Lalle Maurizio. Approccio globale al paziente affetto da melanoma. ASMaD 2012
1. Melanoma
19 Maggio 2012
Roma, Ospedale S.Eugenio
Approccio globale al paziente
affetto da melanoma
Maurizio Lalle
UOC Oncologia Medica
Ospedale S. Eugenio - Roma
3. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Punti chiave
1. Eterogeneità della malattia
2. Diagnostica
3. Ruolo della chirurgia, radioterapia e della terapia medica
nella malattia operabile, localmente avanzata e nella fase
metastatica
4. Sistema immunitario
5. Terapia adiuvante
6. Follow-up
7. Trattamento della recidiva locale e della malattia a distanza
8. Analisi decisionale
4. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Punti chiave
1. Eterogeneità della malattia
2. Diagnostica
3. Ruolo della chirurgia, radioterapia e della terapia medica
nella malattia operabile, localmente avanzata e nella fase
metastatica
4. Sistema immunitario
5. Terapia adiuvante
6. Follow-up
7. Trattamento della recidiva locale e della malattia a distanza
8. Analisi decisionale
5. Melanoma – Eterogeneità
Sede primaria
Cute: la più frequente
Uvea: no linfatici, no biopsia del linfonodo
Clinica sentinella, metastasi epatiche
Mucose: spesso in fase metastastica alla
prima diagnosi
E
T
E Stadio: in situ, I, II, III, IV
R
O Spessore di Breslow Ulcerazione
G
E Tasso di mitosi Stato dei margini
N Istologica
E Microsatellitosi Livello di Clark
I
T Desmodisplasia pura Stato linfonodale
A’
Genetica - Mutazioni: B-RAF, c-kit, ecc.
molecolare
Immunitaria Sistema immunitario
6. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Punti chiave
1. Eterogeneità della malattia
2. Diagnostica
3. Ruolo della chirurgia, radioterapia e della terapia medica
nella malattia operabile, localmente avanzata e nella fase
metastatica
4. Sistema immunitario
5. Terapia adiuvante
6. Follow-up
7. Trattamento della recidiva locale e della malattia a distanza
8. Analisi decisionale
7. Melanoma – Diagnostica
Clinica Esame obiettivo
Epiluminescenza (melanoma cute)
Esame oculistico (melanoma oculare)
Strumentale Endoscopia (melanoma mucose)
D
I Radiologia
A
G Medicina nucleare
N
O Diagnosi di lesione primaria, Stato linfonodale,
S Chirurgia Stadiazione, Metastasi in transit, Noduli
T metastatici a distanza
I
C
A Spessore di Breslow, Ulcerazione, Tasso di mitosi,
Istologia Stato dei margini, Microsatellitosi, Livello di
Clark, Desmodisplasia pura, Stato linfonodale
Genetica - Biologia
Analisi mutazionali: B-RAF, c-kit, ecc.
molecolare
Laboratorio Biochimica di base, sistema immunitario, ecc
8. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Punti chiave
1. Eterogeneità della malattia
2. Diagnostica
3. Ruolo della chirurgia, radioterapia e della terapia medica
nella malattia operabile, localmente avanzata e nella fase
metastatica
4. Sistema immunitario
5. Terapia adiuvante
6. Follow-up
7. Trattamento della recidiva locale e della malattia a distanza
8. Analisi decisionale
9. Melanoma della cute – Terapia
Malattia localizzata
Chirurgia Malattia/recidiva locoregionale (casi selezionati)
Malattia metastatica (casi selezionati)
Adiuvante negli alti rischi
Terapia medica Malattia locoregionale in fase avanzata
T Malattia metastatica
E
R Adiuvante per pazienti con melanoma desmoplastico con
A estensivo neurotropismo (casi selezionati)
P
I Malattia/recidiva locoregionale (casi selezionati)
A
Irradiazione di metastasi cerebrali
Radioterapia
Irradiazione di metastasi cerebrali
Terapia post-chirurgica di metastasi cerebrali
Trattamento palliativo sintomatico di lesioni metastatiche ossee
Chemio/ipertemia o dei tessuti molli
con perfusione
dell’arto isolato Malattia in transit limitata ad un arto
10. Melanoma – Terapia medica
Chemioterapia standard (dacarbazina,
fotemustina, temozolomide, paclitaxel,
Chemioterapia composti del platino)
Nuovi farmaci chemioterapici (es.nab-paclitaxel)
Interferone
IL-2
T
E Immunoterapia Ipilimumab
R
A Terapia con vaccini
P
I Iniezioni intralesionali con BCG o IFN
A
Vemurafemib
Terapia biologica
(Imatinib, Bevacizumab)
Chemio/ipertemia con perfusione dell’arto isolato
Trial clinici
11. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Punti chiave
1. Eterogeneità della malattia
2. Diagnostica
3. Ruolo della chirurgia, radioterapia e della terapia medica
nella malattia operabile, localmente avanzata e nella fase
metastatica
4. Sistema immunitario
5. Terapia adiuvante
6. Follow-up
7. Trattamento della recidiva locale e della malattia a distanza
8. Analisi decisionale
12. Tumori, immunità, immunosorveglianza
eimmunoediting
1. Legame tra sistema immunitario e tumori (Erlich, Ned Tijdschr
Geneeskd, 1909)
2. Teoria della immunosorveglianza (Burnet, BMJ, 1957)
3. Immunoediting: dalla immunosorveglianza al tumor escape
(Dunn, Nature, 2002)
Le tre E del «cancer immunoediting» (Dunn)
Eliminazione Equilibrio Escape
Espansione tumorale
Immunosorveglianza
13. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Punti chiave
1. Eterogeneità della malattia
2. Diagnostica
3. Ruolo della chirurgia, radioterapia e della terapia medica
nella malattia operabile, localmente avanzata e nella fase
metastatica
4. Sistema immunitario
5. Terapia adiuvante
6. Follow-up
7. Trattamento della recidiva locale e della malattia a distanza
8. Analisi decisionale
14. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
La terapia adiuvante
Sempre ?
Quando ? Per chi ?
Effetti collaterali della terapia
15. Caso clinico
Terapia adiuvante – effetti collaterali
• Età: 60 anni
• Sesso femminile
• 18/06/10: escissione di lesione cutanea ulcerata del dorso: melanoma a
diffusione superficiale in fase di crescita verticale, ulcerata; spessore di
breslow: 4 mm; livello di Clark: IV B; indice mitotico 6 mitosi/MM2 pT3b
• 06/07/10: ampliamento escissione con biopsia del linfonodo sentinella:
ampliamento sede di tessuto di granulazione flogisitico giganto cellulare;
linfonodi sentinella (ascella destra e ascella sinistra) esenti da neoplasia
• 18/11/10: a seguito di comparsa di linfoadenomegalia ascellare sinistra,
linfoadenectomia ascellare sinistra: due linfonodi (diam 1,8 e 3,5 cm) sede
di metastasi subtotale con invasione extracapsulare; altri diciotto linfonodi
esenti da metastasi. N2b
• 03/01/11 - 20/12/11: IFN alte dosi sec Kirkwood
• Riscontro di disendocrinopatia tiroidea (IFN-correlata) insorta in corso
di terapia con IFN
16. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Punti chiave
1. Eterogeneità della malattia
2. Diagnostica
3. Ruolo della chirurgia, radioterapia e della terapia medica
nella malattia operabile, localmente avanzata e nella fase
metastatica
4. Sistema immunitario
5. Terapia adiuvante
6. Follow-up
7. Trattamento della recidiva locale e della malattia a distanza
8. Analisi decisionale
17. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Follow-up
1. L’identificazione precoce di recidive locali e di diffusione
locoregionale (es. linfonodi) può consentire l’impiego della
terapia chirurgica con finalità curative
2. Una minore compromissione delle condizioni generali del
paziente a causa della malattia può favorire l’impiego di terapie
potenzialmente efficaci ma gravate da possibili tossicità
3. Consente il monitoraggio degli effetti delle terapie oncologiche
4. Consente la diagnosi anticipata di secondi tumori
L’obiettivo finale è prolungare la sopravvivenza dei pazienti
Il follow-up è schedulato secondo il rischio di ripresa di malattia, la
sede primaria del melanoma, la storia familiare di melanoma, ed altri
fattori
NCCN Guidelines 2012
18. Caso clinico - Follow-up
• Età: 74 anni (03/03/1932), alla prima diagnosi di melanoma
• Sesso maschile
• Anamnesi:
- Rettocolite ulcerosa (in remissione, con terapia farmacologica, dal 2009)
- Escissioni complete, metacrone, di carcinomi basocellulari su cute del volto e del collo
- Escissione di carcinoma squamoso acantolitico, tipo pseudoghiandolare della cute,
ulcerato, infiltrante il derma reticolare, della guancia sinistra, regione anteriore a circa 3
cm dalla palpebra inferiore sinistra. Margini di exeresi esenti da neoplasia
• 28/12/06: Escissione di lesione iperpigmentata dell’addome. Esame istologico:
melanoma a diffusione superficiale, in fase di crescita verticale, ad alto indice mitotico
(14 mitosi/10 HPF circa) e modico infiltrato flogistico linfocitario associato, dello
spessore massimo di 3.6 mm, livello IV di Clark, completamente escisso.
• 26/01/07: Ampiamento di escissione precedente ed escissione di linfonodi inguinali a
destra e a sinistra, ed ascella destra (linfonodi sentinella). Esame istologico: assenti
figure neoplastiche riferibili a melanoma.
N.B.: rettocolite ulcerosa in fase attiva al tempo della diagnosi di melanoma
• Decisione per il follow-up ad intervalli di tempo ravvicinati in luogo di terapia
adiuvante con interferone
19. Caso clinico
Follow-up
28/12/06: escissione di lesione primaria
26/01/07: Ampiamento di escissione
e biopsia linfonodi sentinella
20. Caso clinico
Follow-up
• 05/09: Riscontro all’esame obiettivo di voluminosa linfadenopatia in corrispondenza
dell’inguine destro
• 15/05/09: Linfoadenectomia superficiale e profonda regione inguinale destra. Esame
istologico: melanoma maligno metastatico nei linfonodi (6/15).
• In considerazione della storia di rettocolite ulcerosa in remissione con terapia medica
in atto, decisione per il follow-up ad intervalli di tempo ravvicinati in luogo di terapia
adiuvante con interferone
• Linfedema (post-chirurgico) a carico dell’arto inferiore destro regredito
completamente circa 16 mesi dopo l’intervento chirurgico
21. Caso clinico
Follow-up
28/12/06: escissione di lesione primaria
26/01/07: Ampiamento di escissione
e biopsia linfonodi sentinella
15/05/09: Linfoadenectomia per
recidiva linfonodale
22. Caso clinico Follow-up
02/12: Riscontro all’esame obiettivo di nodulo di cm 1,5 nel sottocute della parete
addominale destra, con cute sovrastante lievemente depigmentata
20/02/12: Intervento chirurgico di escissione del nodulo sottocutaneo addominale. Esame
istologico: neoformazione di 1,2 cm , riferibile a metastasi da melanoma, con margini di
resezione liberi da neoplasia
23. Caso clinico
Follow-up
28/12/06: escissione di lesione primaria
26/01/07: Ampiamento di escissione
e biopsia linfonodi sentinella
20/02/12: Intervento chirurgico di
escissione di metastasi in transit
15/05/09: Linfoadenectomia per
recidiva linfonodale
24. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Punti chiave
1. Eterogeneità della malattia
2. Diagnostica
3. Ruolo della chirurgia, radioterapia e della terapia medica
nella malattia operabile, localmente avanzata e nella fase
metastatica
4. Sistema immunitario
5. Terapia Adiuvante
6. Follow-up
7. Trattamento della recidiva locale e della malattia a distanza
8. Analisi decisionale
25. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Terapia della recidiva locale e della malattia a distanza
Il trattamento deve essere selezionato in base a:
Chirurgia
Trattamenti
ricevuti in Radioterapia
precedenza
Terapia medica
T Sede
E
R Dimensioni
A Caratteristiche
P della ripresa Interessamento di tessuti/organi circostanti
I di malattia
A Numero delle lesioni
Tempo alla ripresa dalla diagnosi iniziale
Stato mutazionale
Condizioni cliniche del paziente
26. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
Punti chiave
1. Eterogeneità della malattia
2. Diagnostica
3. Ruolo della chirurgia, radioterapia e della terapia medica
nella malattia operabile, localmente avanzata e nella fase
metastatica
4. Sistema immunitario
5. Terapia Adiuvante
6. Follow-up
7. Trattamento della recidiva locale e della malattia a distanza
8. Analisi decisionale
27. Approccio globale al paziente affetto da melanoma
The “ten hallmarks of cancer”
[Hanahan and Weinberg]
1. Sustaining proliferative signaling
2. Evading growth suppressors
3. Activating invasion and metastasis
4. Enabling replicative immortality
5. Inducing angiogenesis
6. Resisting cell death
7. Avoiding immune destruction
8. Tumor-promoting inflammation
9. Genome instability and mutation
10. Deregulating cellular energetics
Hanahan D & Weinberg RA, Cell 2011
28. Analisi decisionale
The new paradigm ?
Genetica
Precision medicine Biologia
Caratteristiche
Mirnezami R et al., NEJM 2012
tumore Sottotipi istologici
Stadio
Benefici
Processo Trattamento
decisionale Tossicità
terapeutico Età
Pazienti Comorbidità
Storia clinica
Evidence based medicine
Personalized medicine
NOT Eminence based medicine !