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Talasemias

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Talasemias

  1. 1. ALFA TALASEMIA Servicio de Hematología- OncologíaHospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan” Buenos Aires, Argentina.
  2. 2. SINDROMES TALASEMICOS• Síntesis disminuida o ausente de cadenas de globina• Hemoglobinopatías muy frecuentes• Grave problema de salud para: Paciente Familia Comunidad
  3. 3. ALFA TALASEMIA• Síntesis disminuida o ausente de cadenas de α globina• Exceso de cadenas gama en el feto• Exceso de cadenas beta en el adulto• El grado de anemia dependerá de la afectación de los genes alfa y del exceso de cadenas gama/beta
  4. 4. α talasemia β talasemiaExpresión α globina Disbalance Expresión β globina cadenas globina Normal Normal Portador alfa Portador beta Enfermedad Hb H Beta Tala intermedia Hb Bart’s Hydrops fetalis Beta Tala mayor γ α β γ α β Hb Bart’s Bart’ Hb F Hb A HbH Hb F Hb A γ4 α2γ2 α2β2 β4 α2γ2 α2β2 Exceso globina α Feto Adulto Adulto
  5. 5. ALFA TALASEMIA 5 - 10 % 80 % 20 - 30 % 80 %
  6. 6. ALFA TALASEMIA Cromosoma 16-Familia de genes de α−globina HS-40 ζ2 ψζ1 ψ α2 ψ α1 α2 α1 θ15’ 3’
  7. 7. ALFA TALASEMIA• Las α-talasemias son causadas por mutaciones en el gen de α- globina que resultan en una producción menor o ausente de las cadenas alfa.• En las α-talasemias las mutaciones más frecuentemente halladas son deleciones (-α), que pueden afectar: un gen alfa dos genes alfa en tandem el cluster globínico ζα• Menos frecuentemente las α-talasemias se deben a mutaciones puntuales (αT)
  8. 8. ALFA TALASEMIANormal Portador silente Portador talasémico α+ talasemia α0 talasemiaαα/αα α−/αα αΤα/αα − −/αα α−/α− αΤα/α− ααΤ/αα ααΤ/−α
  9. 9. ALFA TALASEMIANormal Hb H Hydrops fetalisαα/αα α−/− − αΤα/− − αΤα/αΤα − −/− − αΤ−/− −
  10. 10. DELECIONES GENES ALFA - 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb 5’HVR HS-40 ζ2 inter ζ HVR ψζ 1 ψα2 ψα α2 α1 θ1 3’HVR 1 5’ 3’ -α3.7 -α3.7 -α4.2 -α4.2 -α5.2 -α5.2 --MED --MED --20.5 --20.5 --SEA --SEA --THAI --THAI --BO --BO±60 kpb ±230 kpb --DUTCH --DUTCH ±35 kpb ±30 kpb
  11. 11. DELECIONES GENES ALFA X Y Z X Y Z Ψα1 α2 α1 Ψα1 α2 α1 X Y Z X Y Z Ψα1 α1 -α3.7 Ψα1 α2 α2 α1 αααanti 3.7
  12. 12. MUTACIONES PUNTUALES - 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb 5’HVR HS-40 ζ2 inter ζ HVR ψζ1 ψα2 ψα α2 α1 θ1 3’HVR 15’ 3’ 1) Procesamiento del ARNm Mutaciones en el sitio de Splicing CAP Señal POLI A Señal de Poliadenilación 1 31 32 99 100 141 5 3 2) Traducción del ARNm CAT ATA Mutaciones en el codon de iniciación box box Mutaciones en el codon de terminación ααHph Nco ααT Saudí CS Cambio del marco de lectura Mutación sin sentido 3) Inestabilidad Postranscripcional
  13. 13. ALFA TALASEMIA• Las mutaciones en el cluster del gen α puede inactivar a uno de los loci (-α, αTα, ααT) o a ambos loci (--)• En el caso de que la mutación afecte a un único gen, el fenotipo dependerá de: Si la mutación es delecional (-α) o no delecional αTα, ααT Si la pérdida del gen es parcial o completa Si la mutación no delecional inactiva al locus α1 (ααT) o al α2 (αTα) Si la expresión del gen alfa remanente compensa o no
  14. 14. HEMOGLOBINAS NORMALES Hb A α2β2 96% Hb A2 α2δ2 3% Hb F α2γ2 1% ALFA TALASEMIA Hb A ↓ α2 β2 ⇒ β4 Hb H Hb F ↓ α2 γ2 ⇒ γ4 Hb Bart’s Hb A2 ↓ α2γ2
  15. 15. α talasemia β talasemiaExpresión α globina Disbalance Expresión β globina cadenas globina Normal Normal Portador alfa Portador beta Enfermedad Hb H Beta Tala intermedia Hb Bart’s Hydrops fetalis Beta Tala mayor γ α β γ α β Hb Bart’s Hb F Hb A HbH Hb F Hb A γ4 α2γ2 α2β2 β4 α2γ2 α2β2 Exceso globina α Feto Adulto Adulto
  16. 16. ALFA TALASEMIA Síntesis disminuida o ausente de cadenas αConsecuencia primaria Consecuencia secundariaEritropoyesis ineficaz Exceso cadenas γ/β ANEMIA
  17. 17. ALFA TALASEMIA Consecuencia primaria Consecuencia secundaria Eritropoyesis ineficaz Exceso cadenas γ/β ANEMIA• Sobrevida eritrocitaria acortada • Anemia severidad variable• Hemólisis intra – extravascular • Palidez – Muerte intraútero• Homotetrámeros suceptibles a stress oxidativo • Visceromegalias• Homotetrámeros ↑ afinidad O2 • Orinas oscuras• Ausencia de efecto Bohr • Crisis de hiperhermólisis o aplásticas• Ausencia de interacción hemo- hemo • Exacerbación por ingesta de drogas
  18. 18. LABORATORIO Portador silente −α/αα; αTα/αα; ααT/αα Hematíes x106/L Normales Hemoglobina g/dl Normal VCM fl 75-85 HCM pg ≤26 Reticulocitos % 2-3% Cuerpos de Hb H ± Ẽ a pH OH (<1 año) Hb Bart’s 0-2 % Ẽ a pH OH (>1 año) Normal
  19. 19. LABORATORIO Portador α talasemia αα/−−; α−/α−; αTα/α− Hematíes x106/L Aumentados Hemoglobina g/dl Disminuida VCM fl Disminuido HCM pg <26 pg Reticulocitos % 2-3% Cuerpos de Hb H 1/1000 a 1/5000 Ẽ a pH OH (<1 año) Hb Bart’s 5-10 % Ẽ a pH OH (>1 año) Normal Ẽ a pH OH Banda a la altura de Hb A2 de 1-2%: αΤ =αCS
  20. 20. ALFA TALASEMIA• Manifestaciones clínicas Portador silente Asintomático No tratamiento (hierro / fólico / B12) Portador α0 Talasemia Asintomático Anemia microcítica hipocrómica Anemia hemolítica (anemia, ictericia, esplenomegalia) Homocigotas Hb Constant Spring (αCSα/ αCSα) “Hb H”
  21. 21. ALFA TALASEMIA• Manifestaciones clínicas Diagnóstico diferencial Deficiencia de hierro Anemia de los procesos crónicos Beta talasemia con Hb A2 normal Anemia sideroblástica Tratamiento dependerá de la gravedad de la anemia Ácido fólico ¡CONSEJO GENÉTICO!
  22. 22. LABORATORIO Hb H --/-α; αTα/--; ααT/--; αΤα/αΤα Hematíes x106/L Aumentados Hemoglobina g/dl Disminuida VCM fl Disminuido HCM pg <26 Reticulocitos 3-6 % Ẽ a pH OH (<1 año) 20- 40 % Hb Bart’s Ẽ a pH OH (>1 año) 10-30 % Hb H Positivo en todos los Cuerpos de Hb H campos Test Isopropanol Positivo
  23. 23. LABORATORIOElectroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino Bandas H / A C S F A
  24. 24. LABORATORIOElectroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino Alb, Bart´s,Hb A, Hb F (RN) Alb,HbH,Hb A (adulto) Hb J, Hb A
  25. 25. LABORATORIOElectroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino Hb H, Hb A, Hb CS Hb Barts, Hb F, Hb A (cordón) Hb H, Hb Barts, Hb A ,Hb F
  26. 26. LABORATORIO Curva de fragilidad osmótica 110 100 90 80 70Hemólisis % 60 Normal 50 40 30 20 10 0 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 Concentración ClNa g%
  27. 27. ALFA TALASEMIA• Enfermedad por Hb H Manifestaciones clínicas extremadamente variables Asintomático Anemia crónica “Talasemia intermedia” Hydrops fetalis “Hb H” con muerte intraútero o perinatal
  28. 28. ALFA TALASEMIA• Enfermedad por Hb H Palidez, Hepatomegalia (70%), Esplenomegalia (80%) (Wasi, 1974) Hiperesplenismo (10%) (Wasi, 1974) Litiasis vesicular, colecistitis Alteraciones óseas similares a Beta talasemia Excepcionalmente hematopoyesis extramedular Úlceras miembros inferiores
  29. 29. ALFA TALASEMIA• Enfermedad por Hb H Crisis de hiperhemólisis y/o aplásticas Crisis de hemólisis luego de la ingesta de medicamentos Coherencia G6PD Requerimiento transfusional esporádico Excepcionalmente esplenectomía Evaluación anual de la sobrecarga de hierro Ácido fólico Hierro y/o B12 sólo si se demuestra el déficit ¡CONSEJO GENÉTICO!
  30. 30. LABORATORIO Hydrops fetalis --/--; αT-/-- Anisopoiquilocitosis e hipocromía marcada,, eritroblastos circulantes Hemoglobina g/dl 6,5 Reticulocitos % aumentados Ẽ a pH OH 80 % Hb Bart’s Positivo en todos los Cuerpos de Hb H campos Test Isopropanol Positivo
  31. 31. ALFA TALASEMIA• Hydrops fetalis Ausencia de Hbs funcionales Anemia (Hb 10g/dl: Hb embrionarias, Portland ζ2γ2) Hematopoyesis extramedular Edema generalizado, ascitis, derrame pleural, pericárdico) Insuficiencia cardíaca Muerte 17% anomalías constitucionales Complicaciones maternas
  32. 32. ALFA TALASEMIA• Paciente con anemia microcítica, hipocrómica con metabolismo del Fe normal, sin aumento de Hb A2: Observación exhaustiva de la tinción de reticulocitos Electroforesis de hemoglobinas a pH alcalino, RGO Prueba para hemoglobinas inestables Marcadores de hemólisis (LDH; Bt/Bd; haptoglobina) Estudio familiar Biología molecular Consejo genético Informe impreso
  33. 33. Alfa talasemia + retardo mental• ATR-16 OMIM catálogo # 141750 Deleciones extensas Translocaciones cromosómicas no balanceadas con aneuploidia en el segundo cromosoma Retardo mental leve a moderado, con dismorfias• ATR-X OMIM catálogo # 301040 No hay deleción en el cluster alfa Mutaciones en gen regulador (XH2) Retardo mental severo, patrón uniforme de dismorfias
  34. 34. ATMDS• Características Primera descripción 1960 Manifestación secundaria de otra enfermedad Mielosdiplasias, Mielofibrosis, LMA de novo, Trombocitemia esencial Afecta a cualquier población (Norte de Europa) Predominio masculino (6:1) Edad promedio 68 años OMIM catálogo # 300448
  35. 35. ATMDS• Definición Anemia microcítica hipocrómica (VCM<80fl; HCM< 27pg) Demostrar la presencia de Hb H Demostrar la presencia de la neoplasia Estudio familiar negativo Si en la familia existe una forma hereditaria, el paciente no debe tener la misma mutación.
  36. 36. ATMDS• Mutaciones Deleción adquirida del cluster a Mutaciones del gen ATRX (Xq13.3)• Consecuencias Diseritropoyesis y hemólisis adicional Hb H alta afinidad empeora la disponobilidad de O2
  37. 37. HEMOGLOBINOPATÍAS• Hemoglobinopatías estructurales Hb S, C, D, G, O, etc. Hemoglobinas inestables Hemoglobinas con afinidad alterada por el O2 Hemoglobinas M Hemoglobinopatías con fenotipo talasémico Hb E α2β2Glu→Lys

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