1. Cosa è cambiato nella diagnosi delle gammopatie
e nell’approccio al MM
Maria Teresa Petrucci

2. Il Mieloma Multiplo
Calcemia elevata
Disfunzione Renale
Anemia
Lesioni osteolitiche (Bone)

3. International Myeloma Working Group: definizione di MM
Br J Haematol 12; 749: 2003
Componente M
Danno
d’organo*?
CM < 3 g/dl
AND BMPC <
10%
MGUS
Mieloma indolente
(Smoldering)
MM attivo
(sintomatico)
Si
No
Si
No
Esami di laboratorio
* Coinvolgimento d’organo
Calcio: > 1 mg/dl sopra il valore normale
Insufficienza Renale: creatinina > 1 mg sopra il valore normale
Anemia: 2 gr al di sotto del valore normale
Bones: lesioni litiche, osteoporosi, fratture
Altre: iperviscosità, amiloidosi, infezioni (> 2 in un anno)

4. • Stratificazione del rischio
• Individualizzazione del trattamento
Ultimi 30 anni
Mieloma Multiplo:
Un’unica malattia?

5. ESAMI DIAGNOSTICI
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo

6. ESAMI DIAGNOSTICI
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo

7. Dimopoulos et al. Blood 2011 117: 4701-4705
Valutazione delle proteine
Siero
Elettroforesi proteica,
immunofissazione
quantizzazione delle Ig
Identificazione e quantizzazione della CM
Urine
Elettroforesi proteica
immunofissazione
Identificazione e quantizzazione della BJ
Siero
Misurazione delle catene leggere

8. Misurazione delle catene leggere
 Rischio di trasformazione delle MGUS e SMM1
 λ: ≤1/100
 Κ: ≥100
 Rapporto sFLC elevato rischio: mediana TTP15m 2,3
 Importante nel MM
 non secernente,
 oligosecernente
 micromolecolare 4,5
 FLC Urine test non raccomandato per il monitoraggio dei pazienti4,5
 Solo per confermare la “stringent CR”
 no VGPR or PR)
1. Rajkumar et al. Blood. 2005;106:812–817
2. Kastritis et al. Leukemia 2012. Epub
3. Larsen et al. Leukemia 2012. Epub
4. Dispenzieri et al. Leukemia 2009;23: 215–224
5. Dimopoulos et al. Blood 2011 117: 4701-4705

9. MM: International Staging System (2005)
Stadio I
2M <3.5 and
ALB ≥3.5
Stadio II
ALB <3.5 and
2M <3.5
or
2M 3.5–<5.5*
* Irrespective
of ALB level
Stadio III 2M ≥5.5
Greipp et al. J Clin Oncol 2005

10. ESAMI DIAGNOSTICI
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Rx
TAC
RM
PET
Esame del midollo

11. RADIOGRAFIE STANDARD
14 Rx:
(AP & L) Cranio
(AP & L) Colonna cervicale
(AP & L) Colonna toracica
(AP & L) Colonna lombare
• Basso costo e idoneo a rilevare lesioni nelle zone maggiormente
compromesse (80% dei pazienti hanno lesioni evidenziate con le
radiografie)
• Svantaggi:
- Bassa sensibilità (lesioni litiche evidenziate soltanto quando il
30% della matrice ossea è stata distrutta)
- Bassa specificità (non riesce a distinguere lesioni correlate al MM
da quelle dell’osteoporosi)
- inadeguato per valutare la risposta
(AP & L) Femori
(AP & L) Omeri
(PA) Torace (costole e scapole)
(PA) Pelvi
Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705

12. Risonanza Magnetica Nucleare (RM)
 obbligatoria:
 diagnosi di plasmocitoma
 accurata valutazione di un dolore in un segmento
osseo
 sospetto di una compressione midollare
 pre-cifoplastica/vertebroplastica
 raccomandata:
 collasso vertebrale in un contesto di osteoporosi
 mieloma smoldering
 mieloma non secernente
La “Whole-body” RM forse supera I limiti della RM, ma I risultati sono da confermare
Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705

13. Tomografia Computerizzata (TC)
Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705
Se RM controindicata (protesi metalliche, claustrofobia)
 Vantaggi
 identifica la compressione della corda spinale e/o radici nervose
 identifica presenza e dimensioni del tessuto neoformato
 ottima guida per le biopsie mirate
 Svantaggi:
 alti dosaggi di radiazioni
 non utile per valutare la risposta
 mezzo iodato

14. Tomografia-computerizzata ad emissione di positroni
(PET/CT)
Non raccomandata per uso rutinario1
 Casi selezionati:
 sospetto di malattia extramidollare2
valutazioni di lesioni costali
LDH elevato
malattia a progressione rapida
ripresa di malattia rapida
 Fattore prognostico nel MM sintomatico (SUV, FL or EMD) 3,4
 Precoce identificazione dei pazienti non rispondenti? 4,5
> 3 lesioni focali al giorno +7 del primo ciclo di terapia di induzione predicono una
ridotta durata di PFS & OS
cambiamenti precoci al giorno 10 di terapia non predicono l’andamento dei pazienti
Tecnica elettiva per predire la risposta al trattamento
1. Dimopoulos et al. Blood 2011,2. Lu et al. Clin Nucl Med. 2012, 3. Zamagni et al. Blood 2011, 4. Bartel et al. Blood 2009, 5.Usmani et al. Blood 2013.

15. 18F-FDG PET/CT: monitoraggio della malattia
 PET/CT negativa prima (50% - 71% of pts) 1,2 e dopo HDT/ASCT (~50%)
1,3 predice una migliore prognosi
 PET/CT mantiene una rilevanza prognostica anche nei pazienti che
raggiungono una CR 1
 Eterogeinicità dei criteri di valutazione e mancanza di riproducibilità
nell’interpretare I risultati1,4
Effetto volume parziale (differenti “cut-of” del SUV)
 Risultatai falsi + (infezioni e/o inflammazioni) e falsi - (alte dosi di steroidi)5
 Sensibilità sostanzialmente inferiore rispetto al valore pretrattamento1,3
percentuale di pazienti in CR dopo HDT/ASCT con PET/CT positiva : 7% - 23%
Resolution < 0.5cm
1. Zamagni et al. Blood 2011, 2. Bartel et al. Blood 2009, 3. Derlin et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012 4. 4. Moreau et al. Blood 2011, 5. Zamagni et al. Br J Haematol 2012

16. Comparazione tra le tecniche radiologiche
Tecnica
Dose di
radiazioni
(mSv)
Osso
Massa
tumorale
Monitoraggio
trattamento
Tempo per
l’esame
(min)
Rx
2-4
+ 0 0 30-40
TC
4-7.5
++ + + 10
PET-CT
17-25
++ + ++ 120
RM 0 (+) ++ ++ 45

17. ESAMI DIAGNOSTICI
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo
Morfologia/Immunoistochimica
Immunofenotipo
Citogenetica

18. Diagnosi differenziale tra MGUS vs MM

19. L’iperdiploidia nel Mieloma Multiplo è
generalmente caratterizzata dalla presenza di
trisomie a carico di differenti cromosomi

20. Il contenuto cromosomico permette di distinguere 2 “pathways”
patogenetici, ciascuno presente in 50% dei tumori
Iperdiploide (HDR) (48-75 cromosomi)
- Trisomie multiple che coinvolgono 8 cromosomi
3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21
- Traslocazioni primarie (IgH) in 10%
Non-Iperdiploide (NHDR) (<48 e/o>75 cromosomi)
- Traslocazioni primarie (IgH) in 70%
Monosomia/delezione del cromosoma 13: spesso un evento
precoce in ambedue i “pathways”

21. Traslocazioni ricorrenti

22. Qual è l’impatto delle differenti alterazioni citogenetiche?
Alto rischio Rischio standard
Qualunque alterazione evidenziata
con il cariotipo convenzionale t(6;14)
t(4;14) t(11;14)
t(14;16) 5q amplificazione
del 17p- iperdiploide
1q gain Del 13 senza t(4;14)
e/o del 17p-

23. CLASSIFICAZIONE

24. ISS 3, LDH elevato e t(4;14) e/o del (17 p)
come index prognostico per la sopravvivenza
score definizione
% della popolazione
totale
risultato
3 anni OS %
0 Assenza di fattori negativi 57 89
1
Presenza di 1 solo fattore
negativo LDH elevato o ISS 3
o t(4;14) e/o del (17p)
32 73
2
Presenza di LDH elevato +
ISS 3 in assenza di t(4;14) e/o
del (17p)
6 68
3
Presenza della t(4;14) e/o del
(17p) + ISS 3 o alto LDH
5 24
OS mediana: 19 mesi
Moreau et al. ASH 2012 (Abstract 598), oral presentation

25. Profili di espressione genica
Valutare la eterogeneità del MM
Identificare importanti informazioni sulla prognosi
Diversi gruppi hanno identificato profili di alto rischio
Arkansas 70-geni (17-geni)1
IFM 15-geni2
MRC 97-geni3
7-geni per lo score prognostico4
HOVON: 10 subgruppi5
Necessità di ulteriori ricerche prima della possibile applicazione in clinica
3Dickens et al. Clin Cancer Res 2010;16(6);1856–64
4Moreaux et al. Haematologica 2011;96(4):574-582
5Broyl et al. Blood 2010;116(14):2543-53
1Shaughnessy et al., Blood 2007;109: 2276-2284
2Decaux et al. J Clin Oncol 2008;26:4798-4805

26. Profili di espressione genica
•Classificazione “Traslocazioni/Ciclina D”: 8 gruppi*
• Traslocazioni ricorrenti/Iperdiploidia: 7 entità**
* Bersagel PL et al. Blood 2005 ;** Zhan F et al. Blood 2006

27. DKK1
(inibitore solubile del pathway Wnt)
L’espressione dei geni DKK1 alla diagnosi è associata alla presenza di lesioni osteolitiche
Tian E et Al, NEJM 2003

28. Tecnologie sempre più avanzate raffinano le conoscenze sulla prognosi

30. Hideshima T et Al, Nat Rev Cancer 2002; Hideshima T et Al, Blood 2004
Proliferazione della plasmacellula
tumorale nel microambiente midollare

31. MGUS
Mieloma
smoldering
Mieloma
intramidollare
Mieloma
extramidollare
Instabilità
genomica
Traslocazioni primarie (IgH)
Delezione 13
Iperdiploidia
Deregolazione Cicline
Traslocazioni secondarie
Deregolazione PI3K
Deregolazione MAPK
Deregolazione pathways
NF-kB, myc
Mutazioni inattivanti
p53, Rb
Switch
angiogenico
Attivazione
osteoclastica
Microambiente
Plasmacellula

32. Morgan GJ et al. Nature Reviews Cancer 12, 335-348
Modello di evoluzione “ramificata” del MM

33. Raggiungiamo la malattia minima residua:
nuova definizione di CR

34. Valutazione della MRD nel MM
citofluorometria

35. Valutazione della MRD nel MM
Biologia Molecolare: riarrangiamento VDJ
Infiltrazione midollare non uniforme….. la possibilità di plasmacellule
patologiche in un altro distretto non può essere escluso (falso negativo)

36. CONCLUSIONE
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
FLC sieriche
Esami radiologici
Rx
RM/TC
Esame del midollo
Morfologia
Citogenetica

37. Il FUTURO
Personalizzazione del trattamento
Scoperta
nuovi farmaci
e
combinazioni
Conoscenza
biologica MM
stratificazione
rischio pz