Meningitis
Marisol Fino Solano
Residente Farmacología Clínica
Universidad de La Sabana

Meningitis bacteriana
•Evento de interés en salud pública
•La incidencia de meningitis bacteriana aguda es de 5-10
/100 000 personas por año en los países de desarrollados,
15000-25000 casos  EE.UU. anualmente
•Colombia: año 2010 y 2011, se notificaron como meningitis
confirmadas al Sivigila un total 241 casos de meningitis
bacterianas reportando una tasa de incidencia de 0.53
casos por cada 100000 habitantes principalmente
Streptococcus Pneumoniae.
•Estrategias de vacunación han cambiado el
comportamiento en las últimas dos decadas

Liechti, F. D., Grandgirard, D., & Leib, S. L. (2015). Bacterial meningitis: insights
into pathogenesis and evaluation of new treatment options: a perspective from
experimental studies. Future microbiology, 10(7), 1195-1213.

Liechti, F. D., Grandgirard, D., & Leib, S. L. (2015). Bacterial meningitis: insights
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Mook-Kanamori, B. B., Geldhoff, M., van der Poll, T., & van de Beek, D. (2011).
Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Clinical microbiology
reviews, 24(3), 557-591.

Barichello, T., Generoso, J. S., Simões, L. R., Goularte, J. A., Petronilho, F., Saigal, P., ... &
Quevedo, J. (2016). Role of microglial activation in the pathophysiology of bacterial
meningitis. Molecular neurobiology, 53(3), 1770-1781.
Activación clásica  aumenta producción de citoquinas proinflamatorias, quimiocinas
Activación alterna inh inflamación y restaura homeostasis
Activación microglial excesiva/prolongadadaño neuronal/muerte celular

2015

2015

Shin, S. H., & Kim, K. S. (2012). Treatment of bacterial
meningitis: an update. Expert opinion on
pharmacotherapy, 13(15), 2189-2206.

Guía Meningitis Bacteriana, Neurología, CUS, 2017

Guía Meningitis Bacteriana, Neurología, CUS, 2017

Guía Meningitis Bacteriana, Neurología, CUS, 2017

Barrera hematoencefálica (BBB) incluye uniones estrechas entre: a) las células endoteliales de
los capilares cerebrales; B) células epiteliales del plexo coroideo; C) células epiteliales de la
membrana aracnoidea

Procesos de transporte BHE
células endoteliales que forman BHE y rutas principales para el tráfico molecular a
través BHE

Meninges inflamadas
Penetración AB LCR depende de varios factores:
• Unión a proteínas
• El tamaño molecular
• Solubilidad lipídica
Grado de inflamación  afectar permeabilidad BHE
Inflamación Meninges BHE podría volverse permeable por la
apertura uniones estrecha intercelulares + cambios en la dinámica
flujo LCR aumento en las concentraciones del medicamento
Alteracion PK/PD
Proceso séptico cambia el vd y cp ajuste de dosis

Penetración de los antibióticos en el SNC con o sin inflamación meníngea

Perfil PK/PD AB en LCR
BETALACTÁMICOS
Características de pobre penetración:
• Bajo peso molecular.
• Hidrofilicidad
• Variabilidad en unión a proteínas
Penetración LCR inflamación meníngea
Tiempo dependientes división total de dosis
en dosis múltiples o infusión continua

Cefalosporinas

Lutsar, I., & Friedland, I. R. (2000). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
cephalosporins in cerebrospinal fluid. Clinical pharmacokinetics, 39(5), 335-343.

Lutsar, I., & Friedland, I. R. (2000). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
cephalosporins in cerebrospinal fluid. Clinical pharmacokinetics, 39(5), 335-343.

Cefalosporinas
Penetración: relación entre el LCR y las concentraciones sanguíneas.
Relación entre las concentraciones antibacterianas en LCR y
concentración bactericida mínima (MBC) para el microorganismo
 determinante más importante que predice la eficacia en
meningitis.
Pobre penetración de las cefalosporinas a través de la BHE es
compensada porque dosificaciones altas son bien toleradas y
concentraciones terapéuticas de LCR pueden ser alcanzadas.

Cefalosporinas
Pacientes con meningitis por Streptococcus pneumoniae resistente
a cefalosporina, dosis de cefotaxima altas como 300 mg / kg / día se
ha utilizado sin toxicidad significativa
Sin embargo, para los pacientes con meningitis causada por cepas
resistentes a cefalosporina de S. pneumoniae (MIC) ≥ 2 mg / L],
Incluso las dosis altas pueden no ser adecuadas

Dosificación
Infusión continua mantener concentraciones fármacos>MBC

Carbapenémicos

MEROPENEM
•Pka (Acid): 3.47
•Pka (Basic): 9.39
Gram negativos
BLEE, AmpC
Menor incidencia de convulsiones, lo que permite el uso
de altas dosis

MECANISMO DE ACCION
Inhibe la tercera y última etapa de la síntesis de la pared celular
bacteriana uniéndose preferentemente a las proteínas de unión a
penicilinas (PBP específicas) que se encuentran dentro de la
pared celular bacteriana.

A
• IV  Tiempo hasta el pico: Tejido: ~ 1 hora después de la infusión excepto en bilis, pulmón y
músculo; CSF: 2 a 3 horas con meninges inflamadas
D
• UP: 2 %
• Penetra en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales incluyendo el tracto urinario, el líquido
peritoneal, el hueso, la bilis, el pulmón, la mucosa bronquial, el tejido muscular, las válvulas
cardíacas y el LCR (penetración del LCR: neonatos e infantes ≤ 3 meses: 70%)
• Vd: Adultos: 15 to 20 L
M
• Hepático: Hidrólisis del anillo beta-lactámico
E
• Orina: ~ 70% como medicamento sin cambios; ~ 28% metabolito inactivo);
• Heces  2%
• Dializable: si (hemodialysis)
• Vida media de eliminación: adultos 1 hora

MEROPENEM DOSIS MENINGITIS: 2 g IV cada 8 h;
Duración: N. meningitides, H. influenza: 7 days;
S. pneumoniae: 10 to 14 days;
aerobic gram-negative bacilli: 21 days
CrCl >50
mL/minute
No ajuste
26-50 ml/min Dosis recomendada cada 12 horas
10-25 ml/min Mitad de la dosis cada 12 horas
< 10 ml Mitad de la dosis cada 24 horas
Hemodialisis
intermitente
Dosis recomendada cada 24 horas
Terapia de
reemplazo renal
continua
CVVH: dosis de carga 1g seguida de 500 mg cada 8
horas o 1000 mg cada 12 horas
CVVHD / CVVHDF: : dosis de carga 1g seguida de
500 mg cada 6-8 horas o 1000 mg cada 8-12 horas

MEROPENEM
•Se utiliza selectivamente para el tratamiento de infecciones graves
del SNC
•Causado por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas,
•Incluyendo especies que producen beta-lactamasas (amplían el
espectro Beta-lactamasa y cepas productoras de AmpC).
•Uso en meningitis bacteriana grave es apoyado por una menor
incidencia de convulsiones permite el uso de dosis altas.

MEROPENEM
•La ausencia de inflamación meníngea es concomitante con una penetración reducida de
meropenem en el LCR, a pesar de unión a proteína plasmática mínima2%.
•El tiempo para alcanzar valores Cmax (tmax) en LCR Ventricular 4,1 ± 2,6 h, lo que
sugiere una distribución lenta de meropenem en el SNC
•Valores en CSF se encontraron relacionados con los calculado para el suero; por lo tanto,
el aumento de la dosis podría estar asociado con una disposición aumentada de
meropenem desde plasma hasta CSF
•En presencia de meninges no inflamadas, meropenem no pudo alcanzar concentraciones
bactericidas CSF de algunos pacientes y dosis altas (hasta 12 g / día).
•Dosis recomendada es de 2 g cada 8 h vía intravenosa (infusión de 3 horas), con valores
MIC ≤0,25 mg / l. Disposición en LCR puede aumentar en presencia de inflamación
meníngea

MENINGITIS POR Staphylococcus aureus

VANCOMICINA DOSIS MENINGITIS:
IDSA 30 to 45 mg/kg/day IV divided every 8 to 12 hours;
Niveles plasmaticos15 to 20 mcg/Ml
ESCMID10-20 mg/kg IV cada 8 -12 h;
Niveles plasmáticos 15 to 20 mcg/mL (10 to 14 mcmol/L). Max 2 g/d
No usar como monoterapia
2015

2011

VANCOMICINA
• Objetivo: aclarar la penetración de vancomicina en el LCR durante la
inflamación meníngea.
• Estudio prospectivo, pacientes adultos, con análisis clínico y de LCR
compatible con meningitis aguda, que recibieron vancomicina (15 mg / kg de
carga y 30 mg / kg de mantenimiento diario, dividido en 2 dosis) con
ceftriaxona (4 gr / diarios). Sin dexametasona.
• Analisis de LCR: Medición de niveles de vancomicina antes de la cuarta dosis
de mantenimiento y durante los 8 días de tratamiento, Cp: HPLC
cromatografía.
• Presentación clínica de los pacientes se asoció con pleocitosis (conteo de
células polimorfonucleares (PMN)> 1 mm3), con o sin hipoglucorraquia (LCR
glucosa <40 mg / dl o menos de la mitad de los niveles simultáneos de
glucosa en sangre) y proteína LCR elevada (> 50 mg / dl)

VANCOMICINA
• Relativa estabilidad de la concentración de vancomicina en el LCR
de los pacientes con meningitis aguda durante el curso del
tratamiento.
• Las principal preocupación por la penetración de vancomicina en el
LCR se ha relacionado con la inflamación meníngea,
independientemente de la etiología.

• La penetración de Vancomicina en el LCR depende tanto de la
integridad de la BHE y el estado inflamatorio meníngeo, que asegura
una mayor penetración del fármaco en el LCR cuando es administrado a
dosis adecuadas.
• En los pacientes que se han sometido a neurocirugía de la BHE 
permite el logro de niveles terapéuticos de vancomicina en LCR
• Pacientes adultos, la administración de vancomicina IV (1 g) se asoció a
concentraciones medias de LCR de 6,24 ± 3,46 en los ventrículos 2,55
± 1,13 mg / l 15-30 min (Cmax) y 12 h (Cmin) después del final de la
infusión de fármaco.
• Penetración pobre de vancomicina en LCR con concentraciones iguales
o inferiores al 10% de las medida en plasma.
VANCOMICINA

Shin, S. H., & Kim, K. S. (2012). Treatment of bacterial meningitis: an update. Expert opinion on
pharmacotherapy, 13(15), 2189-2206.
Shin, S. H., & Kim, K. S. (2012). Treatment of bacterial
meningitis: an update. Expert opinion on
pharmacotherapy, 13(15), 2189-2206.

Linezolid
• Infecciones SNC  SAMR, coagulasa negativo resistente a
meticilina y Enterococcus resistentes a vancomicina valores MIC
0,5-4 mg/l.
• Concentraciones de linezolid LCR han sido encontrados similares a
los de la fracción libre en el plasma.
• La presencia de inflamación parece no influir en la penetración
LCR.
• Cuando las cepas son sensibles Linezolid representa una elección
posible para el tratamiento de infecciones SNC
LINEZOLID DOSIS MENINGITIS:
Recommended dose: 600 mg IV every 12 hours for 14 to 28 days

2011

Tigeciclina
No suele recomendarse en casos de infecciones meníngeas,
basándose en datos baja penetración en el LCR en voluntarios
sanos
Reportes de casossugieren una mayor penetración de la tigeciclina
en el LCR en casos de meninges inflamadas que las reportadas en
pacientes con meninges no inflamadas.
En conclusión, los datos sobre uso de tigeciclina en la meningitis se
limitan a algunos informes de casos.

Mujer de 31 años afectada por lupus eritematoso sistémico (LES) con
hidrocefalia
Derivación ventriculoperitoneal infecciones y obstrucciones a
repetición se cambio a derivación ventriculo-auricular (VAS).
LCR punción lumbar y VAS, mostró la presencia de aislamiento
Enterococcus faecium multirresistente sensibilidad sólo para
linezolid y tigeciclina.
TTOIV linezolid 600 mg cada 12 h, y tigeciclina 100 mg IV como una
dosis de carga, seguido por 50 mg IV cada 12 h después, infusión 2
horas

• Tigeciclina baja penetración
en la barrera hematoencefálica,
incluso en casos de inflamación
meníngea
• Tigeciclina después de
extenderse a través de los
tejidos del sistema nervioso,
puede acumularse en las
células polimorfonucleares
causando una rápida
disminución en su
concentración máxima

Daptomicina
Antibiótico lipopeptídico con actividad contra una amplia gama de
bacterias Gram-positivas.
Ofrece la posibilidad de tratar infecciones causadas por cepas Gram
positivas que podrían ser menos sensibles a linezolid.
Actividad dependiente de la concentración AUC / MIC parámetro el
mejor predictor de la eficacia, van desde 400 (efecto
bacteriostático) hasta 800 (Efecto bactericida) contra
Staphylococcus resistente a la meticilina Aureus y Enterococcus
resistente a la vancomicina.
La penetración de daptomicina en el LCR es limitada, se ha
documentado una mayor penetración en presencia de meninges
inflamadas.

Daptomicina

Fosfomicina
Fosfomicina se utiliza para el tratamiento de Infecciones Gram-
positivas y Gram-negativas multirresistente
Hidrófilo disposición en el LCR es más rápida Beta-lactamas debido
a su pequeño peso molecular y escasa unión de proteínas
plasmáticas
Después de una sola dosis y dosis múltiple intravenosa, la relación
CSF / AUC plasmática total fue 0,23 ± 0,07 y 0,27 ± 0,08,
mientras que los valores de Cmax del LCR fueron 43 ± 20 y 62 ±
38 mg / l, respectivamente.
Fosfomicina es tiempo dependiente. En presencia de cepas
bacterianas con valores de MIC más bajos (es decir, 2 mg / l), el T
>MIC puede aproximarse al 100%.

Análisis Cochrane incluyó 19 ECA incluyendo 2531 participantes y cinco ECA agrupados,
incluidos 4354 participantes
La ceftriaxona, la rifampicina y la ciprofloxacina fueron eficaces para prevenir casos
secundarios y lograr la erradicación de N. meningitidis de la nasofaringe.
La profilaxis antibiótica debe administrarse todos los contactos cercanos del paciente con
enfermedad meningocócica invasiva para prevenir casos secundarios y disminuir el
transporte.
Los contactos cercanos se definen como miembros del hogar, cuidado de niños,
contactos del centro y cualquier persona directamente expuesta a secreciones.
.

CORTICOIDES EN MENINGITIS

Corticoides
Lisis bacteriana inducida por AB respuesta
inflamatoria en espacio subaracnoideo
Modula respuesta inflamatoria
Disminución mortalidad P. pneumoniae, no en H.
influenzae ni N. meningitides.
Disminución de las secuelas neurológicas: pérdida
auditiva, sordera severa (H. influenzae)
Dexametasona dosis: 0,15 mg/kg cada 6 horas por 4
días. 15-20 min antes o en el momento de inicio AB

Gracias