Nefritis lúpica: definición, clasificación e implicaciones clínicas

GUSTAVO DIAZ NUÑEZ
Residente de Nefrología
HRL - UNPRG
NEFRITIS LUPICA

DEFINICION
 La nefritis lúpica (NL) se define, según el ACR (American College of Rheumatology), sus guías
de NL y las recomendaciones EULAR/ERA-EDTA (European League Against Rheumatism and
European Renal Association-European Dyalisis and Trasplant Association), como la presencia
en un paciente con Lupus eritematoso sistémico de proteinuria persistente >500 mg/24 horas
o 3+ en muestra de orina ocasional o la presencia de cilindros celulares (hemáticos,
granulosos, tubulares o mixtos).
American College of Rheumatology/ European Renal Association-European Dyalisis and Trasplant Association
NEFRITIS LUPICA

Para cuantificar el grado de actividad clínica se han creado protocolos que combinan datos clínicos
y de laboratorio, para monitorizar la actividad de la enfermedad, uno de los más usados es SLEDAI,
que evalúa 24 variables, 4 de las cuales se relacionan con actividad renal:
 cilindros hemáticos
 Piuria (>5 glóbulos blancos por campo, excluyendo infección)
 hematuria (>5 glóbulos rojos por campo de origen glomerular, excluyendo otras causas de
hematuria)
 proteinuria (> 0.5 gr/día, de reciente aparición), se califica con 4 puntos cada uno.
CRITERIOS DE ACTIVIDAD RENAL
Sociedad Española de Nefrología. Diagnostico y Tratamiento de Nefritis Lupica 2012;32 (suppl 1) 1-35
NEFRITIS LUPICA

 La mayoría de pacientes lúpicos tienen evidencia histológica de daño renal, aunque
muchos de ellos no presentan hallazgos clínicos sugestivos de compromiso renal (nefritis
silente).
 En pacientes con NL silente, las lesiones histológicas son por lo general leves (cambios
mínimos o mesangiales).
 Mientras el compromiso clínico renal se presenta entre un 40% y un 75% de los pacientes
con LES, el compromiso histológico renal puede presentarse en casi todos los pacientes
DEFINICION
American College of Rheumatology/ European Renal Association-European Dyalisis and Trasplant Association
NEFRITIS LUPICA

ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS
 La frecuencia de NL varía dependiendo de la raza, sexo y edad; en la cohorte EUROLUPUS,
con 1.000 pacientes, 97% de ellos caucásicos, 16% tenía NL al inicio de la enfermedad y 36%
durante su evolución.
 En general la NL se presenta en el 30% de los pacientes lúpicos de raza blanca y el 60% de los
afroamericanos.
NEFRITIS LUPICA

PATOGENIA
 La nefritis lúpica es una enfermedad mediada por complejos inmunes, que tiene
expresiones clínicas, histológicas y pronósticos diferentes, hay una trasformación de una
forma a otra entre el 15 a 50 %.
 No todos los anticuerpos anti DNA circulantes en LES son necesariamente nefritogenicos. Se
ha sugerido que algunas subclases de IgG pueden ser determinantes en la respuesta
inflamatoria inducida por la deposición de complejos inmunes
NEFRITIS LUPICA

EL DEFECTO FUNDAMENTAL EN EL LES ES UN FALLO EN LOS MECANISMOS QUE
MANTIENEN LA AUTOTOLERANCIA.
FACTORES DE RIESGO
FACTORES
GENICOS
FACTORES
INMUNOLOGICOS
FACTORES
AMBIENTALES
PATOLOGIA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL. Robbinsy Cotran. 9 edición . Enfermedades Autoinmunitarias.

CONTIENEN GENES QUE MEDIAN
TOLERANCIA INMUNOLOGICA
HIPERACTIVIDAD CELL B.
DISREGULACION CELL T.
FACTORES GENICOS
SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS. N Engl J Med. 2008 358: 929. 39

FACTORES INMUNOLOGICOS

PATOLOGIA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL. Robbins y Cotran. 9 edición . Enfermedades Autoinmunitarias.

FACTORES AMBIENTALES
 La exposición a la luz ultravioleta (UV) empeora la
enfermedad en muchas personas. La irradiación
UV puede inducir la apoptosis de las células y
puede alterar el ADN de tal forma que se haga
inmunógeno.
 La luz UV estimula a los queratinocitos para que
produzcan IL 1.
 Los fármacos como la captopril, hidralacina,
procainamida, y penicilamina pueden inducir una
respuesta similar al LES en los seres humanos.

The New England Journal of Medicine Volume 338 Number 19: 1363
A : Atrapamiento de IC circulantes en MBG capilar.
Circulan los complejos de ADN y anti-ADN en la sangre quedan
atrapados en la MBG, donde se fijan complemento (no mostrados) y
dañan al tejido.
B: Muestra la unión directa de los subgrupos patógenas de anti-ADN
a los componentes de la MBG , los subgrupos patógenos de Ac.
frente a ADN (o aquellos anticuerpos unidos primero con el ADN y
luego a nucleosomas) se unen a componentes de MBG o a los Ag.
atrapados en la membrana. (ADN, nucleosomas, sulfato de heparán,
y Laminina )
MECANISMOS DE LOS ANTICUERPOS DE ADN CAUSAN DAÑO TISULAR.

The New England Journal of Medicine Volume 338 Number 19: 1363
C: Muestra el daño a las células vivas resultantes
de la unión de anti-ADN a sus superficies o
entrada en las células para unirse a sus núcleos.
Los subgrupos patogénicos de los contra ADN
se unen a las células epiteliales de los túbulos
renales. Si permanecen unidos a las membranas
celulares, inducen la muerte celular mediada
por el complemento.
MECANISMOS DE LOS ANTICUERPOS DE ADN CAUSAN DAÑO TISULAR.
DAÑO TUBULAR

Nat. Rev. Rheumatol. 6, 13–20 (2010).
“ Varias células endoteliales, podocitos, células intersticiales y mesangiales renales son el foco de nuevos
estudios en la nefritis lúpica “

Kidney International (2012) 82, 125 – 127. doi: 10.1038/ki.2012.159

 Las manifestaciones renales del LES son tan variadas como las manifestaciones
extrarrenales de la enfermedad. Las manifestaciones clínicas se correlacionan con la
severidad del compromiso glomerular; sin embargo, algunos pacientes pueden presentar
enfermedad severa debido a compromiso vascular, sea por vasculitis o síndrome
antifosfolípido.
SIGNOS Y SINTOMAS
CUADRO CLINICO

CUADRO CLINICO
SIGNOS Y
SINTOMAS
Austin III HA., Muenz LR., Joyce KM. Pronostic Factors in Lupus Nephritis: Contribution of Renal Histlogic Data. Am J Med;75:382-391

P. Aljina; J. Egido. Hernando Nefrología Clínica . 4ª ed. Madrid : Panamericana; 2014. p.565.

DIAGNOSTICO NEFRITIS LUPICA
 Todas las guías recomiendan una biopsia renal cuando existe una sospecha de afectación
renal. El diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno han mejorado el pronóstico de los
pacientes.
 Una disminución inexplicable de la función renal, sedimento urinario activo y proteinuria (500
mg/24 h) son indicaciones para la biopsia renal.
 La clase histológica desempeña un papel fundamental en el proceso de decisión terapéutica
subsiguiente.
BIOPSIA RENAL

CLASE I
ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.
MICROSCOPIA OPTICA
Glomérulos normales con microscopía óptica, pero depósitos de inmunocomplejos mesangiales en
Inmunofluorescencia
CREATININA SERICA NORMAL.
ANALITICA URINARIA SIN ALTERACIONES.
HALLAZGO CASUAL.
MESANGIAL MINIMA

GNL de clase I o mínima.
a) La inmunofluorescencia de clase I muestra depósitos de inmunoglobulinas en el mesangio. Suele ser de
tipo IgG y puede asociarse a un patrón similar de depósito de C3
b) La microscopia electrónica de la clase I presenta asas capilares periféricas abiertas, con conservación de
los pedicelos y las células endoteliales. El mesangio contiene un aumento de matriz, con pequeños depósitos
mesangiales electróndensos (MET, ×4.000).

CLASE II
Hipercelularidad mesangial pura de cualquier grado y/o expansión de la matriz
mesangial al MO con depósitos inmunes, principalmente mesangial con depósitos
subepiteliales y/o subendoteliales nulos o escasos y aislados con IF y/o ME, que no se
ven al MO.
CREATININA SERICA NORMAL.
HASTA 15%: DEPURACION CREATININA
LIGERAMENTE REDUCIDA
< 50%: MICROHEMATURIA O PROTEINURIA NO
NEFROTICA.
SD NEFROTICO: DESCARTAR PODOCITOPATIA.
MICROSCOPIA OPTICA
ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.C
MESANGIAL PROLIFERATIVA

CLASE II
MICROSCOPIA
ELECTRONICA
Depósitos densos en la
matriz mesangial.

CLASE III
FIG: Glomerulonefritis lúpica focal y segmentaria o de clase III, caracterizada por
afectación focal de los glomérulos en los que existen lesiones segmentarias que se
muestran aquí por la presencia de un glomérulo totalmente normal, de aspecto
adyacente a un glomérulo con un área segmentaria de adhesión y necrosis (H-E, ×200).
PROTEINURIA Y HEMATURIA (25-33%).
OCACIONES: SD NEFROTICO, HIPERTENSION (25-
33%) , AUMENTO CREATININA (25%).
PROGRESION INSUFICIENCIA RENAL: DEPENDE
GLOMERULOS AFECTADOS.
PUEDE EVOLUCIONAR HACIA CLASE IV.
MICROSCOPIA OPTICA
NEFRITIS L. FOCAL

Fig. GNL de clase III. El depósito
capilar periférico y mesangial de
inmunoglobulinas parece más
prominente que en la clase II
(inmunofluorescencia con
anticuerpos frente a IgG, 400).
INMUNOFLUORESCENCIA
CLASE III

 Clase IV (que afecta a mas 50% o más del total de glomérulos de forma segmentaria o global)
 Esta clase se divide en segmentaria difusa (IV-S) cuando >50% de los glomérulos afectados muestran
lesiones segmentarias y difusa global (IV-G) cuando >50% de los glomérulos afectados presentan lesiones
globales
CLASE IV NEFRITIS L. DIFUSA
LA FORMA MAS FRECUENTEMENTE BIOPSIADA.
HEMATURIA, PROTEINURIA, SD NEFROTICO (50%), IR, HTA.
SE ASOCIA CON TITULOS ELEVADOS DE ANTI-DNA dc E
HIPOCOMPLEMENTEMIA.
PUEDE EVOLUCIONAR HACIA INSUFICIENCIA RENAL.
MICROSCOPIA OPTICA

NEFRITIS LUPICA IV-S: SEGMENTO DE UN GLOMERULO DEMOSTRANDO HIPERCELULARIDAD
ENDOCAPILAR, DOBLE CONTORNO PARED CAPILAR, LESIONES EN ASAS DE ALAMBRE Y TROMBO
HIALINO.
HIPERCELULARIDAD ENDOCAPILAR
PARED CAPILAR DOBLE CONTORNO.
LESIONES (ASA DED ALAMBRE).
TROMBO HIALINO PAS +
CLASE IV NEFRITIS L. DIFUSA

GNL de clase IV.
a) En general se reconoce un marcado aumento de la celularidad mesangial, con acentuación de la lobulación y
mesangialización de las asas capilares periféricas (H-E, ×400).
b) La tinción con plata metenamina (de Jones) muestra la mesangialización y la existencia de depósitos
subendoteliales a lo largo de las asas capilares (×400).

Clase V
 Numerosos depósitos inmunes subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas
morfológicas en la MO y/o IF y/o ME, asociadas o no a alteraciones mesangiales
 *Puede asociarse a lesiones III o IV, en cuyo caso deben diagnosticarse ambas.
NEFRITIS L. MEMBRANOSA
PROTEINURIA O SD NEFROTICO (60-70%), CON
FUNCION RENAL NORMAL.
HIPERTENSION (1/4), MICROHEMATURIA (50%).
EN GENERAL, POCA ACTIVIDAD INMUNOLOGICA.

Fig. GNL de clase V. a) La microscopia
electrónica muestra que existen numerosos
depósitos subepiteliales dispersos por las asas
capilares periféricas. No se reconocen depósitos
subendoteliales, aunque se ven depósitos
mesangiales (MET, 4.000).
Fig. GNL de clase V.
La inmunofluorescencia muestra un depósito
granular periférico de Inmunoglobulinas
(inmunofluorescencia con anticuerpos IgG, 400).

Clase VI
 Glomérulo esclerosis global en
más del 90% de los glomérulos y
SIN ACTIVIDAD RESIDUAL.
 IF puede tener depósitos escasos
residuales.
NEFRITIS L. ESCLEROSADA

Clin J Am Soc Nephrol 8: 138–145, January, 2013

EXAMENES AUXILIARES
De Patología Clínica
 La evaluación de la afectación renal y de la actividad inmunológica se debería
realizar, al menos cada tres meses, mediante la determinación de creatinina,
proteinuria, anti-ADNn, C3 y C4.
 La proteinuria se debería determinar en orina de 24 horas.
NEFRITIS LUPICA

Patología Clínica

Anatomía Patológica

TRATAMIENTO GENERALIDADES TERAPÉUTICAS
CORTICOIDES
 Se inicia con Prednisona 1 mg/kg/dia, En las formas graves pulsos
intravenosos de metilprednisolona (15 mg/ kg). El descenso progresivo de
prednisona , hasta alcanzar una dosis no superior a 5 mg/día.
 Efectos adversos como osteoporosis, osteonecrosis, diabetes, infecciones graves, cataratas o
enfermedad cardiovascular no suelen aparecen con dosis ≤7,5 mg/dia, en tanto que se multiplican de
forma exponencial a partir de dosis superiores a 10 mg/dia

HIDROXICLOROQUINA: TRATAMIENTO ADYUVANTE
 Se recomienda que los pacientes con LES reciban hidroxicloroquina a largo plazo. Con una reducción
de la mortalidad a largo plazo superior al 50%
 La presencia de nefropatía lúpica, remisión mantenida o embarazo no debe condicionar la retirada de
la hidroxicloroquina. (1)
 Administrar a dosis de 200 - 400 mg/día , no debiendo superarse la dosis de 6 mg/kg al día.
TRATAMIENTO GENERALIDADES TERAPÉUTICAS
(1) = grado de recomendación fuerte
 La frecuencia de maculopatia es baja, aumenta a partir de dosis acumuladas de 1.000 g, por lo que se
recomienda una revisión oftalmológica previa al uso del fármaco y posteriormente anual.

ANTIPROTEINÚRICOS
TRATAMIENTO
GENERALIDADES TERAPÉUTICAS
Recientemente, el estudio prospectivo multiétnico LUMINA ha concluido que el
tratamiento de pacientes lúpicos con IECA retrasa el desarrollo de nefritis.
 La probabilidad de mantenerse libres de afectación renal a 10 años fue del 88,1% para
quienes recibieron IECA frente al 75,4% de los que no los recibieron (p = 0,009).
 El grupo tratado con IECA presentó, además, un menor porcentaje de proteinuria y/o
de nefritis lúpica, valorada mediante biopsia renal, que el grupo no tratado (7,1% frente
al 22,9%; p = 0,006).

PROTECCIÓN OVÁRICA.
 Se recomienda no sobrepasar una dosis acumulada de 10 g de ciclofosfamida, para minimizar el riesgo de
toxicidad ovárica, en caso supere se sugiere análogos de GnRH.(1)
RIESGO CARDIOVASCULAR E HIPERTENSIÓN ARTERIAL
GENERALIDADES TERAPÉUTICAS
 El control de la proteinuria con IECAS/ARA II, diuréticos y dieta sin sal se asocia con una menor
excreción de marcadores de daño tubular.
 Los fármacos del grupo bloqueantes del SRAA serían, por tanto, la primera opción por sus efectos
antiproteinúricos, renoprotectores y antihipertensivos.
 Cifras recomendables de presión arterial no sobrepasar los 130/80 mmHg.(MAPA)

TRATAMIENTO
CLASE I
 No se debería administrar tratamiento inmunosupresor, excepto que tenga manifestaciones extra renales.
No obstante, si en estos pacientes se constata la aparición de proteinuria significativa, síndrome nefrótico
o hematuria macroscópica se recomienda nueva biopsia renal por la alta posibilidad de progresión y haya
que reclasificarlos y dar tratamiento oportuno.

TRATAMIENTO
CLASE II
 IECAs/ ARA II. No requiere terapia inmunosupresora: ACR (American College of Rheumatology).
 PREDNISONA hasta 0.5 mg/Kg/día, durante 6 a 12 meses con descenso progresivo en casos con
proteinuria > 1gr/24 horas o un deterioro de la función renal (El grupo GEAS de la Sociedad Española
de Nefrología y Sociedad Española de Medicina Interna).

CLASE III – IV
a) Terapia de Inducción
En pacientes con nefritis lúpica clase III y IV, se recomienda tratamiento con glucocorticoide (1)
acompañados de una de las siguientes opciones terapéuticas:
- Ciclofosfamida.
- Micofenolato mofetilo o micofenolato sódico con cubierta entérica.
 Se recomienda que se inicien con una dosis de prednisona de hasta 1 mg/kg/día, con una dosis máxima
de 60 mg/día, si bien se puede optar por dosis inferiores de hasta 0,5 mg/kg/día con uso concomitante de
pulsos de metilprednisolona.

 Ante la presencia en la biopsia de proliferación extracapilar o en pacientes con deterioro agudo de
la función renal. Se sugiere el uso de pulsos intravenosos (i.v.) de metilprednisolona (250-1.000 mg/día
durante 3 días consecutivos) seguido PDN 0.5-1.0 mg/kg/día por 8 semanas, luego disminuir 5 mg/día
cada 2 semanas hasta llegar a 20 mg/día, luego disminuir 2.5 mg/día cada 4 semanas hasta llegar a 10
mg/día al 6º mes.
CLASE III – IV
 Administrar la ciclofosfamida en forma de pulsos i.v., mediante uno de los siguientes esquemas de
administración:
- Pulsos i.v. mensuales, de 750 mg/m2 de superficie corporal, durante seis meses consecutivos.
- Pulsos i.v. quincenales, con una dosis fija de 500 mg, durante tres meses (6 pulsos en total).

 Se recomienda que, si se opta por el micofenolato como tratamiento de inducción, se inicie con dosis
de 1 g/día por vía oral (repartido en dos dosis) en la forma de micofenolato mofetilo o 720 mg
(repartido en dos dosis) en la forma de micofenolato sódico con cubierta entérica.
 Estas dosis se irán incrementando progresivamente, en dos semanas, para alcanzar la dosis de 2-2,5
g/día (micofenolato mofetilo) o 1.440- 1.800 mg (micofenolato sódico), repartidos en dos-tres tomas
diarias.
CLASE III – IV

b) Terapia de Mantenimiento
 Se recomienda que la dosis de mantenimiento de micofenolato mofetilo oscile en torno a 1,5-2
g/día (micofenolato mofetilo) o 1.080-1.440 mg/día (micofenolato sódico), repartidos en dos dosis
 Se sugiere que la duración del tratamiento con micofenolato sea de, al menos, dos años una
vez alcanzada la remisión. La dosis de micofenolato debe ser progresivamente disminuida
antes de su suspensión definitiva.

CLASE V:
a) Terapia de inducción
En pacientes con nefritis lúpica clase V, se recomienda un tratamiento inicial con prednisona hasta 1
mg/kg/día (con una dosis máxima de 60 mg/día y posterior reducción de dosis de manera similar a las
clases III y IV), acompañado de una de las siguientes opciones terapéuticas:
- Ciclofosfamida.
- Anticalcineurínicos: ciclosporina o tacrolimus
- Micofenolato mofetilo o micofenolato sódico
- Azatioprina

 Se sugiere que, si se opta por las opciones de ciclofosfamida o micofenolato, se usen las
mismas dosis que en las clases III y IV.
 Si se opta por azatioprina, la dosis inicial sería de 1,5-2 mg/kg/día por 6 meses, y en caso de
anticalcineurínicos, de 2 a 5 mg/kg/día para la ciclosporina por 6 meses.
CLASE V:
a) Terapia de inducción

B ).- Terapia de mantenimiento
CLASE V:
Se sugiere que los pacientes con nefritis lúpica clase V reciban, una vez completado el tratamiento de
inducción y habiendo alcanzado respuesta al menos parcial del proceso, tratamiento de
mantenimiento con dosis bajas de esteroides y una de las siguientes opciones:
- Micofenolato.
- Anticalcineurínicos.
- Azatioprina
Se recomienda que la duración del tratamiento de mantenimiento y las dosis de los fármacos sea similar
a lo descrito para las clases III y IV en lo que respecta a esteroides, micofenolato y azatioprina.

CLASE VI:
Manejo prediálisis de los enfermos con nefritis lúpica
 Se recomienda que los pacientes sean valorados en las consultas especializadas del servicio
Nefrología cuando el FG estimado alcanza niveles inferiores a 30 ml/min (ERCA estadio 5), de cara
a iniciar las intervenciones preparatorias del TRS y el estrecho control de las alteraciones
urémicas.
 Se sugiere que en la nefritis lúpica clase VI en fase de ERCA estadio 5 se mantengan los
fármacos bloqueantes del SRAA, vigilando de forma estrecha la aparición de
complicaciones, fundamentalmente la hiperpotasemia y el deterioro de la función renal

Alternativas de tratamiento renal sustitutivo: hemodiálisis frente a
diálisis peritoneal en la nefritis lúpica
CLASE VI:
 Se debería ofrecer cualquiera de las alternativas de diálisis (hemodiálisis o diálisis
peritoneal) a los enfermos con nefritis lúpica y ERCA, tras valorar su situación
clínica y preferencias individuales.

TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS Y CASOS RESISTENTES. NUEVOS
FÁRMACOS
Recidivas de nefropatía lúpica
 se debería descartar la presencia de otra enfermedad o proceso.
 Caso de recidiva moderada o grave tras la respuesta completa o parcial, recomendamos tratar
con el mismo tratamiento de induccion y de mantenimiento que fue eficaz inicialmente.
 Si se indico ciclofosfamida y el riesgo de toxicidad es inaceptable por dosis acumulada o
aparicion de efectos adversos, estaría indicado el uso de micofenolato

TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS Y CASOS RESISTENTES. NUEVOS
FÁRMACOS
Pacientes resistentes
 Deberíamos descartar la presencia de otra enfermedad o proceso
 En caso de resistencia a los regímenes de inducción de eficacia contrastada (ciclofosfamida y
micofenolato), se sugiere el uso de tratamientos alternativos como rituximab,
anticalcineurinicos, inmunoglobulinas.

LUPUS Y EMBARAZO
 El embarazo con LES conlleva una mayor incidencia de abortos y partos prematuros.
 Más episodios de preeclampsia y mayor mortalidad materna que en las mujeres sanas.
 Un análisis reciente de 13.555 embarazos en enfermas lúpicas, de una base de datos que incluía
16,6 millones de embarazos, refleja una mortalidad materna 20 veces superior.
 La presencia de afección orgánica, sobre todo en el riñón, condiciona una mayor frecuencia de
complicaciones

LUPUS Y EMBARAZO
Se recomienda que el embarazo no se contraindique en las pacientes con nefritis lúpica en
remisión y con función renal conservada.
El embarazo debería ser controlado por equipos multidisciplinarios, en unidades ARO.
Adecuadamente planificado, tenga lugar tras un mínimo de seis meses en remisión.
Control de la presión arterial en las mujeres embarazadas con nefritis lúpica, suspendiendo los
fármacos bloqueantes del sistema angiotensina-renina por sus efectos teratogénicos y utilizando
en su lugar alfametildopa, labetalol o nifedipino.

LUPUS Y EMBARAZO

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