Este artigo discute a disfunção miocárdica induzida pela sepse/choque séptico. A sepse causa dilatação ventricular e depressão da função sistólica e diastólica dos ventrículos, levando a queda na fração de ejeção e aumento no volume diastólico final. Citocinas como fator de necrose tumoral (TNFα) e interleucina (IL-1β) estimulam a produção de óxido nítrico, causando depressão miocárdica inicialmente via óxido nítrico s
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Disfunção Miocárdica Induzida Artigo de
Atualização
pela Sepse / Choque Séptico
Myocardial Dysfunction Induced by Sepsis / Septic Shock
Gláucia Maria Moraes de Oliveira, Cid Marcos David
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Prontocor Lagoa (RJ)
A diminuição da performance cardíaca é um achado Decrease in cardiac performance is a common finding
comum nos pacientes com sepse/choque séptico. A in patients with sepsis/septic shock. Myocardial
disfunção miocárdica secundária à sepse seria dysfunction secondary to sepsis manifests through
manifestada pela dilatação biventricular e depressão biventricular dilatation and depression of systolic and
da função miocárdica ventricular sistólica e diastólica, diastolic ventricular myocardial function with an
com queda na fração de ejeção e aumento do índice de increase in ejection fraction and an increase in the end-
volume diastólico final dos ventrículos. Os pacientes diastolic volume of the ventricles. The patients who
que sobrevivem à sepse grave/choque séptico survived severe sepsis/septic shock show the
demonstram capacidade de retorno à normalidade dos capability to readapt to normal standards at the end
padrões adaptativos ao final de uma semana, porém of one week. However, those who did not survive it,
os que não sobrevivem mantêm taquicardia persistente maintain persisting tachycardia lacking ventricular
sem a dilatação ventricular como resposta dilatation as a compensatory response. Myocardial
compensatória. A disfunção miocárdica parece ser dysfunction is apparently caused by a circulating
decorrente de um fator depressor do miocárdio myocardial depressant factor, represented by the
circulante, representado pelo fator de necrose tumoral tumoral necrosis factor (TNFα) and interleukin (IL-1β).
(TNFα) e interleucina (IL-1β). A geração de óxido nítrico The generation of nitric oxide may play a central role
pode ter um papel central na depressão cardiovascular in the cardiovascular depression in the sepsis. The
na sepse. A fase inicial parece ser dependente da geração initial phase apparently depends on the generation of
de cGMP via constitutivo óxido nítrico sintetase (cNOS), cGMP via constitutive nitric oxide synthethase (cNOS)
enquanto que a fase tardia parece ser dependente do while the late phase appears to be dependent on the
cGMP via induzível óxido nítrico sintetase (iNOS). Os cGMP via inducible nitric oxide synthethase (iNOS).
autores apresentam uma revisão da fisiopatologia, das The authors review the physiopathology, the clinical
manifestações clínicas e dos fatores prognósticos da manifestations, and the prognostic factors of the sepsis-
depressão miocárdica induzida pela sepse. induced myocardial depression.
Palavras-chave: Disfunção miocárdica, Sepse, Choque Key-words: Myocardial function, Sepsis, Septic shock
séptico
A diminuição da performance cardíaca é um achado aumento do índice cardíaco, diminuição da fração
comum nos pacientes com sepse/choque séptico, de ejeção e do índice de trabalho sistólico de ambos
acarretando altas taxas de mortalidade nas unidades os ventrículos e uma aparente diminuição da
de terapia intensiva. contratilidade. Na tentativa de aumentar o aporte
de oxigênio aos tecidos e assim diminuir a produção
Tipicamente observa-se taquicardia, hipotensão de ácido láctico e o conseqüente dano celular,
(usualmente relativa, pela dilatação vascular), promove-se a infusão de volume com o intuito de
Endereço para correspondência: glaucia@mls.com.br
Glaucia Maria Moraes de Oliveira | Visconde de Pirajá 330/1114 | Ipanema, Rio de Janeiro - RJ | 22410-000
Recebido em: 20/06/2006 | Aceito em: 11/07/2006
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aumentar a pré-carga, obtendo-se uma dilatação dos função ventricular direita na sepse, observou-se
ventrículos por resposta similar ao mecanismo de uma queda na fração de ejeção e aumento do
Frank-Starling1,2. índice de volume diastólico final do ventrículo
direito12-14.
Os pacientes que sobrevivem à sepse grave/choque
séptico demonstram capacidade de retorno à A hipertensão pulmonar que ocorre na sepse
normalidade dos padrões adaptativos ao final de poderia colaborar para a disfunção ventricular
uma semana, porém os que não sobrevivem direita 15 . O deslocamento do septo
mantêm taquicardia persistente sem a dilatação interventricular para a esquerda, ocasionado pela
ventricular como resposta compensatória. dilatação ventricular direita, também poderia
Resultados conflitantes são encontrados na dificultar o enchimento diastólico e,
literatura sobre os melhores parâmetros para a conseqüentemente, a pré-carga do ventrículo
avaliação da função ventricular sistólica e diastólica esquerdo16.
na sepse, principalmente no que concerne à
avaliação da contratilidade e da complacência A disfunção miocárdica ventricular diastólica
ventricular nos modelos de sepse3-5. induzida pela sepse não está ainda bem
estabelecida17. Ocorreria isolada ou associada à
Vários problemas contribuem para obscurecer o disfunção sistólica e, nesse caso decorreria, em
entendimento das alterações cardiovasculares que parte, da restrição imposta pelo pericárdio, que
ocorrem na sepse grave/choque séptico. A tenderia a promover um rápido enchimento
gravidade da doença requer tratamento imediato, ventricular18. O aumento da cavidade ventricular
o que dificulta a separação entre o processo de provavelmente decorre do aumento de sua
doença e a terapêutica empregada. Os modelos complacência.
animais, dos quais se destaca o canino, não
conseguem mimetizar de forma adequada os Duas hipóteses foram formuladas para explicar a
portadores dessa patologia, principalmente pela disfunção miocárdica que ocorre na sepse5. Em
presença freqüente de condições associadas. voluntários humanos, nos quais se injetaram
endotoxinas, observou-se uma diminuição na
relação entre a pressão de oclusão pulmonar e o
Fisiopatologia da depressão miocárdica na volume diastólico final, alterações estas que
sepse pareceram independer das modificações do volume
ventricular e da resistência vascular19. Também os
Diferente de outros tipos de choque (hipovolêmico episódios de sepse causadas por germes gram-
e cardiogênico), o choque séptico é caracterizado positivos são capazes de gerar as mesmas alterações
por uma dilatação arterial e venosa, com aumento que ocorrem quando da liberação de endotoxinas20.
da permeabilidade capilar, ocasionando uma Os dados anteriores referem-se aos estágios iniciais
hipovolemia relativa, sendo por isso também da sepse.
chamado anteriormente de distributivo 6-7 . A
síndrome hiperdinâmica causada pelo choque A segunda hipótese baseia-se na observação de que
séptico manifesta-se pela baixa resistência vascular substâncias depressoras do miocárdio seriam
sistêmica, acompanhada de débito cardíaco normal liberadas em resposta à prolongada isquemia
ou elevado, taquicardia e elevada concentração de esplâncnica e à hipóxia, e apareceriam mais
oxigênio no leito vascular pulmonar8. tardiamente.
A disfunção cardiovascular que ocorre na sepse é Em 1970, Lefer & Martin referem a existência, em
complexa e motivada por diversos fatores animais, de um fator que causaria depressão
relacionados não só às mudanças no tônus vascular miocárdica no choque séptico em modelo animal21.
quanto também às alterações da função sistólica e Parrilo22, Reilly23 et al. demonstraram a presença
diastólica dos ventrículos esquerdo e direito, tanto dessas substâncias no choque séptico humano,
em humanos como em modelos animais9-11. relacionando-as com a diminuição da fração de
ejeção, aumento do volume diastólico final,
Inicialmente demonstrou-se, através da aumento da pressão de oclusão da artéria pulmonar
monitoração hemodinâmica e da ventriculografia e acidemia láctica, acarretando inclusive um
com radionuclídeo, que ocorreria uma dilatação da aumento significativo da mortalidade nos pacientes
cavidade ventricular esquerda e conseqüente que as possuíam no soro.
depressão da função miocárdica sistólica.
Posteriormente, utilizando-se estas mesmas técnicas Não foi ainda possível isolar essa substância,
(termodiluição e radionuclídeo) para a avaliação da parecendo ser a mesma solúvel em água, e ter um
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peso molecular de 10.000 a 30.000 daltons, sendo A presença de TNFα e IL-1β parece responder
possivelmente uma citocina. O fator de necrose pelas fases iniciais da depressão miocárdica
tumoral (TNFα) provoca depressão precoce da induzida pela sepse, aparecendo minutos após
função miocárdica quando adicionada aos o início do quadro, ainda que um efeito mais
miócitos associada à hipotensão, diminuição do t a rd i o p o s s a s e r o b s e r v a d o , s e n d o
débito cardíaco e baixa resistência vascular provavelmente mediado por diferentes vias
sistêmica, podendo ser esta ação cálcio- bioquímicas. A geração de óxido nítrico pode
dependente24. É importante também citar a IL-1β t e r u m p a p e l c e n t r a l n a d e p re s s ã o
como candidata à depressão miocárdica induzida cardiovascular na sepse. A fase inicial parece
pela sepse. ser dependente da geração de cGMP
(guanosina mono fosfato) via constitutivo
Vários estudos demonstraram que a óxido nítrico sintetase (cNOS), enquanto que
administração de TNFα ao miocárdio de a fase tardia parece ser dependente do cGMP
humanos e animais resulta em uma depressão via induzível óxido nítrico sintetase (iNOS).
miocárdica com diminuição da contratilidade que
é concentração-dependente25,26. Por outro lado, Esses estudos anteriores e os que foram
quando se remove o TNFα do soro dos pacientes desenvolvidos posteriormente suportam a
com choque séptico, são eliminados parcialmente hipótese de que a liberação de citocinas – como,
os efeitos da depressão miocárdica 27. Não foi por exemplo, o TNFα e a IL-1β - que ocorre na
observada melhora na sobrevida, nos estudos de sepse, estimula o coração a produzir
fase III, quando da administração de anticorpos seqüencialmente o óxido nítrico, primeiramente
monoclonais anti-TNFα aos pacientes portadores o cNOS e depois o iNOS, produzindo depressão
de choque séptico, ainda que tenha havido miocárdica via mecanismos dependentes da
melhora da função ventricular esquerda nesse tradução do sinal do β1 adrenorreceptor33,34.
grupo de pacientes28.
Kinugawa et al. demonstraram, empregando um
A IL-1β induz uma resposta semelhante ao TNFα, modelo de miócito, uma resposta bifásica à
estando aumentada no soro dos pacientes administração de IL-6 que, quando infundida em
portadores de sepse grave e choque séptico, altas concentrações, deprimia tanto precocemente
produzindo depressão miocárdica que pode ser (cerca de 30 minutos) quanto tardiamente a
parcialmente neutralizada por imunoabsorção da contratilidade do miócito (24 horas). A depressão
IL-1β 29. Como também ocorre com o TNFα, o precoce podia ser inibida por um quelante de cálcio,
antagonismo da IL-1β atenua as manifestações acarretando que uma resposta dependente do
hemodinâmicas do choque séptico ainda que não cálcio/calmodulina via constitutivo óxido nítrico
se tenha demonstrado melhora da sobrevida nos sintetase estava implicada, o mesmo não
estudos randomizados30,31. acontecendo com a resposta tardia35.
A combinação da administração de TNFα e IL-1β Pathan et al. demonstraram que removendo a
pode causar depressão miocárdica em interleucina 6 do soro de pacientes com sepse
concentrações 50 a 100 vezes inferior àquelas meningocócica aboliam, in vitro, a atividade
utilizadas quando as mesmas substâncias são inotrópica negativa e que as concentrações séricas
administradas individualmente, aproximando-se da IL6 se correlacionavam com a gravidade da
das concentrações séricas obtidas nos portadores de disfunção miocárdica que ocorria em crianças
choque séptico, sugerindo uma ação sinérgica no com sepse meningocócica36.
desencadeamento da depressão miocárdica
secundária à sepse27.. Estudos mais recentes relacionam a disfunção
miocárdica à ativação da caspase dependente de
Outra hipótese levantada inicialmente para TNFα causando apoptose cardíaca37. Especula-se
explicar as alterações segmentares e difusas ainda que os receptores Tooll-like 4 expressos nos
produzidas pela sepse - as alterações no fluxo miócitos pudessem estar envolvidos no
coronariano induzindo isquemia - não puderam mecanismo molecular da disfunção miocárdica
ser comprovadas nos estudos subseqüentes 32. induzida pela sepse38.
Cunnion et al. demonstraram fluxo coronariano
normal ou elevado nos indivíduos sépticos quando Estudos adicionais são necessários para
comparados com os grupos-controles normais, e completar o quebra-cabeça da fisiopatologia da
nenhuma diferença significativa de fluxo nos que disfunção miocárdica que ocorre na sepse, em
desenvolviam disfunção miocárdica associada à que diversas substâncias parecem exercer um
sepse32. papel de regulação e contra-regulação da
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contratilidade miocárdica nas diversas fases do
choque séptico, destacando-se o TNFα e as Jafri et al., utilizando-se do ecocardiograma,
interleucinas IL-1β e IL-6, além do óxido nítrico. demonstraram um padrão de relaxamento
esquerdo anormal 44. Estas alterações do padrão
de relaxamento do ventrículo esquerdo foram
Manifestações da depressão miocárdica correlacionadas com a sobrevida dos pacientes
na sepse portadores de sepse grave, observando-se que a
mortalidade foi maior quanto mais anormal foi
Os índices derivados da monitoração o padrão de relaxamento ventricular esquerdo,
hemodinâmica, dos quais se destaca o trabalho sendo o escore APACHE II e o aumento do tempo
sistólico (volume sistólico x pressão arterial), não de desaceleração, preditores independentes de
se mostrou capaz de quantificar corretamente a mortalidade45.
disfunção miocárdica, já que sofre a influência
das variações dos níveis tensionais. Por outro Zhou et al. demonstraram, posteriormente, que
lado, a fração de ejeção mostrou-se um excelente a contratilidade e a estrutura cardíaca não estão
preditor da disfunção miocárdica biventricular alteradas de forma significativa mesmo na fase
que ocorre na sepse, especialmente se à mesma tardia, hipodinâmica da sepse, parecendo ser
for adicionada a medida do volume sistólico e estas relacionadas com a fase inicial da doença e
diastólico de ambos os ventrículos. A diminuição reversível nos sobreviventes46.
da fração de ejeção e o aumento no índice de
volume diastólico final ocorrem nos dois a três Recentemente, Levy et al., empregando a
primeiros dias do início do choque séptico e ressonância nuclear magnética, a tomografia por
usualmente retornam ao normal cinco a dez dias emissão de positron e imagens de tomografia
subseqüentes, nos pacientes que sobrevivem39. computadorizada por emissão de único photon,
levantaram a hipótese de que a depressão
Jardin et al. demonstraram (em um estudo onde miocárdica secundária à sepse pudesse refletir
associaram os índices obtidos pela monitoração um processo de hibernação como ocorre na
hemodinâmica com cateter de Swan Ganz e o isquemia miocárdica, com diminuição da
ecocardiograma bidimensional) que haveria uma performance cardíaca, aumento na captação de
disfunção ventricular sistólica de vários graus, glicose, aumento nos níveis de steady-state de
desde uma alteração latente até uma grave GLUT4 miocárdico e aumento dos depósitos de
falência ventricular sistólica. A primeira se glicogênio 47 . Apoiando essa hipótese, já foi
manifestaria pelo não aumento da fração de descrito que os efeitos miocárdicos da sepse
ejeção que é o esperado quando se reduz a partilham três características com a isquemia
resistência vascular sistêmica. A hipocinesia miocárdica que ocorre na falência crônica do
observada nesse estudo foi difusa, acometendo coração: ativação de mediadores inflamatórios;
os dois ventrículos, porém o mesmo falhou em depressão miocárdica reversível; dessensibilização
comprovar o mecanismo adaptativo de dilatação dos receptores β adrenérgicos, parecendo que a
descrito por Parker et al.9. Sugeriu ainda, serem ativação dos mediadores inflamatórios contribui
estas alterações reversíveis com o emprego de para a depressão miocárdica reversível e
antibióticos, repleção de volume, seguida do uso dessensibilização dos receptores β adrenérgicos
de aminas, inicialmente dopamina e, se que foram relatados na sepse, no trauma, na
necessário, dobutamina40. isquemia e na rejeição por transplante e falência
cardíaca48.
Uma redução do débito cardíaco e um aumento
da diferença do conteúdo arteriovenoso, com Essas observações podem ter implicações
queda da fração de ejeção e pressão de oclusão clínicas. Suzuki et al. relataram diminuição do
normal, foram também observados. Este TNFα, melhora da utilização de oxigênio e
último achado decorre, em parte, da depressão preservação da função miocárdica em animais
v e n t r i c u l a r d i re i t a c o n c o m i t a n t e , c o m que receberam infusão de esmolol 49. Também
diminuição do retorno venoso e proteção da a dessensibilização do cálcio que ocorre como
circulação pulmonar, embora com elevação da p a r t e d a f i s i o p a t o l o g i a d a d e p re s s ã o
resistência pulmonar. Outro ponto interessante miocárdica na sepse, poderia ser revertida com
é q u e a re s i s t ê n c i a v a s c u l a r s i s t ê m i c a o emprego do levosimendan, um sensibilizador
permanece próxima do normal, diferindo do de cálcio, sugerindo-se que a infusão dessa
choque séptico sem disfunção miocárdica onde substância em humanos melhoraria a perfusão
e l a é b a i x a , o u d o c a rd i o g ê n i c o o n d e s e re g i o n a l e a s a l t e r a ç õ e s h e m o d i n â m i c a s ,
apresenta elevada 41-43 . tornando-se uma alternativa na estratégia de
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doses crescentes de dobutamina no tratamento A resistência aos efeitos inotrópicos e vasopressores
da disfunção miocárdica na sepse 50.. das catecolaminas parece ser outra característica dos
não-sobreviventes que mostram uma resposta
inotrópica atenuada ao teste de estresse com
Fatores de prognóstico cardiovascular no dobutamina, enquanto que os sobreviventes
choque séptico aumentam o índice de volume sistólico, a saturação
venosa mista de oxigênio, a câmara ventricular e
Estudos iniciais no choque séptico apontavam que diminuem a pressão arterial diastólica51.
a presença de índice cardíaco baixo ou decrescente
associava-se invariavelmente com um prognóstico Na tentativa de evidenciar e relacionar a
ruim no choque séptico. Esses estudos eram depressão miocárdica que ocorre na sepse com a
baseados na monitoração da pressão venosa central mortalidade por choque séptico, estudos
(PVC) como indicador da repleção adequada de realizados por Ammann et al. demonstraram que
volume, porém a PVC não reflete adequadamente a troponina I estava elevada em 85% dos
a pré-carga, como foi demonstrado pela utilização pacientes com sepse, choque séptico ou SIRS52.
da monitoração da pressão de oclusão pulmonar Posteriormente, novos estudos demonstraram
com o cateter de Swan Ganz1,2. Assim, o índice que os níveis de troponina I se relacionavam com
cardíaco não é um bom preditor da mortalidade na a disfunção miocárdica decorrente do choque
sepse. séptico e que níveis elevados da mesma se
relacionavam com maior gravidade da sepse e
Estudos posteriores de pacientes com choque maior mortalidade 53 . Níveis elevados de
séptico demonstraram que a presença de freqüência troponina I também foram observados nas
cardíaca <106 batimentos por minuto na diversas populações de choque séptico, incluindo
apresentação e <95 batimentos por minuto nas crianças54 e idosos55.
primeiras 24 horas, bem como um índice de
resistência vascular sistêmica >1529dinas.cm5/m2 Grandes elevações do pro-peptídio natriurético
associado a um aumento na freqüência cardíaca cerebral N–terminal foram observados no soro
>18 batimentos por minuto e uma diminuição do de pacientes com choque séptico, parecendo
índice cardíaco <0,5l/min/m 2 , prediziam a representar um marcador precoce da disfunção
sobrevida nesses pacientes8. Esses mesmo autores miocárdica secundária à sepse, com níveis mais
descreveram três padrões de mortalidade no choque elevados encontrados nos não-sobreviventes56.
séptico: a) mortes precoces decorrentes de baixa Também o peptídio natriurético cerebral se
resistência vascular sistêmica associada com relacionou com a disfunção miocárdica
hipotensão refratária, apesar de adequada decorrente da sepse grave e elevou-se mais
ressuscitação volêmica; b) mortes decorrentes de significativamente no segundo e terceiro dia nos
índices cardíacos decrescentes numa forma indivíduos que morreram durante a permanência
cardiogênica do choque séptico e c) mortes tardias na unidade de terapia intensiva57.
por falência de múltiplos órgãos e sistemas. Os
indivíduos não sobreviventes seriam aqueles Finalmente, a presença de doenças cardiovasculares
incapazes de dilatar o ventrículo esquerdo, prévias, como hipertensão arterial sistêmica,
diminuindo a fração de ejeção e aumentando o acidente vascular encefálico, insuficiência
índice de volume diastólico final do ventrículo coronariana crônica e diabetes, também se associou
esquerdo, retornando aos valores iniciais após cinco com a disfunção miocárdica decorrente da sepse
a sete dias. grave e choque séptico, bem como com a
mortalidade em idosos internados em unidade de
O papel das alterações do ventrículo direito como terapia intensiva58.
preditor de mortalidade no choque séptico
permanece mais obscuro, com estudos conflitantes
em relação à fração de ejeção inicial do mesmo. Conclusão
Parker et al. 13 apontam para baixas frações de
ejeção inicial nos sobreviventes, enquanto que As alterações cardiovasculares descritas na sepse
Vincent et al.14 sugerem que os mesmos apresentam são o resultado da disfunção celular e de um
altas frações de ejeção. A persistência de disfunção aumento do metabolismo, estando implicados tanto
sistólica ventricular direita se associa com os mediadores externos como as endotoxinas,
prognóstico ruim, porém parece que o quanto endógenos como as citocinas, das quais se
comportamento dos dois ventrículos é similar com destacam o fator de necrose tumoral alfa (TNFα),
dilatação e retorno aos níveis iniciais nos as interleucinas beta-1 e 6 (IL-B1 e IL-B6), e o óxido
sobreviventes. nítrico.
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Estudos recentes sugerem que a depressão 14. Vincent JL, Reuse N, Frank N, et al. Right ventricular
miocárdica secundária à sepse possa refletir um dysfunction in septic shock: Assessment by
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