2. I. CABO-LÓPEZ, ET AL
En el estudio de autoinmunidad destacaban los anticuerpos anticélulas pa- de la rigidez muscular más evidente a ese nivel, que persiste en
rietales positivos (1/320), anticuerpos antimicrosomales TPO (196 UI/mL), decúbito supino y desaparece durante el sueño. La marcha es len-
anticuerpos antitiroglobulina (1.856 UI/mL) y anticuerpos anti-GAD/64 kb ta y laboriosa. Son frecuentes los espasmos musculares reflejos
(300 U/mL), todos ellos elevados. El resto del estudio resultó negativo e in- en respuesta a estímulos inesperados auditivos, táctiles leves, y
cluyó inmunoglobulinas E y A, anticuerpos antigliadina, cribado de trom-
bofilia, factores de coagulación, serología de los virus de inmunodeficien-
golpeteos sobre los tendones o sobre la planta del pie, que gene-
cia humana, hepatitis B y C, lúes y leucemia/linfoma de células T humanas ran espasmos en el tronco y los miembros inferiores.
(HTLV) I y II. Los reflejos miotáticos pueden ser enérgicos y contribuyen
También se realizó un estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) con bio- a las sacudidas, los espasmos y el reflejo cutaneoplantar exten-
química y cultivo anodinos. La citología mostró una pleocitosis moderada, sor. La función cognitiva, los pares craneales, la fuerza muscu-
constituida por linfocitos, con citología negativa para malignidad. Se objetivó lar, la sensibilidad, la coordinación y la función esfinteriana es-
la presencia de bandas oligoclonales de inmunoglobulina G (IgG) en el LCR.
tán dentro de la normalidad. En algunos casos se ha descrito una
El estudio electromiográfico en la fase aguda no se pudo realizar por pro-
blemas técnicos. El electroencefalograma mostró una actividad bioeléctrica
asociación con una patología psiquiátrica de tipo ansiedad y de-
cerebral normal desincronizada con abundantes ritmos rápidos de origen presión [4].
farmacológico. Los potenciales evocados visuales y los potenciales evoca- La rigidez muscular es consecuencia de una contracción con-
dos somatosensoriales resultaron normales. tinua de la musculatura agonista y antagonista, lo que causa la
La tomografía axial computarizada craneal y la resonancia magnética ce- activación involuntaria de las unidades motoras; esto se ha con-
rebral resultaron normales. La resonancia magnética de columna completa siderado un marcador tanto clínico como electrofisiológico de
mostró una alteración de la estática de la columna con inversión de la lordo-
la enfermedad. La morfología de la unidad motora y la conduc-
sis cervical fisiológica y una escoliosis de convexidad izquierda, además de
una moderada espondilosis con discopatía degenerativa y protusiones disca- ción nerviosa son de características normales. La desaparición
les múltiples. de la actividad incrementada durante el sueño y la anestesia es
Durante las dos primeras semanas la paciente apenas experimentó mejo- un indicativo de un origen central. Aunque la excitabilidad de
ría. Se aumentaron las dosis de benzodiacepina y antiespásticos y se añadió las α-motoneuronas es normal, existe un defecto de los reflejos
al tratamiento metilprednisolona. Poco a poco fue remitiendo la rigidez, interneuronales espinales. Los reflejos cutáneos musculares del
aunque persistió la tendencia a la hiperlordosis y seguía fluctuando el tras- tronco cerebral, así como el reflejo de parpadeo pueden estar hi-
torno del lenguaje, aunque con tendencia a la mejoría.
perexaltados en el SMS, lo que sugiere una afectación extensa
La analítica se repitió durante su ingreso y se confirmó la presencia de
anticuerpos anti-GAD/64 kb elevados (30 UI/mL) pero en descenso, junto del control neuronal.
con la normalización de la creatinfosfocinsasa, la aldolasa y la lactatodeshi- La GAD es la enzima que cataliza la producción del GABA,
drogenasa. un neurotransmisor del sistema nervioso central [3]. Los anti-
La paciente recibió nueve sesiones de terapia electroconvulsiva, que me- cuerpos contra los anticuerpos anti-GAD se describieron ini-
joraron la alteración del lenguaje, pero sin objetivarse ninguna mejoría en el cialmente en un paciente afectado de SMS y, posteriormente, en
componente motor del cuadro. un gran número de pacientes con diabetes mellitus de tipo 1.
Varias semanas después, tras el alta hospitalaria, se objetivó una remisión
Los anticuerpos anti-GAD pueden detectarse en suero y en el
prácticamente total de la rigidez y de los espasmos reflejos, con recupera-
ción de su lenguaje habitual. Actualmente mantiene el tratamiento con ben- LCR en un 60% de los pacientes con SMS; los anticuerpos an-
zodiacepinas y baclofeno, con metilprednisolona en pauta descendente. tiislotes pancreáticos en un 50-60%, las anticélulas parietales en
Se descartaron razonablemente otros cuadros que se sospecharon inicial- un 50%, los anticuerpos antitiroideos TPO en un 30-40% y los
mente, entre ellos un síndrome neuroléptico maligno, dado que al comienzo antitiroglobulina en un 15% de aquellos que poseen anti-GAD
de los síntomas la paciente no había recibido tratamiento con neurolépticos positivos. Los anticuerpos anti-GAD también pueden encon-
ni había presentado hipertermia u otras alteraciones vegetativas típicas de trarse en el síndrome poliendocrino autoinmune de tipo I [2] y
este proceso.
También se pensó inicialmente que podía tratarse de una catatonía, entre
en sujetos con ataxia crónica cerebelosa, epilepsia resistente a
cuyos síntomas principales se incluyen el mutismo y la inmovilidad (que en fármacos y mioclonías [3,5], así como en la enfermedad de Ba-
esta paciente estaban presentes), pero también otros síntomas de los que tten [6]. En estos casos suelen existir otros autoanticuerpos o
nuestra paciente carecía (negativismo, estereotipias, catalepsia, obediencia suelen estar afectados por otra enfermedad autoinmune. Aun-
automática y ecofenómenos, como la ecolalia y la ecopraxia). que parece que la relación entre el SMS y los anticuerpos anti-
Tanto por el cuadro clínico como por los hallazgos de laboratorio, pode- GAD es innegable, Rakocevic et al [4] sugieren que no hay una
mos concluir que nos encontramos ante un SMS en una joven con un cuadro correlación entre los títulos de anticuerpos anti-GAD y la gra-
conversivo asociado.
vedad de la enfermedad ni en el LCR ni en el suero.
La función de los anticuerpos anti-GAD permanece todavía
sin esclarecer, y la falta de modelos experimentales dificulta la
DISCUSIÓN investigación de su papel patogénico. Se ha postulado que una
El término ‘síndrome de la persona rígida’ (stiff-man) fue des- respuesta inmune humoral podría llevar al daño de la función de
crito por Moersch y Woltman en 1956 para describir un nuevo la transmisión sináptica de los sistemas gabérgicos en el SMS y
síndrome consistente en una rigidez muscular fluctuante y pro- en la ataxia cerebelosa subaguda (basado en la mejoría tras la
gresiva con espasmos, que, a día de hoy, sigue siendo la princi- administración de benzodiacepinas).
pal característica de este cuadro [2]. Recientemente se han postulado dos mecanismos por los
Es una enfermedad esporádica (excluyendo raros casos fami- cuales se produciría una disminución del GABA [3]: la reduc-
liares) [3]. Los síntomas generalmente acontecen entre la cuarta ción de su síntesis en las terminaciones nerviosas por los anti-
y quinta décadas. Los síntomas más precoces consisten en rigi- GAD o su interferencia con la exocitosis de éste. Debido a que
dez de la musculatura del tronco de comienzo gradual y progre- el GABA es un neurotransmisor inhibitorio, su reducción expli-
sión lenta, seguida por una afectación de la musculatura más pro- caría tanto la hiperactividad muscular como la hiperexcitabili-
ximal de las extremidades. Coexiste una hiperlordosis de la co- dad de la corteza motora, que se puede objetivar en los estudios
lumna y de la pared abdominal a modo de ‘tabla’, consecuencia electrofisiológicos [1,4]. El GABA está presente en el citoplas-
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3. SÍNDROME DE LA PERSONA RÍGIDA
ma neuronal gabérgico, en sus vesículas secretoras, las células et al [10], los títulos de anticuerpos anti-GAD fueron significa-
β-pancreáticas, los testículos, las trompas de Falopio, el hígado, tivamente superiores en pacientes neurológicos que en pacien-
los riñones y las glándulas suprarrenales. La GAD se produce tes con diabetes mellitus, y en algunos casos se han demostrado
en dos isoformas de 65 y 67 kDa codificadas por dos genes di- títulos mayores en el LCR que en suero, lo que indica una sínte-
ferentes localizados en los cromosomas 10 y 2, y que derivan sis intratecal. Este hallazgo, junto con la elevada frecuencia de
probablemente de un mismo gen ancestral. valores altos de IgG y bandas oligoclonales, sostiene la hipóte-
La GAD-65 y la GAD-67 presentan diferencias en la zona sis de un proceso autoinmune activo en el sistema nervioso cen-
aminoterminal, por lo que reconocen diferentes tipos de dianas tral. El amplio rango de trastornos neurológicos asociados con
intracelulares. Ambas isoformas pueden detectarse en el siste- anticuerpos anti-GAD es notorio, pero en todos ellos el sistema
ma nervioso central, mientras que sólo la GAD-65 está presente gabérgico está involucrado. En la actualidad se desconoce el
en las células pancreáticas. motivo por el cual existen diferentes manifestaciones clínicas,
Raju et al [5] proponen que hay una proteína asociada al re- pero el hecho de que diferentes enfermedades neurológicas pue-
ceptor del GABA (GABARAP) que interactúa con otra proteí- dan estar asociadas confirma un mecanismo patogénico común.
na, la gefirina, y permite el ensamblaje del receptor de GABAA Los estudios neuropatológicos de casos con diagnóstico clí-
en la membrana plasmática. Tanto el GABARAP como la gefiri- nico de SMS han sido normales o inconsistentes. Se ha descrito
na facilitan el acúmulo y el anclaje de los receptores GABAA, de una pérdida neuronal e interneuronal en la médula espinal. En
manera que facilitan su unión al citoesqueleto. Se ha visto que la algunos casos se han visto infiltrados perivasculares linfocita-
ausencia del GABARAP evita el ensamblaje y la expresión en rios de médula y tronco. El espectro de hallazgos no parece de-
superficie de los receptores GABA. Todavía no está claro si la pender de la presencia de los anticuerpos anti-GAD [2]. Existe
circulación de autoanticuerpos es la responsable de la disminu- un número limitado de casos con alteraciones cerebrales en la
ción de los niveles del GABARAP detectada por espectrosco- resonancia magnética, entre ellos, un caso descrito por Guarda-
pia, pero es posible que los anticuerpos anti-GABARAP se unan do-Santervás et al [11], con lesiones estriatales, aunque la nor-
a los GABARAP en sangre y reduzcan así la capacidad de la ma es la ausencia de hallazgos en los estudios de neuroimagen.
proteína libre de unirse a la superficie proteica correspondiente. El tratamiento sintomático se basa en benzodiacepinas y ba-
La reducción de los niveles de GABARAP hallados en el suero clofeno, que pueden llegar a abolir los espasmos espontáneos o
de los pacientes con SMS, junto con el efecto en el suero de la secundarios a los estímulos sensitivos.
IgG para inhibir la expresión de los receptores de GABAA, apo- Los fármacos que incrementan la actividad noradrenérgica
yaría el daño que los pacientes con SMS sufren en el sistema ga- o serotoninérgica dentro del sistema nervioso central (levodopa,
bérgico. La prevalencia de los autoanticuerpos contra el GABA- dopamina y metanefrina) aumentan los espasmos. Al reducir el
RAP en el SMS es mucho mayor de la que se observa contra la efecto central de las catecolaminas (con clonidina o tizanidina)
anfifisina o la gefirina, aunque menos que contra la GAD. Ade- disminuirá, por tanto, la intensidad de los espasmos. El diace-
más, en los pacientes con anticuerpos contra la anfifisina y la pam y el baclofeno reducen los espasmos por un mecanismo de
gefirina, con anticuerpos anti-GAD negativos, habrá que descar- refuerzo de las vías inhibitorias gabérgicas supraespinales y es-
tar entre las causas potenciales un origen paraneoplásico, ya que pinales. Asimismo, el diacepam también puede inhibir la activi-
algunas neoplasias, como la de mama y la de pulmón de células dad adrenérgica del tronco. Estos datos sugieren que existe un
pequeñas, pueden presentar estos autoanticuerpos y comenzar desequilibrio en los sistemas transmisores de noradrenalina y
como un SMS [7,8]. Por la falta de estudios suficientes, sigue GABA del tronco y la médula espinal, y aunque las relaciones
siendo una incógnita si los pacientes con un SMS clínicamente entre ciertos fármacos y la exaltación de reflejos extereocepti-
probado sin anticuerpos anti-GAD son positivos para anticuer- vos, la actividad muscular continua y la rigidez no están del to-
pos anti-GABARAP. También se ha encontrado la presencia de do claras, sí se ha podido objetivar que las vías monoaminérgi-
títulos bajos de anti-GABARAP en algunos controles sanos, lo cas descendentes del tronco inhiben las aferencias espinales re-
que sugiere que probablemente formen parte del repertorio in- flejas flexoras de latencia corta y facilitan las aferencias reflejas
mune normal, como se ha visto con otros autoanticuerpos. De flexoras espinales de latencia más larga.
todos modos, en el SMS, los títulos de anticuerpos anti-GABA- La rigidez espinal y la actividad continua de la unidad moto-
RAP estaban significativamente elevados en torno a un 70% de ra no responden igual de bien al tratamiento. El ácido valproico,
los pacientes, lo que supera más de dos veces los valores de los la vigabatrina, la tizanidina o la clonidina pueden ser de utilidad
controles. Actualmente se cree que es posible que el GABARAP en este sentido. La terapia inmunológica (inmunoglobulinas,
pueda ser un antígeno con significado patogénico porque la IgG- plasmaféresis o altas dosis de corticoesteroides) se ha planteado
GABARAP positiva puede inhibir la expresión el receptor de como valiosa en algunos casos [1].
GABAA en las terminales axónicas [5]. Existen variantes del síndrome de la persona rígida, entre las
En la actualidad, los anticuerpos anti-GAD se consideran un que podemos encontrar: el jerking stiff-man, el focal stiff-man y
marcador de diabetes autoinmune desde que se encontraron en el paraneoplastic stiff-man.
la mayoría de los sueros de estos pacientes, incluso antes del co- Dentro de otras patologías causantes de tensión muscular, ri-
mienzo clínico de la enfermedad. Aunque los anticuerpos anti- gidez y espasmos podemos encontrar, además del síndrome de la
GAD se encuentran tanto en pacientes con SMS como con dia- persona rígida, la encefalomielitis progresiva con rigidez y la dis-
betes mellitus de tipo 1, los autoanticuerpos presentan caracte- tonía axial por torsión. Asimismo, en los casos que cursan con
rísticas diferentes en ambas condiciones. En el SMS, el anti- calambres musculares y una relajación muscular retrasada, en-
cuerpo reconoce los epítopos GAD de forma lineal, y esto suele contramos el síndrome de Isaac, el síndrome de Schwartz-Jam-
ser negativo en pacientes diabéticos, lo que las convierte en dos pel, síndromes miotónicos, miopatías metabólicas (McArdle, dé-
enfermedades diferentes [3]. ficit de fosfofructocinasa, enfermedad de Brody), miopatías en-
En dos estudios recientes de Giometto et al [9] y Marchiori docrinas (hipotiroidismo, enfermedad de Addison) y calambres
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4. I. CABO-LÓPEZ, ET AL
fisiológicos benignos. Y hay un amplio grupo de patologías que El síndrome de la persona rígida puede ser difícil de diag-
cursan con miopatías y contracciones musculares como la mio- nosticar desde el punto de vista clínico, pero, dado que se trata
patía inflamatoria, las miopatías hereditarias, la distrofia muscu- de una entidad potencialmente tratable, deberíamos tenerlo pre-
lar de Bethlem, la distrofia muscular de Emery-Dreifuss y la is- sente dentro del diagnóstico diferencial en pacientes con rigidez
quemia muscular con contracturas (Volkmann). y espasmos inexplicados.
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STIFF-PERSON SYNDROME: A CASE REPORT
Summary. Introduction. Stiff-person (stiff-man) syndrome is characterised by symptoms of muscular rigidity and spasms,
which are generally of an axial nature. Involuntary contractions of the agonist and antagonist muscles caused by activity of
the motor units during rest are the main clinical and electrophysiological marker of the disease. The nature of the syndrome is
considered to be autoimmune, with positive glutamic acid decarboxylase (anti-GAD) antibodies in most patients. These
antibodies exert an influence over GABAergic transmission. Case report. A 29-year-old female who was admitted to hospital
with a diagnosis of psychogenic mutism. While in hospital the patient developed a clinical picture consisting in generalised
stiffness that was predominantly axial and proximal with hyperreflexia in the four limbs and strong contraction of the muscles
of the abdomen. The most striking lab finding was the presence of anti-GAD, anti-parietal cells, anti-microsomal/TPO and
antithyroglobulin antibodies, together with oligoclonal immunoglobulin G bands in the cerebrospinal fluid. Treatment was
established with benzodiazepines, antispastic agents and corticosteroids, and the clinical symptoms progressively improved
until they had partially remitted at two months. The lab findings and clinical features are compatible with stiff-person
syndrome in a patient with associated psychiatric comorbidity. Conclusions. Anti-GAD antibodies are not exclusive to stiff-
person syndrome and can also be found in a number of other autoimmune disorders. Other mechanisms which can also
produce a dysfunction of the GABAergic system have also been suggested. The syndrome can be difficult to diagnose from the
clinical point of view and it must therefore be borne in mind in patients who begin with unexplainable stiffness and spasms
because it is a potentially treatable pathology. [REV NEUROL 2008; 47: 249-52]
Key words. Anti-GAD antibodies. Autoimmunity. Axial rigidity. GABA receptor. Stiff man. Stiff-person syndrome.
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