1. Diagnostic Tests for Children Who
Are Referred for the Investigation of
Cushing Syndrome
HOSPITAL DOS SERVIDORES DO ESTADO
ENDOCRINOPEDIATRIA
LILIAN C. B. LICURGO

2. Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for the
Investigation of Cushing Syndrome
 Síndrome de Cushing Endógeno (SC) é raro e é ainda mais raro
em crianças.
 Apesar de diferença fisiopatológica epidemiologia da
hipercortisolemia entre os grupos etários, critérios derivados de
estudos em pacientes adultos com CS têm sido utilizados para a
confirmação e diferenciação do diagnóstico desta doença em
crianças. Causas SC:
• Tumores hipofisários produtores de corticotropina
(doença de Cushing),
• Tumores adrenocorticais produtores de cortisol
(corticotropina independente).
• Hiperplasia Adrenocortical bilateral (+ comum em
cça).

3.  Produção ectópica de corticotropina é raro e é
relatado somente em: extremo de idade
pediátrica, crianças com neuroblastoma ou outros tu
neuroendócrinos, adolescentes com tu carcinóide
esporádico ou no NEM (tu neuroendócrino múltiplo).
 Causas de influência nos testes diagnósticos SD:
• Diferença de regulação do eixo HHA entre
jovens e idosos,
• Exposição a hormônios esteróides,
• Medicamentos/substância com esteróides
• Estresse
• Dçs crôncas

4. Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for the
Investigation of Cushing Syndrome
O diagnóstico de SC é facilitado em cça por:
 Efeito do hipercortisolismo:
 Ganho de altura
 Velocidade de crescimento
 Ganho de peso

5. MÉTODO
 Estudo retrospectivo - estudados no National Institutes of
Health Warren Magnuson Centro Clínico entre 1997 e 2005.
• 105 com SC
 Analisados 125 prontuários
• 20 do grupo controle
 Critérios analisados: elevação do cortisol livre urinário
(UFC), níveis de 17-hidroxiesteróide (17-OHS) antes e depois do
tto, confirmação histopatológica de lesão hipofisária e
adrenocortical acarretando DC.
 Todos com dç de Cushing (DC) fizeram cirurgia
transfenoidal (adenomas adrenocorticais ou outros tu e/ou
hiperpalsia bilateral corticotropina independente tratados por
adrenolectomia uni e bilateral.
 Grupo controle: cças encaminhadas para investigação de
SC, mas que não se confirmou.

6. ESTUDOS
1. PARÂMETROS DE CRESCIMENTO
 IMC (baseado em Nacional Center for Health
Statistics) – excesso de peso IMC > 95.
 Altura (baseado em Nacional Center for Health
Statistics) .
 Fatores analisados:
 Cortisol livre urinário 24h (µg/m²), sendo a tx
média de 70µg/m² (193nmol/dia) e 17-OHS (mg/g
de cr em 24h), sendo a tx média de 7mg/g cr
(6,5mmol/mol 24h). A urina 24h foi colhido por 3
dias consecutivos.

7. ESTUDOS
 Variação diurna de cortisol plasmático, incluindo
cortisol à meia-noite. Sangue foi colhido 2h antes do
teste e as amostras foram colhidas: 23:30, 00:00 e às
7:30, 08:00.
 7:55 corticotropina plasmática e níveis de cortisol
seguido de estimulação por hormônio liberador de
corticotropina de ovinos (às 8:00) na dose de 1µg/kg de
peso. E 15, 30 e 45min após estímulo CRHo foram
colhidos amostras para dosagem corticotropina e
cortisol.

8. ESTUDOS
 Durante a noite foi feito teste de supressão com
dexamentasona em alta dose. Para crianças a dosagem
de 8mg foi ajustada 120µg/kg/dose (máx de 8mg).
O nível de dexametasona foi checado juntamente com
o cortisol pós teste.
Foi colhido cortisol às 8:00, depois foi administrado
dexametasona às 23:00 e às 9:00 do dia
seguinte, colhido cortisol.
Supressão pelo corticóide foi baseado na fórmula:
100 – [(nível de cortisol pós dexametasona/ nível de
cortisol pré-dexametasona) X 100]

9. ESTUDOS
 TC de adrenal sem e com contraste.
 RNM hipofisário sem e com contraste gadolíneo.
 Teste de Liddle – realizado em cças com suspeita
de Hiperplasia Adrenal Micronodular. Foi feita
comparação entre cortisol urinário antes e após dexa
em alta dose.
Dexa na dose de 30 e 120µg/kg/dia.

10. ESTUDOS
2.ENSAIOS HORMONAIS
 Corticotropina intraensaio e coeficiente de variação
interensaio foi 6,2% e 11% respectivamente.
 Coeficiente de variação de cortisol livre urinário
intraensaio e interensaio foi 5,4% e 9,3% para 11%
respectivamente.
 O coeficiente de variação de excreção urinária de 17-OHS
(método colorimétrico) intra e interensaio foram 5,9% e
10,7% respectivamente.

11. ESTUDOS
3. Análise estatística
 Os dados são expressos em mediana e média.
 Comparações estatísticas com P< 0,5 foram
consideradas significativas.
 O intervalo de confiança de 95% (CI) foram
determinados valores de sensibilidade e especificidade
de todos os testes previamente.

12. RESULTADOS
1. APRESENTAÇÃO CLÍNICA
 125cças:
o 80 tinham diagnóstico de DC
o 25 tinham dç primária da adrenal (4-adenoma
unilateral, 21-dç adrenal micronodular)
o 20 normais (apesar de ter sobrepeso ou
obesidade): grupo controle.
 Não teve diferença significativa de idade entre cças
com SC e o grupo controle.

14.  Alto índice de Tu adrenais em meninas.
 Mediana do IMC
o grupo controle: 2,5 (variando 0,33 – 5,00),
sendo então 87% acima do peso (17/20 casos)
o DC: 2,1 (variando de 0,12 – 3,50),
correspondendo a 81% dos caso acima do peso
com SD e/ou DC (85/107 casos)
o cças com tu adrenal: 1,9 (variando 0,06 –
4,50), correspondendo

15. RESULTADOS
2. PERFORMANCE DO TESTE
A. Sensibilidade
UFC e 17-OHS
Estes testes não diferenciaram DC de Tu adrenal ou
hipofisário.
Todos com SC tinham 17-OHS ou UFC no intervalo
de referência.
6% (5/80)Pcts com DC tinham pelo menos UFC no
valor de referência.
Sensibilidade de UFC em SC: 88% (92 de 105, IC95%
: 79% -93%)
 Sensibilidade para o 17OHS foi de 81% (85 de 105, IC
95%: 72% -88%).

20.  Nível de corticotropina pela manhã
o Pcts com DC tiveram corticotropina elevada pela
manhã, com mediana de 18 pg / mL (4 pmol / L;
intervalo: 8-164 pg / mL ou 2-36 pmol / L).
o Todas as crianças com DC tinha um nível de
corticotropina > 5 pg/mL (1,1 pmol / L).
o A especificidade de 100% foi conseguida com um
valor de corte de 29 pg / mL (6pmol / L). Este valor
deu o teste uma sensibilidade de 70% (56de 80, 95%
CI: 59% -79%).

21.  Nível de cortisol à meia-noite
o Os resultados deste teste distinguem pacientes
com hipercortisolemia daqueles do grupo
controle com precisão (P=0,001).
oNão diferencia pct com SC dos pcts com Dc por
TU de hipófise e adrenal.
o Um nível de cortisol única meia-noite de ≥ 4.4
µg / dL (121nmol / L) proporcionou a maior
sensibilidade de 99% (104 de105, 95% IC: 94% -
100%).

23.  Teste de estímulo com CRHo
o Nenhum das cças tinham SC ectópica, o que parece
ser uma forma extremamente rara de CS na infância.
o Utilizando dados anteriormente publicados a partir
de estudos com adultos, um aumento de
corticotropina de 35% do valor basal após
administração de oCRH deu ao teste uma
sensibilidade de 81% (64 de 79, IC 95%: 70% -89%)
na identificação de pacientes com tumores da
hipófise (CD).
o Um aumento de cortisol ≥ 20% após administração
de oCRH deu ao teste sensibilidade de 74% (59 de
80, 95% CI: 63% -83%) para o mesmo propósito.

25.  Teste de Supressão com dexametasona em alta dose
o A diminuição do valor de cortisol pela manhã
depois da administração de dexametasona em alta
dose à noite de ≥ 20% da linha de base é altamente
sensível para distinguir crianças com DC de
crianças com distúrbios primários adrenal com uma
sensibilidade de 97,5% (77 de 79, 95% CI: 90% -99%)

26.  Estudos de imagem
o A lesão foi vista por ressonância magnética da
hipófise em 63% das crianças com CD (50 de 80,
95% CI: 51% -73%).
o TC da glândula adrenal mostrou massa nodular
bilaterais ou unilateral em 72% (18 de 25 95%
CI: 50% -87%) de crianças com diagnóstico pós-
operatório dos tumores adrenocorticais.

27. RESULTADOS
2. PERFORMACE DO TESTE
B. Epecificidade
 UFC e 17-OHS
o 10% (2/20) e 25% (5/20) das crianças do grupo
controle também apresentaram pelo menos um
urina de 24 horas no intervalo de anormaliade para
o UFC e 17OHS, respectivamente.
o Especificidade da UFC foi de 90% (18/20, IC 95%:
67% -98%) e para 17OHS foi de 75% (15/20, 95% CI:
51% -90%).

28.  Nível de corticotropina pela manhã
o Crianças com tumores adrenocorticais tinha níveis
de corticotropina significativamente menores do que
aqueles em com DC (mas não indetectável). A
mediana corticotropina para crianças com doença
adrenal foi de 2 pg / mL (0,44 pmol / L; intervalo: 1-
29 pg / mL ou 0,22-6 pmol / L).
oUm valor de 29 pg / mL (6 pmol / L) deu a um teste
especificidade de 100% (25 de / 25, 95% IC: 83% -
100%).

29.  Cortisol à meia-noite e teste de supressão com
dexa em alta dose
o Estes dois testes deram uma maior
especificidade: cortisol à meia-noite, a
especificidade foi de 100% (20/ 20, 95% CI:80%
-100%) para afastar SC.
o Para diferenciar SC entre pacientes com DC e
aqueles com tumores adrenais, a HDDST deu
uma especificidade de 100% (23/23, 95% IC: 82%
-100%).

30.  Estudo de imagem
o Todas as crianças com DC foram submetidos a
tomografia computadorizada adrenal:
- hiperplasia adrenal bilateral foi observada em 53%
(42/80) das crianças com DC, mas nenhuma dessas
crianças tiveram a
adrenal nodular . Foram observados em crianças com
adenomas adrenais ou hiperplasia micronodular ou
macronodular, dando a especificidade do teste 100%
(95% IC: 94% -100%).
- Todas as crianças com dç adrenal fizeram RNM da
pituitária; children with adrenal tumors had pituitary
MRI findings, which gave the MRI a specificity of 92%
(23 of 25; 95% CI: 73%–99%).

31. RESULTADOS
2. PERFORMANCE DO TESTE
C. Resultados falso-negativo
 Os testes com os mais baixos resultados falso-negativos foram
o cortisol sérico à meia-noite e as HDDST: 5% e 8%,
respectivamente.
 Testes falso-negativos para o UFC e 17OHS foram relatados em
42% e 57% das crianças com SC, respectivamente, enquanto que
para corticotropina manhã, foram observados em 49% das
crianças.
 Resultados falso-negativos foram observados em 57% da RNM
de estudos em crianças com DC.
 Entre as TCs das glândulas supra-renais, 1 resultado falso-
negativo foi observado em 8% das crianças com tumores
adrenais.

32. RESULTADOS
2. PERFORMANCE DO TESTE
D. Resultados falso-positivo
 Resultados falso-positivos foram observados em crianças de
o grupo de controle: para o UFC (2%), e para o 17OHS (6%).
 Nenhuma criança com doença adrenal tinha corticotropina pela
manhã elevada acima do valor de corte de 29 pg / mL (6 pmol / L)
 Não houve resultados falso-positivos para o teste de cortisol à meia-
noite e HDDST.
 Nenhum resultado falso-positivo foram relatadas para as
verificações da
glândulas supra-renais, enquanto para os exames de ressonância
magnética da hipófise, resultados falso-positivos foram obtidos em 4%
do
crianças.
 É interessante que 1 de 2 crianças com doença adrenal de fato
tinham um adenoma da glândula pituitária que estava produzindo o
hormônio do crescimento e prolactina (dados não mostrados).

33. RESULTADOS
2. PERFORMANCE DO TESTE
E. Valor Preditivo Positivo (VPP)
 Como discutido, a partir do total de 125 crianças que foram
testado para SC no nosso centro, 105 na verdade tinha esse
diagnóstico.
 Cortisol à meia-noite e HDDST teve o maior VPP.
VPP cortisol à meia-noite foi de 100% (95% IC: 96% -100%) e
VPP para o HDDST foi de 100% (94% -100%).
 O VPP para a corticotropina pela manhã foi 100% (95% IC:
92% -100%).
 VPP para o UFC foi de 98% (95% IC: 92% -100%)
 VPP para 17OHS foi de 94% (95% IC: 87% -99%).
 TC das glândulas supra-renais teve um VPP de 100% (95% CI:
78% -100%).
 RNM da hipófise teve um VPP de 96% (86% -99%).

34. RESULTADOS
2. PERFORMANCE DO TESTE
F. Valor Preditivo Negativo (VPN)
O VPN para o UFC foi de 58% (95% IC: 39% -75%),
VPN 17OHS foi de 43% (95% IC: 27% -61%),
VPN corticotropina pela manhã foi de 51% (95% CI: 37% -65%),
VPN cortisol sérico à meia-noite foi de 95% (95% IC74% -100%), e para
HDDST foi de 92% (95% CI: 73% -99%).
VPN de RNM da hipófise foi de 43% (95% IC: 30%-58%),
VPN TC de glândulas supra-renais, foi de 92% (95% IC: 84% -96%).
Utilitário de diagnóstico de cada teste (Cálculos ROC):
Área sob a curva ROC mostra que o cortisol à meia-noite tinha uma
área de ROC grande sob a curva (0,998) e foi o teste mais preciso no
diagnóstico de SC.
O poder diagnóstico do HDDST foi superior ao da estimulação com
oCRH em distinguir entre DC hipófise-dependentes e adrenal-
dependente.

35. RESULTADOS
2. PERFORMANCE DO TESTE
F. Testes adicionais para cças com dça adrenal
