Pp anticoagulantes parenterales

ANTICOAGULANTES
PARENTERALES
Luisa Fernanda Restrepo Silva M.D
Residente Farmacología Clínica
Universidad de la Sabana

ANTICOAGULANTES
PARENTERALES
• Heparina no fraccionada (HNF)
• Heparinas de bajo peso
molecular (HBPM)
• Fondaparinux
• Hirudinas recombinantes
(desirudina, lepirudina)
• Bivalirudina (Hirudinas)
• Argatrobán
INDIRECTOS
DIRECTOS

ANTICOAGULANTES
PARENTERALES
• Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
• Fondaparinux

FONDAPARINUX
• Lindahl y asociados aislaron fragmento de heparina con alta
afinidad por Antitrombina III.
• Choay y col. y Thunberg et al.= mínimo fragmento necesario de
heparina para la unión de alta afinidad a AT
PENTASACÁRIDO
• Complejo equimolar con AT - inhibición del factor Xa mediada por
AT
• En 1987 , Atha y as. Residuos sulfatados 3 - O - y 6 - O – residuos
sulfatados dentro de la secuencia de pentasacárido = actvidad.
• Análogo sintético del Pentasacárido de heparina, afinidinad por AT,
especificidad y vida media = FONDAPARINUX
CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC

FONDAPARINUX
PENTASACÁRIDO
1728 d.

FONDAPARINUX
Unión es rápida, covalente y reversible.

F0NDAPARINUX
• Fc Xa + Fc Va + calcio + fosfolípido: protrombinasa: activa la conversión del
Fc II en Fc IIa (trombina) = bfibrinógeno a fibrina.
• F-AT = Cambio estructural en la antitrombina III y expone un asa que
contiene un residuo de arginina que se une al factor Xa.
• La exposición de esta asa aumenta la afinidad de la antitrombina III por el
factor Xa y potencia el efecto inhibitorio natural de AT.
• Libera fondaparinux sódico, inalterado desde su lugar de unión.

FONDAPARINUX
• Actividad anti - Xa es específicamente más alta que la
de la HBPM ( 700 unidades /mg y 100 unidades / mg
).
• Inyección subcutánea = Absorción rápida y completa.
• Biodisponibilidad absoluta del 100%.
• Cp max 2 h.
• Cmax media 25min.
• Aumento rápido de valores plasmáticos seguido de
lenta disminución
• Vida media 17 h (HBPM 4 h)
CHEST /+ C. Maínez Saiz, et al. NUEVAS POSIBILIDADES DE PREVENCIÓN Y

FONDAPARINUX
• Estado estacionario: tercera o cuarta dosis.
• Concentración plasmática pico es de 0,39- 0,50
mg/L.
• Se distribuye principalmente en la sangre y, en
bajas concentraciones, en líquidos
extravasculares
• Unión insignificante a factor plaquetario o a los
eritrocitos.
• Farmacocinética lineal.
• Excreción renal sin cambios
• La vida media terminal es de 17 h a 21 horas.
• Fc VIIa - Sangrado
CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC

FUNDAPARINUX
INDICACIONES
• Trombosis y síndromes coronarios agudos:
dosis fija de 2,5 mg al día.
• Trombosis venosa profunda o embolia
pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg)
o 10 mg (100 kg)
• No se recomienda la monitorización de la
coagulación.
• IR (30-50) 50% de la dosis.
CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43

FUNDAPARINUX
INDICACIONES
• Trombosis y síndromes coronarios agudos: dosis
fija de 2,5 mg al día.
• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar:
7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100
kg)
• No se recomienda la monitorización de la
coagulación.
• IR (30-50) 50% de la dosis.
• Pacientes con TIH y otros
CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43

FUNDAPARINUX
Estudios
CHEST 2012

FUNDAPARINUX
Estudio PENTUA
• Aleatorizado, fase II con búsqueda de dosis
• Comparó diferentes regímenes de fondaparinux con enoxaparina en
pacientes con SCASEST.
• Resultados: Fondaparinux en dosis entre 2,5 y 12 mg/día - tan
efectivo como la enoxaparina en la recurrencia de eventos
isquémicos en pacientes con SCASEST.
Estudio ASPIRE
• Aaleatorizado, fase II
• Comparó en 350 pacientes con ICP electiva o urgente la seguridad y
la efectividad de la enoxaparina y el fondaparinux en dosis de 2,5 y
5 mg.
• Resultados: Fondaparinux comparable, a la enoxaparina en el
objetivo combinado de muerte, reinfarto, revascularización urgente
o uso de GP IIb/IIIa de rescate, y con una tasa similar de sangrados

Comparison of Fondaparinux and
Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes
• 20.078 pacientes con síndrome coronario agudo
• Fondaparinux (2,5 mg al día) o enoxaparina (1 mg /kg) dos
veces día.
• Infarto de miocardio, o isquemia refractaria a los nueve días
(el resultado primario), sangrado importante, y sus
• combinación.
• Muerte
• Los pacientes fueron seguidos durante un máximo de seis
meses.
n engl j med 354;14 www.nejm.org april 6, 2006

Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction
in Patients With Acute ST-Segment Elevation
Myocardial Infarction The OASIS-6 Randomized Trial
• Aleatroizado doble ciego
• 12.092 en 447 Hx.
• Fondaparinux 2,5mg día comparado con placebo
• Reducción en el objetivo combinado de muerte y reinfarto en
el grupo de fondaparinux (el 11,2 frente al 9,7%; p = 0,008) a
los 30 días.
• En los pacientes con STEMI, en particular los no sometidos
percutánea primaria intervención coronaria, fondaparinux
reduce significativamente la mortalidad y el reinfarto
JAMA, April 5, 2006—Vol 295, No. 13

Comparison of the anticoagulant intensities of
fondaparinux and enoxaparin in the organization to
assess strategies in acute ischemic syndromes (OASIS)-5
• Aleatorizado
• 48 pacientes fondaparinux 2,5mg /día
• 42 pacientes Enoxaparina 1mg/kg cada 12 horas.
• A los 9 días fondaparinux en comparación con enoxaparina produce
menos efecto anticoagulante variable
• Reducción del riesgo de sangrado visto con fondaparinux frente a
enoxaparina (el 3,4 frente al 4,4%)
• Ambos tratamientos eran similares para los objetivos: Anticoagulacion
durante el intervencionismo coronario, de muerte e isquemia.
• A los 6 meses, el 12,3% de los pacientes con enoxaparina murieron o
presentaron infarto o accidente cerebrovascular, en comparación con el
11,1% en los pacientes con fondaparinux.
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 243–249 - 2010; 8: 243–9.

Fondaparinux for the Treatment
of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs
• Aleatorizado, doble ciego
• 3.002 pacientes fondaparinux, SC 2,5 mg una vez al día, o
placebo durante
• 45 días.
• Eficacia: combinación de muerte por cualquier causa o
embolia sintomática pulmonar sintomática trombosis venosa
profunda, o sintomáticos ampliación de la unión safeno-
femoral o recurrencia sintomática de TVS en el día 47.
• Seguridad: Hemorragia mayor.
• Los pacientes fueron seguidos hasta el día 77.
n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010

Fondaparinux for the Treatment
of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs
• Reducción del riesgo relativo del 85%, intervalo de confianza
del 95% [IC], 74 a 92, P <0,001).
• La tasa de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda
fue 85% menor en el grupo de fondaparinux que en el
placebo grupo (0,2% vs 1,3%, IC del 95%, 50 a 95, P <0,001).
• Reducciones del riesgo fueron similares al día 77.
• Necesitaría un total de 88 pacientes a tratar para prevenir un
• instancia de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.
• Incidencia de eventos adversos graves fue de 0,7% con
fondaparinux y 1,1% con placebo.

Fondaparinux and the Management of
Heparin-Induced Thrombocytopenia
Fondaparinux en el tratamiento de HIT es una controversia
- Estudio de etiqueta abierta , prospectivo piloto estudio de 7
pacientes con HIT aguda compatible con fondaparinux como
alternativa anticoagulante .
- Estudio de cohorte: 12 pacientes con HIT fueron tratados con
éxito con fondaparinux .
Gran parte de la datos de apoyo existe en la forma de informes
de casos, cada uno demostrando normalización de los recuentos
de plaquetas sin ninguna evidencia de nueva trombosis .
El Colegio Americano reconocen fondaparinux como una
alternativa.

Effect of low molecular weight heparin
(dalteparin) and fondaparinux (Arixtra) on
human osteoblasts in vitro.
- Cultivos celulares de osteoblastos humanos primarios se incubaron
con la de bajo peso molecular dalteparina heparina a
concentraciones de 30, 300 y 900 microgramos / ml o con
fondaparinux a concentraciones de 25, 50, 100, 150, 200 y 250
microgramos / ml. Se midieron la tasa de proliferación celular y la
síntesis de proteínas.
- Dalteparina condujo a una significativa inhibición, dependiente de
la dosis de la proliferación de osteoblastos, la inhibición de la
síntesis de proteínas, e inhibió la expresión de marcadores de
fenotipo (genes de osteocalcina y fosfatasa alcalina) después de 3 y
7 días. No se observaron efectos inhibitorios en las células tratadas
con fondaparinux.
- Fondaparinux no inhibió la proliferación de osteoblastos in vitro y
puede reducir el riesgo de la osteoporosis inducida por heparina
asociada con la administración de heparina a largo plazo..
Br J Surg. 2005 Feb;92(2):177-83

Effects of fondaparinux compared with
dalteparin, enoxaparin and unfractionated
heparin on human osteoblasts.
- La heparina no fraccionada (HNF), dalteparina, enoxaparina y
fondaparinux se añadieron a cultivos de osteoblastos.
- Los resultados mostraron que la actividad mitocondrial y la síntesis
de la proteína de los osteoblastos tratados con fondaparinux fueron
significativamente más altos que en los otros grupos.
- Efectos similares se pudo demostrar el contenido de colágeno de
tipo II de la matriz y la calcificación.
- En contraste enoxaparina, dalteparina y HNF conducen a una
disminución significativa de la matriz de contenido de colágeno de
tipo II y la calcificación en concentraciones iguales o superiores a la
terapéutica.
- Fondaparinux se puede utilizar para evitar la influencia negativa
heparina relacionada con la curación de la fractura de osteoblastos-
dependiente y la integración del implante endoprotésico
Calcif Tissue Int. 2003 Oct;73(4):370-9. Epub 2003 Jul 24.

ANTICOAGULANTES
PARENTERALES
• Fondaparinux
• Hirudinas recombinantes
(desirudina, lepirudina)
• Bivalirudina – Hirudinas
• Argatroban

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
• Lepirudina, Desidurina.
• Bivalidurina
• Argatroban
- Pacientes con trombocitopenia inducida por
heparina que requieren tratamiento
anticoagulante
- Alternativa de la heparina en sujetos sometidos a
intervenciones coronarias percutáneas.
- Administración vía intravenosa
Drugs 64(Supl. 1):1-5, 2004.

HIRUDINAS
• Hirudina: 65 polipéptidos
• Biotecnología recombinante –
levadura
• r-Hirudinas
• Hirudina nativa ≠ r-Hirudina:
Ausencia del grupo sulfato en
residuo Tyr en posición 63.
• Polipéptidos de 64 a 66
aminoácidos inhibidores
específicos con gran afinidad por
la trombina.
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH.
Stuttgart

HIRUDINAS RECOMBINANTES
• Lepirudina: primer inhibidor directo de trombina
(DTI).
• Agencia Europea de Evaluación Médica (EMEA ) en
1997
• EE.UU. Food and Drug Administration ( FDA) en 1998
• Para tratamiento de la trombocitopenia inducida por
heparina ( HIT ) complicada por trombosis.
• Posteriormente Desirudina, fue aprobado para la
profilaxis de la trombosis después de una cirugía
ortopédica mayor (artroplastia de cadera)
The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart

The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH.
Stuttgart and CHEST 2009
- Dominios aminoterminales globulares - interactúan con el sitio activo de la trombina
- Dominios aniónicos colas carboxi -terminales se unen a exositio 1 de la trombina , el sitio
de unión al sustrato .
- Alta afinidad 1:1 complejos estequiométricos con trombina, no covalentes -
irreversibles.

Actividad de la hirudina : TIU
Dosis:
- Lepirudina (HIT)
- 0,15 mg/kg/h - bolo inicial de 0,4 mg / kg
- Control con PPTa - objetivo de 1.5 a 2.5 veces el control
- TCE
- Desidurina (trombosis después de la cirugía de
reemplazo de cadera)
- 15mg sc dos v/día
- No control
and CHEST - 2009

HIRUDINAS RECOMBINANTES - PK
- Biodisponibilidad 100%
- 20 % en el plasma - 80 % en compartimento
extravascular
- Vida media plasmática:
- IV bolo: 0,8 hasta 1,7h
- Subcutánea 120 minutos
- Concentración en la sangre
- 0,3-0,5 mg/ml – lepirudina sc 0,5 mg/kg
- 0,7 mg/ml – dosis sc 0,75 mg/Kg .
- Insuficiencia renal??
and CHEST – 2009

USO CLÍNICO
- Aprobadas sólo dos indicaciones:
- HIT complicado por trombosis (lepirudina)
- Profilaxis de la trombosis después de la cirugía
ortopédica mayor (desirudina)
and CHEST – 2009

Investigaciones EEC
- Síndrome coronario agudo - infarto de y
angina inestable
- Estudios piloto para la profilaxis y el
tratamiento de la trombosis venosa profunda
- Anticoagulación hemodiálisis y cirugía
cardíaca
and CHEST – 2009

Inconvenientes de las HIRUDINAS
• Farmacocinética depenciente de la función
renal
Dosis apropiada en pacientes ancianos o en pacientes
con enfermedades concomitantes graves.
Pacientes críticos alteración renal
Se acumula rápidamente en los pacientes con
insuficiencia renal.
Dosis de hirudina debe reducirse si TFG 60 ml/min,
Contraindicado en insuficiencia renal.
and CHEST – 2009

• Sangrado
– En los estudios prospectivos en pacientes con SCA - reacción
adversa más importante.
– Estudios HAT no diferencias importantes en las tasas de
hemorragia entre jóvenes(< 65 años ) y mayores ( ≥ 65 años )
– Deterioro renal se asoció con una mayor tasa de hemorragias
– Estudios, Tardy et al. estudios retrospectivos mostraron riesgo
de hemorragia grave similar a la observada en los estudios de
HAT ( 20,4 % en la cohorte francesa y el 17,6 % HAT ),
– Deterioro grave de la función renal , tratamiento prolongado
con lepirudina - dosis media superior a 0,07 mg /kg /
and CHEST – 2009

La falta de un antídoto
• Hemorragia leve y función renal normal - detener el
medicamentos
• Sangrado potencialmente mortal o paciente con
insuficiencia renal: hemodiálisis o hemofiltración
puede reducir los niveles plasmáticos de lepirudina
and CHEST – 2009

Inmunogenicidad
- Formación de anticuerpos
- Anticuerpos inducidos por la lepirudina muestran
100 % de reactividad cruzada a la desirudina y
viceversa
- Hasta el 40 % de pacientes desarrollan AC.
Eczema, erupción cutánea, prurito, sofocos , fiebre,
escalofríos , urticaria , broncoespasmo , tos, estridor.
Anafilaxia puede ocurrir si los pacientes con
anticuerpos son re-expuestos a hirudina
and CHEST – 2009

BIVALIRUDINA
Grupo Amino terminal (D-Phe-Pro-Arg-Pro) - se une al sitio activo de la trombina,
Carboxi-terminal - interactúa con exositio 1 de la trombina.

BIVALIRUDINA
- Forma un complejo estequiométrico con la trombina
01:01.
- Una vez unido, Trombina rompe el enlace Pro-Arg en
el amino terminal de la bivalirudina = recuperación
de la actividad de la trombina.
- Vida media de 25 min después de la inyección IV,
- 20% se excreta por vía renal.
- Biodisponibilidad del 100%.

BIVALIRUDINA
INDICACIONES
- Alternativa a la heparina en pacientes sometidos a
intervenciones percutáneas para la angina inestable o sin
elevación del segmento ST o elevación del ST infarto de
miocardi
- Pacientes con HIT que requieren de intervenciones coronarias
percutáneas
DOSIS
- Bolo 0,75 mg /kg, seguido de infusión de 1,75 mg/kg/h para
la duración del procedimiento.
- Insuficiencia renal moderada a severa??
No es inmunogénico.

Evaluation on the efficacy and safety of domestic
bivalirudin during percutaneous coronary intervention
- Estudio aleatorizado, doble ciego , multicéntrico
- 218 candidatos a ICP electiva en cinco centros
- Bivalirudina 110 - Heparina no fraccionada 108
- Eficacia:
- Comparación del tiempo de coagulación activado (TCA )
- Tasa de éxito del procedimiento (estenosis residual < 20 %
24 horas después de PCI)
- Tasa de supervivencia libre de eventos cardiacos adversos
a los 30 días después de la ICP entre la dos grupos
- Seguridad:
Tasa de hemorragia mayor / menor .
Chin Med J 2013;126 (16)

Evaluation on the efficacy and safety of domestic
bivalirudin during percutaneous coronary intervention
- Tasas de éxito de la intervención 100,0 % y 98,2 %
- Tasas de supervivencia a los 30 días después de la
ICP 100,0 % y el 98,2 % ( P> 0,05 )
- Sangrado leve: 0,9 % y 6,9 % a las 24 horas y 1,9 % y
8,8 % a los 30 días ( P < 0,05 ).
Bivalirudina es un anticoagulante eficaz y seguro
durante los procedimientos de ICP electiva; La eficacia
no es inferior a la heparina, pero la seguridad es
superior a la heparina
Chin Med J 2013;126 (16)

ANTICOAGULANTES
PARENTERALES
• Fondaparinux
• Hirudinas recombinantes (desirudina,
lepirudina)
• Bivalirudina (Hirudinas)
• Argatrobán

ARGATROBAN
- Péptido sintético derivado de la L-arginina.
- Tiene 4 carbonos asimétricos, uno tiene una
configuración R (estereoisómero Tipo I) y una
configuración S (estereoisómero Tipo II).
- Mezcla de estereoisómeros R y S en una relación de
aproximadamente 65:35.

Unión no covalente con el sitio activo de la trombina – forma un
complejo reversible.
Inhibidor directo de la trombina + Inhibición de la agregación
plaquetaria y la generación de tromboxano

ARGATROBAN - PK
- Vida media plasmática de 45 min.
- Distribución:
Líquido extracelular: 174 ml/kg
54 % unido a las proteínas séricas (albúmina y la
glicoproteína α1)
- Metabolismo:
- En el hígado por hidroxilación y aromatización del anillo 3 –
metiltretrahidroxicloroquina
- La formación de cada uno de los 4 metabolitos es catalizada
por las enzimas microsomales hepáticas del citocromo P450
CYP3A4 / 5 .
- M1 - 3 a 5 veces más débiles que los efectos anticoagulantes
argatroban

ARGATROBAN - PK
- Aclaramiento: 5,1 ml/kg/min
- Excreción:
Principalmente en las heces,
presumiblemente a través de la secreción biliar
Orina
- 2- 3 horas post infusión niveles pretratamiento.

ARGATROBAN - PK
• Usos:
– Tratamiento y la prevención de trombosis asociada a HIT
asociada
– Anticoagulación durante las intervenciones
coronarias percutáneas cuando la heparina está
contraindicada debido a una historia reciente de
HIT.
• Dosis
– Infusión IV continua - dosis inicial de 1 a 2 mg / kg / min y
la dosis se ajusta para mantener la relación de TTPa en el
rango de 1,5 a 2,5.

Pp anticoagulantes parenterales

Empfohlen

Empfohlen

Weitere ähnliche Inhalte

Was ist angesagt?

Was ist angesagt? (20)

Andere mochten auch

Andere mochten auch (20)

Ähnlich wie Pp anticoagulantes parenterales

Ähnlich wie Pp anticoagulantes parenterales (20)

Mehr von evidenciaterapeutica.com

Mehr von evidenciaterapeutica.com (20)

Pp anticoagulantes parenterales