Este documento trata sobre la farmacología clínica en el trauma craneoencefálico. Explica la fisiopatología, clasificación, objetivos del tratamiento como evitar el edema y mantener la función neurológica. Describe los tratamientos actuales como la terapia osmótica con manitol o solución hipertónica, la neuroprotección con sedación profunda y antiepilépticos. Además, analiza posibles efectos de fármacos como ketamina, midazolam y propofol sobre la inflamación y la

1. TRAUMA CRANEOENCEFÁLICO
FARAMCOLOGÍA CLÍNICA
Carlos G. Pfizenmaier S.
Residente Medicina Crítica y Cuidado Intensivo
Universidad de la Sabana
Rotación Farmacología Clínica

2. CONTENIDO
1. Introducción y objetivos
 Preguntas por resolver
2. Básicas delTrauma Craneoencefálico
 Clasificación
 Eventos Fisiopatológicos
3. Tratamiento según las guías
4. Alteraciones Farmacocinéticas Asociadas
 Consideraciones bioquímicas y fisiopatológicas
 Efecto farmacológico e interacciones
medicamentosas
5. Actualidad en farmacología
6. Futuro en farmacología
7. Conclusiones

3. INTRODUCCIÓN

4. EPIDEMIOLOGÍA
INCIDENCIA
235-582/100,000
15-24 años
65 años
0-4 años Urgencias
78%
Hospitalización
19%
Fatales
3%
Género Masculino
Estado
Socioeconómico
Enfermedad
Psiquiátrica
Abuso de sustancias
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5. CLASIFICACIÓN
LESIÓN GLASGOW FOUR MARSHALL ROTTERDAM
Fractura Ósea 13-5 Leve Full Basadas en Hallazgos deTAC
Hematoma Epidural 9-12
moderado
Outline I Sin lesión Cisternas basales
Hematoma Subdural >8 Severo Unresponsiveness II Difusa, línea media
<5mm lesión <25cc
Línea Media
Hemorragia
Subaracnoidea (HSA)
III Compresión cisternas ,
línea media <5mm lesión
<25cc
Lesión Epidural
Hemorragia
Intraparenquimatosa (HIP)
IV Línea media >5mm HSA o Lesión IVent
Contusión V Intervención Qx
Hemorragia Intra
Ventricular (H. Ivent)
COMPLEJA VI Lesión >25cc
Lesión axonal difusa CARECEVALOR
PRONÓSTICO
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6. FISIOPATOLOGÍA
Lesión Primaria
Ondas
Penetrante
Aceleración/
Desaceleración
Impacto Directo
Fuerzas mecánicas
externas
Contenido Cerebral
Inflamación y
Edema
Lesión Difusa
Hematoma
Contusión
COAGULOPATÍA
Carney, N., Totten, A., OʼReilly, C., Ullman, J., Hawryluk, G et al. (2016). Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery, p.1.
Trends in Pharmacological Sciences, December 2010, Vol. 31, No. 12
A. Kumar, D.J. Loane / Brain, Behavior, and Immunity 26 (2012) 1191–1201

8. FISIOPATOLOGÍA
Lesión Secundaria
Isquemia
Disfunción
Mitocondrial
Desbalance
Electrolítico
Exotoxicidad
asociada a
Neurotransmisor
Apoptosis
Inflamación
Fiebre Central
Convulsiones
Hipoxia
Hipotensión
EDEMA
Carney, N., Totten, A., OʼReilly, C., Ullman, J., Hawryluk, G et al. (2016). Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery, p.1.
Trends in Pharmacological Sciences, December 2010, Vol. 31, No. 12
A. Kumar, D.J. Loane / Brain, Behavior, and Immunity 26 (2012) 1191–1201

9. Trends in Pharmacological Sciences, December 2010, Vol. 31, No. 12

10. ¿PREGUNTAS?
1. ¿Qué manejo farmacológico esta actualmente indicado en
el trauma craneoencefálico severo?
2. Siendo una condición patológica tan compleja, ¿Qué
efectos tiene la misma sobre el manejo farmacológico?
3. Basados en la fisiopatología, ¿Qué tratamientos específicos
podrían o están en desarrollo?
4. ¿Actualmente qué se encuentra en desarrollo, y qué se
espera para el futuro de la terapia farmacológica en el
trauma craneoencefálico?

11. TRATAMIENTO

12. OBJETIVO
EVITAR EDEMA
SOSTENER
FUNCIÓN
NEUROLÓGICA
ELUDIR DAÑO
ESTRUCTURAL
MONITOREO PIC
<22 mmHg
MONITOREO PPC
70<->60 mmHg
MONITOREOO2
SatVjo2 >50%
MONITOREO PA
PAS >100-110mmHg
Antiepilépticos
Neuro-protección
Terapia Osmótica
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13. TERAPIA
OSMÓTICA
Principio:
 Generar un gradiente
osmolar para favorecer el
retiro de agua del
intersticio, así
disminuyendo presiones
J Intensive Care Med. 2013 Jan;28(1):3-11

14. TERAPIA OSMÓTICA
MANITOL
>4hrs<4hrs
<VISCOCIDAD < RIGIDEZ CELULAR
EXPANSIÓN
INTRAVASCULAR
VASOCONSTRICCIÓN
COMPESATORIA
EXTRACCIÓN H20
DOSIS 0.25-1 g/kg
ELIMINACIÓN
RENAL
J Intensive Care Med. 2013 Jan;28(1):3-11
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15. TERAPIA OSMÓTICA
HIPERTÓNICA
MENOR
PERMEABILIDAD
BHE
RHEOLOGÍA
<VISCOCIDAD < RIGIDEZ CELULAR
EXPANSIÓN
INTRAVASCULAR
VASOCONSTRICCIÓN
COMPESATORIA
EXTRACCIÓN H20
BOLOS
CONCENTRACIÓN?
APLICACIÓNVÍA
CENTRAL
J Intensive Care Med. 2013 Jan;28(1):3-11
Carney, N., Totten, A., OʼReilly, C., Ullman, J., Hawryluk, G et al. (2016). Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery, p.1.

16. TERAPIA OSMÓTICA
J Intensive Care Med. 2013 Jan;28(1):3-11

17. TERAPIA OSMÓTICA
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18. NEUROPROTECCIÓN
Carney, N., Totten, A., OʼReilly, C., Ullman, J., Hawryluk, G et al. (2016). Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery, p.1.
SEDACIÓN
DIMINUCIÓN DE PIC POR CAÍDA EN LA DEMANDA
METABÓLICA
MEJORÍA EN SINCRONÍAVENTILACIÓN MECÁNICA
PROPOFOL
SUPRESIÓNAPORTE
OXÍGENOY GLUCOSA
INCREMENTA EFECTO BAJO
HIPOTERMIA
DOSIS <4mg/kg/hr
Crit Care. 2009;13(2):R61

19. NEUROPROTECCIÓN
 Pentobarbital
Control de PIC, sin mejoría de mortalidad a 30 días
Estudios comparativos con thiopental muestra inferioridad, pero los resultados
son limitados por la calidad del estudio.
 Otros agentes
Uso de otros opiáceos como morfina y fentanyl, o incluso benzodiacepinas no
han mostrado un beneficio en caso de trauma severo en contexto de control de
PIC
REFRACTARIEDAD
DOSIS 5-20mg/kg CARGA; 1-4mg/kg/hr
Crit Care Med. 2011 Dec;39(12):2743-51
Crit Care. 2008;12(4):R112

20. NEUROPROTECCIÓN
Carney, N., Totten, A., OʼReilly, C., Ullman, J., Hawryluk, G et al. (2016). Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery, p.1.

21. MEDICAMENTO PRESENTACIÓN DOSIS, t ½ Y
UNIÓN A
PROTEÍNAS
MECANISMO DE
ACCIÓN
GESTIÓN DE
RIESGO
PROPOFOL SOLUCIÓN INY.
0.5; 1 Y 2%
- <4mg/kg/hr
< 48hrs
- 1.8 hrs
- 98%
POTENCIADOR GABA;
HIPERPOLARIZACIÓN DE
MEMBRANA Y
BLOQUEADOR DE Rcp’s DE
SODIO
Sd. INFUSIÓN DE
PROPOFOL
• Hipercalemia,
hepatomegalia, lipemia,
acidosis metabólica, falla
miocárdica,
rabdomiólisis, falla renal
DEPRESIÓN CARDIO-
RESPIRATORIA
MIDAZOLAM AMPOLLA 5mg/ml 0.03 – 0.3mg/kg (INICIAL)
0.03 – 0.2mg/kg/hr
(MANTENIMIENTO)
- 1.9+/- 0.6 hrs
- 96-98%
POTENCIADOR GABA POR
UNION CON rcp GABA (A)
DEPRESIÓN VENTILATORIA
EN PACIENTES DE RIESGO
TOLERANCIA Y
DEPENDENCIA
KETAMINA 1; 50; 100 mg/ml - 1.5-4.5 mg/kg (INICIAL)
- 0.1- 0.5mg/min
(MANTENIMIENTO)
- 3hrs
- 27%
ACCIÓN PARADÓJICA rcp’s
NMDA
- Bloqueo mesocortical
- Potencia Mesolímbica
DEPRESION
CARDIOVASCULAR,
AUMENTO DE PIC,
MOVIMIENTOS
ANORMALES,
PSICOESTIMULANTE.
DEXMEDETOMEDINA 80mcg/ 20ml
200mcg/ 50ml
400mcg/ 100ml
(4mcg/ml)
0.2-1.4mg/kg/hr
- 2-4hrs
- 94%
ALPHA 2 AGONISTA
SELECTIVO DEL LOCUS
CEROULEUS
HIPOTENSIÓN/
HIPERTENSIÓN
TRANSITORIA,
BRADICARDIA,

23. FUNCIONES
ADICIONALES

24. KETAMINA
1. Como inmunomodulador
 Bloqueo rcp´s NMDA pulmonares asociados a broncoconstricción y
SDRA
 Reducción de niveles de óxido nítrico con modulación de NO sintasa
 Supresión de función de macrófagos, reacciones oxidativas y
producción de citoquinas por acción sobre potencial de membrana
mitocondrial.
 Revierte broncoconstricción inducida por histamina, y complementa
la respuesta broncodilatadora inducida por adrenalina
Indian Journal of Critical Care Medicine May-June 2013 Vol 17 Issue 3

25. KETAMINA
2. Efecto sobre Catecolaminas
 Aumento de catecolaminas en unión sináptica por bloqueo de
recaptación de Noradrenalina.
 Acción de catecolaminas en receptores b2
3. Efecto sobre Músculo liso
 Efecto anticolinérgico en células musculares lisas por inhibiendo acción
vagal.
 Disminución de calcio con bloqueo de canales L
Indian Journal of Critical Care Medicine May-June 2013 Vol 17 Issue 3

26. KETAMINA
Indian Journal of Critical Care Medicine May-June 2013 Vol 17 Issue 3
4. EfectoVagal
 Efecto espasmolítico en células estimuladas por tachyquininas
 Tachyquininas son asociados a espasmo, inducidas por fibras vagales
aferentes tipo C
Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, Vol 25, No 4 (August), 2011: pp 687-704

27. MIDAZOLAM
 Bloquea la expresión de CD80, CD 86 y expresión de complejo
de histocompatibilidad tipo 2
 Reducción en proliferación celularT-CD3, menor producción
de interferón gamma por célulasT-CD4
 Déficit en respuesta inmunológicaT-Helper 1.
 Se explica por acción sobre receptores periféricos de
benzodiacepinas.
Anesthesiology 2011; 114:355– 62

29. OPIOIDES
 InVitro
 Concentraciones bajas de remifentanil (0,001-1mM)/ Dosis 50ng/ml (Fentanil
30ng/ml)
 Afecto proliferación de células B no dosis dependiente
 Menor IL-4,T-citotóxicos y NatKiller
 AumentoTNF
 Humanos
 Disminuye linfoproliferación y citoquinas (IL-beta, IL6, IL 10,TNF alfa)
 Dosis dependiente – Mayor dosis suprime NatKiller,CD3 y CD4
 Fentanil genera un efecto más prolongado (>7días)
 Remifentanil genera un efecto más potente
MORFINA E HIDROMORFONA
Ann Pharmacother. 2014 January ; 48(1): 77–85.
BMJ volume 321 12 August 2000

30. BENZODIACEPINAS
 InVitro
 Disminución IL6, IL8 e IFN-γ
 Inhibición de función linfocitaria
 Humanos
 Mayor información con el midazolam
 Disminución en quimiotaxis y fagocitosis dosis dependiente
 Infusión continua (0.02-0.06mg/kg/hr) con disminución de IL-1β, IL-6,TNF-α e IL-8
Ann Pharmacother. 2014 January ; 48(1): 77–85.

31. PROPOFOL
 InVitro
 Compromiso en quimiotaxis, fagocitosis y producción de radicales libres dosis
dependiente
 Mayor inhibición (40-50%) de acción neutrofílica comparado a midazolam
 Inhibición COX suprimiendo PGE2 con aumento de IFN-γ por celulas NatKiller
 Humanos
 Niveles reducidos de IL 8 y aumento IFN-γ
 Inhibición de quimiotaxis inducida por N-formylmethionyl-leucyl-phenylalanine
(fMLF)
 Contenido lipídico y EDTA
Ann Pharmacother. 2014 January ; 48(1): 77–85.
I. Vasileiou et al. / European Journal of Pharmacology 605 (2009) 1–8

33. DEXMEDETOMEDINA
 Animales
 Disminución deTNF-α y caspasa esplénica 3 en sepsis inducida
 A 10x su dosis habitual, se observaron menores cantidades deTNF-α, IL6, PGE2 y
proteína inflamatoria de macrófagos 2 reduciendo SDRA asociada a ventilación
mecánica
 Humanos
 TNF-α e IL6 más disminuido en comparación de propofil en postoperatorios y
pacientes ventilados

34. Nseir et al. Critical Care 2010, 14:R30

35. Nseir et al. Critical Care 2010, 14:R30

36. Nseir et al. Critical Care 2010, 14:R30

37. MEDICAMENTO PRESENTACIÓN DOSIS, t ½ Y
UNIÓN A
PROTEÍNAS
MECANISMO DE
ACCIÓN
GESTIÓN DE
RIESGO
TIOPENTAL SOLUCIÓN INY.
25mg/ml (sln 2-2.5%)
- 3-5mg/kg (INDUCCIÓN)
- 12.1 hrs
- 84%
GABA (A) AGONISTA E
INIHIBIDOR AMPA
DEPERESION
RESPIRATORIA SEVERA,
DEPENDENCIA,LEVES
EFECTOS
CARDIOVASCULARES A
DOSIS STANDARD
PENTOBARBITAL SOLUCION INY.
2.5g/50ml
5 – 20mg/kg CARGA
1-4mg/kg/hr INFUSION
- 22hrs
- 20-45%
GABA (A) AGONISTA E
INIHIBIDOR AMPA
DEPERESION
RESPIRATORIA SEVERA,
DEPENDENCIA,LEVES
EFECTOS
CARDIOVASCULARES A
DOSIS STANDARD

38. Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 12

39. Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 12

40. ANTIEPILÉPTICOS
 Incidencia de 30% de crisis convulsivas en paciente conTCE severo
 15-25% de pacientes presentan crisis no convulsivas
 Indicación del uso de fenitoina o acido valproico en curso de 7 días, siendo
levetiracetam otra alternativa.
J Neurosurg. 1999;91(5):750
N Engl J Med. 1990;323(8):497
Carney, N., Totten, A., OʼReilly, C., Ullman, J., Hawryluk, G et al. (2016). Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery, p.1.

41. FARMACOCINÉTICA

42. GENEALIDADES
BARRERA
HEMATOENCEFÁLICA
RESPUESTA DE FASE
AGUDA
HIPOTERMIA
TERAPÉUTICA
FARMACOCINÉTICA
TERAPIA HÍPEROSMOLAR
TRAUMA
HIPOTERMIA
SUPLENCIA PROTÉICA
CITOQUINAS
UNION A PROTEINAS
CLEARANCE
- PROPANOLOL
- REMIFENTANIL
- ROCURONIO
- PROPOFOL
- NITROGLICERINA
- PENTOBARBITAL
Clin Pharmacokinet 1998 Sep; 35 (3)

43. AGENTES ESPECÍFICOS
 FENITOINA
 CAMBIOS SIGNIFICATIVOS EN LA CONCETRACIÓN PLASMÁTICA
 DISMINUCIÓN ENVELOCIDAD MÁXIMA INICIAL
Clin Pharmacokinet 1998 Sep; 35 (3)

45. AGENTES ESPECÍFICOS
 PENTOBARBITAL
 DISMINUCIÓN ENVd y (t ½)
• 15.6VS 22 hrs – 44VS 63 L
 AUMENTO DEL CLEARANCE
 0.78 +/- 0.21 VS 1.3 +/- 0.45 ml/kg/min
Clin Pharmacokinet 1998 Sep; 35 (3)
Bayliff CD, Schwartz ML, Hardy BG. Pharmacokinetics of high-dose pentobarbital in severe head trauma. Clin Pharmacol Ther 1985; 38 (4): 457-61
Heinemeyer G, Roots I, Dennhardt R. Monitoring of pentobarbital plasma levels in critical care patients suffering from increased intracranial pressure. Ther Drug Monit 1986; 8 (2): 145-50

46. Clin Pharmacokinet 1998 Sep; 35 (3)

47. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Clin Pharmacokinet 1998 Sep; 35 (3)

48. ACTUALIDAD

49. ACTUALIDAD
ANTAGONISTAS DE
GLUTAMATO
• MGLUR 1;5
• RILUZOLE
• ESTUDIOS PRE
CLINICOS
• ALTERACIONES DE
LA MEMORIA
MODULADORES
CATIÓNICOS
• NIMODIPINO,
ZICONOTIDE
• EFICACIA
EXPERIMENTAL
• HIPOTENSIÓN
ANTIINFLAMATORIOS
• PROSTACICLINA
• INHIBICIÓN DE
MMUERTE CELULAR
• NIMESULIDEY
CELECOXIB
• BRADIKININA B2
(BRADYCOR)
Current opinion in pharmacology 2003, 3:27-32

50. ACTUALIDAD
ENDOCANABINOIDES
• GLUTAMATO,
CITOQUINAS, ROS’
• VASODILATADOR
• ANANDAMIDE,
DEXANABINOLY 2-
AG
BLOQUEADORES DE
ROS’
• POBRES
RESULTADOS EN
ENSAYOS
• NINTRONA,
MELATONINA
• INHIBIDOR NO-
sintasa
INMUNOSUPRESORES
• FK506Y
CICLOSPORINA A
• BLOQUEO
FOSFATASA
CALCINEURINAY
MPTP
Current opinion in pharmacology 2003, 3:27-32

51. ACTUALIDAD
INHIBIDORESDE
APOPTOSIS
• CASPASAS
• z- DEVD-fmk
• REDUCCIÓN DE
TAMAÑO EN
CONTUSIONES
• MINOCICLINA
• REDUCCIÓN
LESIÓNTISULAR
NEUROTRÓPICOS
• MEJORÍA EN
DÉFICIT
COGNITIVO
• FACTOR DE
CRECIMIENTO
GLIALY
NEURONAL
• MEDIANTE UNIÓN
CON rcp –TIROSIN
QUINASA
NEUROGÉNESIS
• CÉLULAS DEL
HIPOCAMPOY
GIRO DENTADO
• RILOZOLE -
FACTOR
NEUROTRÓPICO
DE
PROLOFERACIÓN
Current opinion in pharmacology 2003, 3:27-32

52. FUTURO

53. A. Kumar, D.J. Loane / Brain, Behavior, and Immunity 26 (2012) 1191–1201

54. JOURNAL OF NEUROTRAUMA 31:135–158 (January 15, 2014)

55. 1292 ptes. 38% severo
2012: No Hubo Mejoría

56. JOURNAL OF NEUROTRAUMA 31:135–158 (January 15, 2014)

57. CONCLUSIONES
 Los mecanismos patológicos delTCE severo afectan de manera significativa la
farmacocinética
 La orientación terapéutica esta inclinada hacia la neuroprotección
 La monitoria es indispensable para un manejo efectivo
 Aún falta mucho por reconocer y estudiar, con medidas sobre protección
neurológica en desarrollo

58. GRACIAS