa

Definição / Generalidades
Misturas homogêneas contendo um ou mais solutos dissolvidos em um
Solvente apropriado ou em uma mistura de solventes. São dispersões
Soluções moleculares, monofásicas, termodinamicamente estáveis e que
propriamente apresentam uniformidade de conteúdo. São límpidas e translúcidas e
ditas podem ser aquosas ou oleosas. Podem conter edulcorantes,
flavorizantes e outros excipientes. Podem ser viscosas ou fluidas,
unidoses ou multidoses, administradas na forma de gotas ou em
Volumes maiores, empregando dispositivos dosadores. Destinam-se a
diferentes vias de administração.
Soluções aquosas caracterizadas pelo sabor doce e consistência
viscosa. Podem conter 45% p/p de sacarose ou mais. Polióis, como a
Xaropes glicerina e o sorbitol, podem ser adicionados para retardar a
cristalização da sacarose ou para aumentar a solubilidade dos
componentes (co-solventes). Devem ser acondicionados em
temperatura abaixo de 25oC. Uso oral.
Soluções orais claras, edulcoradas e/ou flavorizadas, contendo um ou
mais IAs dissolvidos em um veículo que contem, usualmente, elevada
Elixires proporção de sacarose ou outros álcoois poliidricos (glicerina,
sorbitol, etc) e etanol (96%) ou etanol diluído. Proteção contra luz e
calor.


Definição / Generalidades
Dispersões de partículas sólidas insolúveis ou parcialmente solúveis
em um veículo. As partículas devem ser pequenas e detamanho uniforme para
garantir que não haja precipitação e para manutenção de aspecto elegante
para a formulação. A solubilidade insuficiente do IA em água é a principal
Suspensões vantagem, uma vez que a estabilidade é aumentada e o sabor desagradável
pode ser mascarado. A biodisponibilidade pode ser melhorada e pacientes
com dificuldade de deglutição podem ingerí-las. É um sistema heterogêneo,
mas, espera-se que permaneça homogêneo após agitação até a administração
da dose requerida. Administradas por diferentes vias.

Preparações heterogêneas de dois líquidos imiscíveis dispersos um no outro.
São sistemas termodinâmiamente instáveis, nos quais pode ocorrer
separação entre as fases aquosa e oleosa por fusão ou coalescência das
gotículas. Para isso, deve ser incorporada uma terceira fase – o agente
emulsificante. As emulsões são classificadas, em concordância com sua fase
externa aquosa ou oleosa, em óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O),
Emulsões respectivamente. A fase constituída das gotículas é a interna ou dispersa e a
fase contínua é a externa ou dispersante. Sistemas mais complexos são
constantemente preparados (microemulsões, emulsões múltiplas, etc). São
sistemas tipicamente polidispersos, cujas gotículas apresentam diâmetros
variando entre 0.1 a 50 µm.

Água

☺ Polaridade E constante dielétrica elevada
(ε = ~ 80);
☺ Ligação de hidrogênio;
☺ Dissolve inúmeras substâncias;
☺ Inerte para as mucosas e outras vias;
☺ Sem atividade fisiológica;
☺ Barata;
 Fácil desenvolvimento de bactérias fungos e
leveduras;
 Instabilidade química (reações de degradação). Tecnologia Farmacêutica

Água

Potável  boa qualidade mas pode variar;
Material de partida  atender as BPFs.
Requer especificações claras e testes periódicos;
Diferentes tipos  abrandada, não compendial,
purificada, para injetáveis e purificada estéril;
Parenterais  não deve conter pirogênios ou
endotoxinas;
Sistemas de purificação validados;
Crescimento microbiano potencial  fluxo contínuo ou
turbulento, temperatura  ou , superfície lisa,
drenagem frequente, monitoramento, pressão; Tecnologia Farmacêutica

Água
Isenção de CO2 e O2 dissolvido 
fenobarbital, aminofilina, apomorfina,
maleato de ergotamina;
Parâmetros in line  pH, condutividade, fluxo, TOC,
oxigênio dissolvido, turbidez;
Produção  por demanda ou contínua;
Estocagem e distribuição  ozônio, quente (65 a 90oC)
ou frio (a a 10oC), tanque vertical, drenabilidade, sem
dead legs, renovação de 1 a 5 x hora;
Sanitização  água purificada quente, ozônio, vapor
limpo, luz UV;
Água compendial  aço inox 316L (mais recomendado).
Outros materiais: PP, PVC, aço inox 304L.

Água


Solubilidade em água
Solubilidade  extensão na qual ocorre a dissolução de
um soluto no solvente, sob dadas condições. Existe um
máximo de soluto que pode ser dissolvido em dado
solvente.
Solubilidade: Transferência de
Pressão e temperatura; moléculas ou íons do
estado sólido para
Solvente  ε , δ , e pH; a solução.
Soluto  pKa (75% base fraca, Baseada na equação
20% ácido fraco), forma (sal ou
de Noyes-Whitney:
base; complexo), hidrofobia, PM e
hábito.
Velocidade de dissolução:
Tamanho de partícula, temperatura, Tecnologia Farmacêutica

Como aprimorar a solubilização?
Concentração  não deve ser próxima do limite;
pH do meio  substâncias ionizadas são hidrossolúveis
em ampla faixa de pH. Ácidos e bases requerem ajuste
de pH ácido fraco: pH acima do seu pKa ( pH);
base fraca: pH abaixo do seu pKa ( pH);
Cossolvência  solvente auxiliar com ε apropriada
(xarope simples ≅ 67, etanol ≅ 25, polietilenoglicol 400
≅ 12.5, propilenoglicol ≅ 32, glicerina ≅ 43).
25 < ε ideal para um sistema < 80.
Sertralina HCl: glicerina + etOH; nifedipina e nimodipina: glicerina
+ PEG 400; valerato de betametasona: água + álcool isopropílico;
paracetamol: etOH + PPG + xarope; fenobarbital: água + etOH .


Cálculo da constante
dielétrica do sistema ε sistema= (ε A x %A) + (ε B x % B)
100
Sistema solvente:
ε sistema= (80,4 x 90) + (25,7 x 10)
água 90% +
álcool etílico 10% 100
ε = 74,93

Sistema solvente para dissolução do fenobarbital
- Solubilidade em água = 1,2 g/L
- Solubilidade em álcool etílico = 13 g/L
- Sistema = (1,2 x 0,9) + (13 x 0,1) = 2,38 g/L

Adição de tensoativo  solubilização micelar.

3

Apresentam menos incompatibilidades e uso em pH de 3 a 10;
Usados para  turbidez em preparações aquosas;
Uso oral  Span®, Tween® , Cremophor®.
Uso parenteral  poloxâmeros, óleo de rícino polioxietilado.
Uso tópico  Span®, Tween®, Arlacel®, Myrj®. Tecnologia Farmacêutica

Complexação  solubilidade aparente é maior;
Complexos de inclusão com ciclodextrinas.

Material de partida  IA complexado;
Acetato de hidrocortisona, indometacina, glibenclamida.
Redução no tamanho de partículas.
Agitação.
Aquecimento. Tecnologia Farmacêutica

Óleos
Solvente / Descrição e solubilidade Densidade Considerações
Veículo específica especiais
(g/mL)
Óleo de Líquido oleoso, límpido, amarelado, inodoro 0.915 – Armazenado em recipiente hermético,
algodão ou quase inodoro. Insolúvel em água; 0.921 resistente à luz, em local frio (acima de
levemente solúvel em álcool; miscível com 8oC) e seco. Administração crônica pode
óleo mineral e outros óleos fixos. causar reações adversas.

Óleo de Óleo claro, incolor ou amarelo claro, com 0.910 – Armazenado em recipiente hermético,
amêndoas odor característico. Insolúvel em água; 0.915 resistente à luz, em local seco. Não sofre
levemente solúvel em álcool; miscível com rancificação com facilidade. Absorve
óleo mineral e outros óleos fixos. odores com facilidade. Não tóxico e não
irritante.

Óleo de Lìquido oleoso, incolor a amarelo pálido. 0.912 – Armazenado em recipiente hermético,
amendoim Odor característico. Insolúvel em água; 0.920 resistente à luz, abaixo de 40oC, em local
levemente solúvel em álcool; miscível com seco. Pode provocar reação alérgica fatal e
óleo mineral e outros óleos fixos. sensibilização em crianças. Pode ser
saponificado por álcalis. Laxativo acima de
60 mL

Óleo de Líquido oleoso, amarelo pálido. 0.916 – Armazenado em recipiente hermético,
gergelim Praticamente inodoro e com gosto suave. 0.922 resistente à luz, abaixo de 40oC, em local
Insolúvel em água; levemente solúvel em seco. Pode sofrer rancificação se exposto
álcool; miscível com óleo mineral e outros ao ar. Pode ser saponificado por álcalis.
óleos fixos. Reações adversas são eventualmente
reportadas.


Óleos
Óleo de milho Líquido oleoso, claro, amarelo pálido. 0.914 – Guaradado em recipiente hermético,
Fraco odor e gosto característico suave. 0.921 resistente à luz, em local seco. Pode
Insolúvel em água; levemente solúvel em rancificar se exposto ao ar. Não deve ser
álcool; miscível com outros óleos fixos. aquecido intensamente. Não tóxico e não
irritante.
Óleo de oliva Líquido oleoso, límpido, de amarelo a 0.910 Armazenado em recipiente hermético,
verde pálido. Odor característico e gosto -0.915 resistente à luz, em local frio (acima de
suave de noz. Insolúvel em água; 8oC) e seco. Pode sofrer saponificação por
levemente solúvel em álcool; miscível com álcalis e oxidação na presença de agentes
óleo mineral e outros óleos fixos. oxidantes. Demulcente e laxativo. Reações
adversas são incomuns.

Óleo de rícino Líquido transparente, amarelado, ou 0.957 – Armazenado em recipiente hermético,
incolor. Inodoro, com leve sabor acre. 0.961 resistente à luz, em local seco, abaixo de
Insolúvel em água e em óleo mineral; 25oC. Não tóxico e não irritante. Ação
miscível com álcool e óleos fixos. terapêutica laxativa. Incompatível com
oxidantes.

Líquido oleoso, claro, amarelo pálido, com 0.916 – Estável se protegido da atmosfera.
odor característico. Insolúvel em água; 0.922 Guaradado em recipiente hermético,
levemente solúvel em álcool; miscível com resistente à luz, em local seco, abaixo de
Óleo de soja óleo mineral e outros óleos fixos. 25oC. Adição de quelante pode retardar
oxidação e desenvolimento de odor
desagradável. Incompatibilidade: cloreto de
cálcio, gluconato de cálcio, cloreto de
magnésio, fenitoína sódica, cloridrato de
tetraciclina e anfotericina B.


Veículos
Xarope simples  líquido viscoso, translúcido, amarelado,
preparado a partir da sacarose e água (solubilidade 1:0,5).
Densidade específica acima de 1.30 g/mL. Precipitação de
componentes dispersos é minimizada (suspensões). Veículo
único ou associado. O pH do xarope simples encontra-se
entre 4.5 e 5. Recomenda-se que o veículo seja armazenado
em recipiente que impeça a passagem da luz (vidro âmbar),
em local fresco e seco. 5 a 10% de polióis.
Xarope BP  66,7% p/p; Simples (F.Bras)  85% p/p.

Sorbitol  líquido viscoso, translúcido, incolor e inodoro.
Solução aquosa a 70%p/p com densidade relativa igual a
1.293 g/mL a 25oC e índice de refração de 1.458. Veículo
único, solvente auxiliar ou edulcorante. Tecnologia Farmacêutica

Cossolventes
Propilenglicol  líquido claro, incolor, viscoso, praticamente
inodoro, com densidade relativa de 1.035 a 1.040 g/mL e
índice de refração igual a 1.431 a 1.433, a 20oC. O PPG é
miscível com água e etanol e imiscível com óleo mineral e
óleos fixos, mas pode dissolver alguns óleos essenciais. É
higroscópico, devendo ser armazenado em recipiente
hermético, ao abrigo da luz, calor e umidade. Temperaturas
elevadas e exposição ao ambiente podem causar formação de
peróxido. PPG é considerado melhor solvente que a glicerina
e dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas, barbituratos,
vitaminas A e D, alcalóides, anestésicos locais e parabenos.
A concentração recomendada em soluções orais é de 10% a
25%.

Cossolventes

Glicerina  álcool triídrico, viscoso, untuosa ao toque. É
higroscópica, incolor, clara, inodora e ligeiramente
adocicada. Usualmente empregada em baixa concentração
nas formulações orais líquidas. Densidade relativa a 25oC é
1.262 g/mL. Miscível com etanol, PPG e água. Imiscível com
óleos. Pode se decompor por aquecimento e em condições
inadequadas de armazenagem. Em temperaturas baixas, pode
cristalizar. Estocada em recipiente hermético, em local frio
e seco.

Cossolventes

Polietilenoglicóis (200 a 600)  líquidos viscosos, claros,
incolores a ligeiramente amarelados. Apresentam odor
característico e sabor ligeiramente amargo. A densidade
relativa dos graus líquidos compreende-se entre 1.11 a 1.15
g/mL. Podem sofrer oxidação e devem ser armazenados em
recipientes herméticos, ao abrigo da luz, calor e umidade.
Recipientes de alumínio, aço ou vidro são preferíveis. A
eficácia de parabenos pode ser diminuída na presença dos
PEGs, assim como a atividade antibacteriana de penicilinas e
da bacitracina. Incompatíveis com alguns corantes.

Cossolventes
Etanol  quantidades variáveis. O termo álcool, sem qualquer
outra qualificação, refere-se ao etanol 96º (94.9 – 96.7% V/V).
É um líquido claro, incolor, volátil, com odor e sabor
característicos. Miscível com glicerina e água (contração de
volume: ligação de H). Densidade específica: entre 0.8119 -
0.8139 g/mL a 20°C. Atividade antibacteriana (inativado na
presença de tensoativos não-iônicos). Inefetivo contra esporos.
Age sobre o SNC  uso em medicamentos é controverso.
Recomendação FDA 
quantidade de álcool não
deve produzir, por dose
administrada, concentração
plasmática > que
25 mg/100 mL.

Formulação - Soluções

Composição

Flavorizantes Edulcorantes Corantes

FF mais atraente e palatável

Estabilizantes Conservantes

IA(s) Co-solventes

Transposição - Soluções
Considerar:
- Cominuição
- Aquecimento
- Agitação
- Clarificação
- Envase
- Esterilização
Equipamentos:
- Moinhos
- Tanques  simples, parede
dupla, com vácuo, de espera
- Dispositivos  peso/medida
- Filtros
- Tubulações
- Envasadeira Tecnologia Farmacêutica

Produção - Soluções
Adição dos solutos
Pré-solubilização
Agitação / Aquecimento
 Homogeneização
Adição de voláteis/termolábeis
Filtração (vácuo, pressão) 
Limpidez  Tanque de espera
Envase
Até 80 ° C
Gravidade/Volumétrico/Pressão
Calor  IA em elevada concentração, de dissolução lenta, baixa
solubilidade. Substâncias voláteis ou termolábeis  controle;
Sistema de agitação (âncora, hélice) x velocidade (η e bolhas);
Espessantes  dispersão prévia. Tecnologia Farmacêutica

Produção - Xaropes

Tanque 1. Preparo do xarope
Tanque 2. Adição de componentes
Tanque 3. Espera após filtração


Produção - Equipamentos


Produção - Equipamentos

Agitação por âncora
Agitação helicoidal

Agitação
turbulenta
radial

Agitação turbulenta
por rotor

Formulação - Suspensões

Características desejáveis
Eficácia terapêutica
Estabilidade química
Boa aparência
Conservação adequada

Sedimentação lenta e
dispersão com agitação suave

Tamanho das partículas
Escoar com rapidez e permanecer constante
uniformidade no recipiente Tecnologia Farmacêutica

De acordo com a equação: Vs = d2(ρ i-ρ e)g
18η

A velocidade de sedimentação (Vs) das partículas
em suspensão:

• Será menor, quanto menor for a partícula.
Reduzindo o tamanho da partícula da fase dispersa,
a Vs será diminuída;

• Será menor, quanto menor for a densidade das partículas
em suspensão;

• Será menor, quanto maior a viscosidade do
meio dispersante, dentro de certos limites.


Indesejável Desejável

Sedimento defloculado: Sedimento parcialmente
* sobrenadante turvo floculado:
* partículas com sedimentação * sobrenadante límpido
lenta * sedimento pouco compacto
* difícil redispersão * fácil redispersão sob agitação


Flavorizantes Edulcorantes Corantes

FF mais atraente e palatável
s
nte Floculante Espessante
olve
C o-s
Colóide Estabilidade
protetor
IA Modificadores de pH
Tensoativos
Tamponantes
Antioxidantes
Conservantes

Pontos críticos:
- Micronização  máximo de 50 µ m;
- Agente suspensor  não formar grumos (gelificam).
Hidratação (tempo e temperatura) ou mistura com
sacarose;
- Agitação (misturador de rotor ou turbina) 
cisalhamento moderado. Intenso destrói aglomerados;
- IA e suspensor  dispersão lenta, com vibração, sob
pressão. Dispositivos para descarga lenta, vibração;
- Pressão  desaeração e aumento da molhabilidade;
- Homogeneização  passagem por homogeneizadores;
- Moinho coloidal  cisalhamento intenso;
- Envase  sob agitação;
- Esterilização.

Equipamentos - Suspensões


Parâmetro avaliados

Soluções:
Volume médio, DP, CV;
Teor;
Suspensões:
Limpidez.
Volume médio, DP, CV;
Teor e UC;
Viscosidade;
VS e resuspensibilidade.

semissólidas: cremes,
géis, pomadas, pastas


Semissólidos

Generalidades
Sistemas emulsionados  fases aquosa, oleosa e emulsificante.
Cremes Aplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou cosmética.
Melhor espalhabilidade e aceitação.
Aplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou potetora
Pomadas (emoliente, lubrificante). Bases: hidrocarbonetos (ceras e óleos) e
hidrossolúveis (PEGs) ou absorção e removíveis com água.
Pomadas que possuem elevado conteúdo de sólidos insolúveis (óxido de
Pastas zinco). São para aplicação na pele e, por serem mais higroscópicos,
absorvem melhor os exsudatos.
Dispersões coloidais caracterizadas pela presença de agentes
Géis gelificantes (polímeros) dispersos em água ou em mistura hidro
alcoólica. Comportamento tixotrópico.


Sistemas emulsionados

Manutenção da estabilidade  Lei de Stoke Vs = d2(ρ i-ρ e)g
18η

Considerar parâmetros:
- Homogeneização  energia mecânica
para quebrar fase dispersa;
- Temperatura;
- Velocidade de homogeneização.

Produção - Sistemas emulsionados

Fase interna Fase externa

Emulsão Método convencional
acabada

Método da
Fase interna Fase externa 1
inversão (O/A)

Emulsão Emulsão
concentrada acabada

Economia de energia
Fase externa 2 térmica e mecânica.

Produção - Sistemas emulsionados

*Fusão dos flóculos:
Preparação da batedeira ou tanque
fase oleosa com aquecimento e
agitação

Preparação da
fase aquosa Dissolução e filtração

*Sólidos untuosos:
- Fusão prévia e transferência bombeamento.

Simultânea
Agitação contínua
Mistura Dispersa na dispersante não turbulenta,
Dispersante na dispersa à 70oC

Homogenização Tecnologia Farmacêutica

Formulação – Sistemas coloidais
Teoria:
- Sistema sol-gel. Sóis  dispersão e/ou formação de
partículas carregadas ou não, com diâmetros típicos de
1-100 nm em meio líquido;
- Agregação  coleção de partículas em grupo;
- Coagulação  partículas agregadas de modo bem próximo,
de difícil redispersção (mínimo primário da DLVO);
- Floculação  agregados com estrutura aberta, na qual
partículas permanecem à pequena distância (mínimo
secundário da DLVO);
- Teoria D (Derjaguin) L (Landau) V (Verwey) O (Overbeek)
 partículas que formam sóis estão em movimento contante
e sujeitas à 2 forças: interações eletrostáticas (repulsão) e
interação de van der Waals (atração); Tecnologia Farmacêutica

Formulação – Sistemas coloidais

Teoria:
- Teoria DLVO  explica a instabilidade dos agregados;
Se o máximo de energia potencial for grande em
comparação com a energia térmica das partículas, o
sistema deverá ser estável, caso contrário, passa a gel.

Floculação
controlada


Produção – Semissólidos

Principais problemas das EMULSÕES:
- Creaming  cremagem. Reversível sob agitação mas
 possibilidade de coalescência: uso de colóides
hidrofílicos e agentes de η e homogeneização;
- Boa estabilidade quando fase interna compreende-se
entre 20 e 60% da formulação;
- Floculação  agregação em aglomerados frouxos.
Gotículas conservam identidade mas comportam-se como
unidade física. Precede coalescência;
- Coalescência  achatameto das gotículas, perda de
forma esférica e  da área superficial.


Pontos críticos:
- Tipo e quantidade de tensoativos;
- Aumento indesejado na consistência de emulsões 
alto grau de divisão das gotículas.  velocidade de
agitação;
- Boa textura e estabilidade  0.5 e 2.5 µ m;
- Arrefecimento  lento;
- Incorporação de ar  degradação, enchimento e
UC.  velocidade de agitação e trabalho in line, sob
vácuo;

- Homogeneização  ao final do processo (moinhos)
e/ou durante (misturador-homogeneizador = in line);
- Força mecânica que causa redução por 
cisalhamento, turbulência, impacto e formação de
bolhas (implosão);
- Homogeneizadores  alta pressão, rotor-estator,
microfluidizador e por ultrassom.



Pontos críticos:
- Grau de hidratação do gel  pH, PM do polímero,
concentração e tempo
- Equipamentos  design com raspagem nas paredes;
- Incorporação de sólidos insolúveis  micronizados;
- Transferência  bombeamento à vácuo ou
gravidade.
- Enchimento  gravidade ou pressão;
- Esterilização  método compatível.


Microemulsão
Sistema fluido e translúcido obtido pela titulação de uma
emulsão simples até clarificação. Dispersões de A e O
estabilizadas por um emulsionante + co-emulsionante.
Sistema transparente, termodinamicamente estável, com
partículas de tamanho menor que 1,0 μm. Adição de
quantidades elevadas de emulsionantes para estabilizar a
grande área interfacial criada pelos nanoglóbulos e a adição
de co-emulsionantes para garantir η adequada.
Vantagens  intensidade, duração da agitação, temperatura
e tempo de emulsificação  ou eliminados. É possível
esterilização por filtração. Boa biodisponibilidade.
Desvantagens  grante quantidade de tensoativos, scale up
e caracterização (CQ). Tecnologia Farmacêutica

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