Las citoquinas son proteínas producidas por células del sistema inmune que actúan como mensajeros entre células para coordinar la respuesta inmune. Las citoquinas incluyen interleucinas, interferones y factores de necrosis tumoral. Pueden tener efectos proinflamatorios o antiinflamatorios y juegan un papel clave en la respuesta inflamatoria sistémica.

1. CITOQUINAS
MC Freddy Garcia Ortega

2. Una actividad extremadamente compleja dependiente de la :
La inmunidad innata, se nace con ella
La inmunidad adquirida que comprende a la :
Inmunidad Humoral: implica formación de anticuerpos
Inmunidad Celular: involucra la acción de linfocitos y otras
células especializadas como los macrófagos
La defensa del organismo

3. EL CUERPO HUMANO Y LAS AGRESIONES EXTERNAS
Gemenes y sus
productos, drogas,
toxinas, antigenos,
Cancer,
y otros estimulos
Estimulo
humoral
Estimulo
celular
Causan daño:
•Directamente
•Por citoquinas
•Por otros mediadores
Efectos
biologicos
Efectos
clínicos

4. Para lograr el cometido, las celulas implicadas requieren
comunicarse entre ellas a fin de activar, estimular, amplificar y
organizar las defensas del organismo
Es asi que sustancias denominadas citocinas ó citoquinas
funcionan como verdaderos mensajeros entre las celulas,
asegurandose asi el funcionamiento de un sistema de
extraordinaria complejidad de un modo integrado
La defensa del organismo

8. Las citoquinas son proteinas producidas por células del sistema inmune,
con un bajo peso molecular (alrededor de 30.000 Daltons), y actuan sobre
otras celulas del organismos pertenezcan o no al sistema inmune
Interleucinas, denominadas asi por ser las primeras citoquinas
identificadas en los leucocitos, creyendose que comunicaban
exclusivamente entre leucocitos
Monoquinas, las citoquinas secretadas por los monocitos (macrofagos).
Interferones, citoquinas que ocurren naturalmente, permite reconocer
virus, bacterias, parásitos y células cancerígenas, hay interferon α y β
(producidas por linfocitos T y B, macrófagos, fibroblastos, células
endoteliales y osteoblastos), e interferon γ (producido por T activadas).
Hoy se sabe que las citoquinas o citocinas o quimioquinas o interleucinas pueden
ser producidas por virtualmente todos los tipos celulares existentes en el organismo.
LAS CITOQUINAS Y EL SISTEMA IMUNOLÓGICO

9. Existe una amplia gama de denominaciones de las citoquinas y que
dependen de las caracteristicas observadas por los autores
Interleukinas (IL): producidas por los leucocitos ej.: IL-1, IL-2, etc..
Interferones (IFN): tienen una funcion de intermediacion entre las celulas
del sistema de defensa y algunos virus ej.: IFNa, IFNb, IFNγ.
Factores de necrosis tumoral (TNF): ej:TNFa, TNFb.
Factores de crecimiento (GF): que tambien son secretadas por los
granulos de plaquetas y que desempeñan un papel importante en la
cicatrizacion de las heridas ej.: NGF, EGF.
Factores de estimulaçion de desarrollo de colonias (CSF).
La tendencia general es referirse a todas las anteriores como citoquinas
NOMENCLATURA DE LAS CITOQUINAS

10. El volumen de citoquinas secretadas y liberadas por las células
productoras es pequeño y su liberacion ocurre durante un periodo muy
corto que corresponde al contacto con el agente agresor
Sus efectos pueden ser desproporcionalmente acentuados
La citoquinas secretadas en la circulacion se unen a receptores
especificos existentes en las membranas de las celulas al que van a
estimular, iniciandose asi una cascada de transmision intracelular de
tal manera que se va a activar una determinada respuesta celular.
¿DONDE ACTUAN LAS CITOQUINAS

11. De acuerdo al nivel de acción las
principales citoquinas pueden
clasificarse en:
1. Citoquinas autocrinas:
actúan sobre las propias
células que la producen
2. Citoquinas parácrinas:
actúan sobre las células
proximales
3. Citoquinas endócrinas:
actúan sobre células distantes
como lo hacen las hormonas
LUGAR DE ACCION DE LAS CITOQUINAS

12. El control del sistema inmunologico por las citoquinas se da
por los siguientes mecanismos
1. Regulando (inhibiendo o activando) la proliferacion y
diferenciacion de varios grupos celulares
2. Regulando la secrecion de otras citoquinas
3. Induciendo la produccion de anticuerpos.
¿COMO ACTUAN LAS CITOQUINAS

13. Los macrofagos son las celulas que mas producen citoquinas seguidos de
los linfócitos T.
Las citoquinas tienen una o mas de las siguientes caracteristicas:
1. Pleitropismo: Tienen multiples efectos para actuar sobre celulas
diferentes.
2. Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer un mismo efecto.
3. Sinergismo: una o mas citoquinas producen un efecto que se suma
o potencia reciprocamente.
4. Antagonismo: Una citoquina inhibe o bloquea la accion o efectos
de otras citoquinas
PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS

14. Las citoquinas son glicoproteínas pertenecientes a la familia de las
hematopoietinas con una estructura semejante constituidas por cuatro
helices con pocas estructuras en la lamina.
Su secrecion es inducida por estimulos especificos como los productos
bacterianos, por contacto con superficies extrañas, o ante mutacion de
determinados grupos celulares
Las citoquinas son responsables de la produccion, estimulacion y
diferenciacion de multiples tipos celulares ya sea a traves de la
produccion de otras citoquinas capaces de estimular o inhibir la sintesis
de proteinas o a traves de los efectos biologicos de otras celulas o
proteinas.
ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS CITOQUINAS

15. Hay citoquinas que actúan directamente, o estimulando la producción
de otras citoquinas.
Citoquinas pro-inflamatorias: excitan las células de defensa
productoras de inflamación, entre ellas las interleukinas (IL1α, IL1β, IL-
6, IL-8) y el factor de necrosis tumoral (TNF)
Citoquinas anti-inflamatorias: Inhiben a las células o a las citoquinas
productoras de inflamación, entre ellas las interleukinas (IL-10 y IL-13)
La interleukina-10, producida por los linfocitos, posee notables propiedades anti-
inflamatorias, así como la capacidad de inhibir la producción de TNF y de las interleukinas
IL-1, IL-6 e IL-8. Así mismo reduce sustancialmente la intensidad del proceso inflamatorio.
ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS CITOQUINAS

16. Las principales son:
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
La interleucina 1 beta (IL-1 ß)
La interleucina 12 (IL-12)
El interferón-γ (IFN-γ)
Posiblemente la interleucina 6 (IL-6).
Un exceso de producción de alguna de estas citocinas en la primera
fase de la sepsis se ha correlacionado con el desarrollo de fracaso
multiorgánico y con un incremento de la mortalidad.
Citocinas proinflamatorias

17. Las principales son:
El antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1 ra)
El factor transformador del crecimiento beta (TGF-ß)
Las interleucinas 4, 6, 10, 11 y 13.
Los receptores específicos para la IL-1, el TNF y la IL-18 se
comportan como inhibidores de sus respectivas citocinas
proinflamatorias.
En condiciones fisiológicas son inmunomoduladoras limitando el efecto
potencialmente dañino de la reacción inflamatoria.
En condiciones patológicas, la respuesta antiinflamatoria puede ser
insuficiente para contrarrestar la actividad inflamatoria o, por el
contrario, ser sobrecompensadora e inhibir el sistema inmune y dejar al
huésped a merced de la infección.
Citocinas antiinflamatorias

18. Un aspecto que complica nuestra comprensión de la fisiopatología de
la sepsis es que, a excepción del IL-1 ra, las citocinas antiinflamatorias
también tienen propiedades proinflamatorias.
Su acción depende del momento de su liberación, del lugar en el que
actúan, de la presencia de otros elementos competitivos o sinérgicos,
de la densidad de sus receptores y de la capacidad de respuesta
de ese tejido a cada citocina.
Citocinas

19. Las citoquinas participan en:
1. Activacion de mecanismos de inmunidad natural
a- Activacion de macrófagos y otras celulas fagocitarias
b- Activacion de las células NK (natural killer)
c- Activacion de los eosinofilos
d- induçccion de la produccion de proteinas de respuesta aguda.
2. Activacion y proliferaccion de linfócitos B
3. Intervencion en la respuesta celular específica
4. Intervencion en las reacciones inflamatorias aguda o cronica
5. Control de los procesos hematopoieticos de la medula osea
6. Induccion de la curacion de heridas
TIPOS DE RESPUESTAS MEDIADAS POR LAS CITOQUINAS

20. Indispensables para que las citoquinas ejerzan sus funciones y son
específicas a estas. Hay 5 familias principales de receptores:
1. De la familia de las inmunoglobulinas, con varios dominios
extracelulares de tipo Ig. Son específicos para IL-1.
2. De la clase I de hematopoietinas, incluye a la mayoría de receptores.
3. De la clase II o receptores de interferones, de IFN-α, IFNβ y IFN-γ.
4. De la familia de TNF (Factor de Necrosis Tumoral). Caracterizados por
un dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos: TNF-a, TNF-b, CD40.
5. Receptores de quimioquinas: son receptores de proteínas integradas en
las membranas y que interactúan como proteínas de señalización del
citoplasma celular.
RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS

21. Componentes de las familias de los receptores de citocinas
Tipo Nomenclatura
Superfamilia de las Igs
Superfamilia receptores
citocinas
Familia del TNFR
Receptores quimiocinas
IL-1RI, IL-1RII, M-CSFR, PDGFR, SCFR e IL-1RAcP.
Clase 1 de hematopoyetinas
bc, gc , IL-2Rb, IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-7R, IL-9R, GM- SFR, EPOR y TPOR.
Mixtos (dominio inmunoglobulina):
gp130, IL-6R, IL-11R, IL-12R, G-CSFR, LIFR, OSMR y CNTFR.
Clase 2 Receptores de interferones
IFNRI, IFNRII, IL-10R, IFNRI2 e IFNRII2.
TNFRI, TNFRII, TNFRIII y NGFR.
Específicos: IL-8RA (CXCR1) y CXCR4.
Compartidos:
unión quimiocinas CXC: IL-8RB (CXCR2) y CXCR3.
unión quimiocinas CC: CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 , CCR5,
CCR6 y CCR7.

22. Dos tipos de antagonistas regulan la actividad de las citoquinas.
1- Antagonistas que se unen y bloquean al receptor impidiendo
asi la union de la citoquina libre, Ejemplo: el bloqueador o antagonista
de receptor IL-1 (IL-1RA), que bloquea la union de IL-1a y IL-1b.
2- Antagonistas que inhiben la accion de la citoquina al unirse al
mismo, no permitiendole unirse a su receptor específico. Estos
inhidores son versiones solubles de los respectivos receptores (su
nomenclatura incluye una "s" antes del receptor). Ejemplo: sIL-2R
(version soluble del receptor de interleukina 2) que se libera al
activarse los linfocitos T.
ANTAGONISTAS DE LAS CITOQUINAS

23. La respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) constituye la expresión
clínica de la reacción inflamatoria resultante ante la liberación masiva
de mediadores inflamatorios (citoquinas) hacia la circulación
sistémica, y que es capaz de alterar la función de diversos órganos.
La gran importancia de la (SRIS) resulta del echo que las alteraciones
producidas en los diversos órganos pueden ser exacerbadas y
progresar hasta alcanzar un estado irreversible, hasta llegar a la
“Falla orgánica Múltiple” .
LAS CITOQUINAS Y LA RESPUESTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA

24. La respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) evoluciona así:
I Fase: Respuesta Local: Ante una agresión hay liberación local de
mediadores proinflamatorios, para destruir al agresor, limitar el daño
tisular y lograr condiciones propicias para la reparación de la lesión. Los
principales mediadores proinflamatórios son el TNF y las IL-1y IL-6.
II Fase: Respuesta Sistémica Inicial: Si la agresión es mas intensa o
la defensa local es insuficientes para controlarla, se liberan mediadores
proinflamatorios hacia la circulación sistémica, buscando reclutar mas
leucocitos hacia el área inflamada. Posteriormente se liberan hacia la
circulación algunos mediadores antinflamatorios amortiguando la
reacción proinflamatoria logrando el equilibrio normal (homeostasia).
En estas dos primeras fases los efectos benéficos de los mediadores son mayores que los
efectos dañinos. En esta fase se induce la síntesis de los reactantes de fase aguda.
LAS CITOQUINAS Y LA RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA

25. III Fase: Inflamación masiva – Iniciado por liberación masiva de
mediadores pro inflamatorios o, por insuficiente liberación de
citoquinas antinflamatorias que impide restablecer equilibrio normal.
En esta fase los pacientes presentan las manifestaciones clínicas de
SRIS debido al predominio de los efectos de las citoquinas
inflamatorias sobre los efectos de las citoquinas antiinflamatorias.
IV Fase: Inmunosupresión - Hay liberación sistémica de mediadores
antiinflamatorios en respuesta a una reacción proinflamatoria intensa,
o por masiva liberación inicial de mediadores antiinflamatorios. Esta
fase se acompaña de un aumento en la susceptibilidad a las
infecciones y constituye una respuesta compensadora. Si el
organismo del paciente puede restablecer la homeostasia, podrá
revertirse el cuadro clínico e inmunológico.
LAS CITOQUINAS Y LA RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA

26. V Fase: Desregulacion inmunológica – Se trata de un estado
fisiopatológico fuera de cualquier control e inapropiado para las
necesidades biológicas del paciente, se caracteriza por una importante
alteración en la función endotelial con vasodilatación difusa (reducción
de la resistencia vascular periférica), áreas de vasoconstricción,
agregación de leucocitos y microembolizacion. La falla múltiple de
órganos es progresiva y fatal
LAS CITOQUINAS Y LA RESPUESTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA

27. La sepsis es la respuesta sistémica a la infección y que tiene
características clínicas, hemodinámicas, hematológicas,
bioquímicas e inflamatorias definidas, y que consecuencia de
la liberación de grandes cantidades de mediadores
inflamatorios.
La sepsis, el shock séptico y el síndrome de disfunción
multiorgánica (SDMO) se han convertido en la primera causa
de muerte en las Unidades de Cuidados Intensivos.

28. Citocinas implicadas en el desarrollo hematopoyético
Citocina Efectos biológicos principales Célula productora principal
IL-3 Hematopoyesis en situaciones de stress Linfocitos T activados
IL-5
Diferenciación, proliferación y activación de
eosinófilos
Linfocitos Th2 activados
IL-7 Maduración de linfocitos T y B Celulas estromales de la médula ósea
IL-9 Proliferación de precursors eritroides y de T Linfocitos T activados
IL-11 Megacariocitopoyesis Fibroblastos de la médula ósea
GM-CSF
Desarrollo y diferenciación de granulocitos y
macrófagos
Linfocitos T activados
G-CSF Desarrollo y diferenciación de granulocitos Fibroblastos, células endoteliales y monocitos
M-CSF Desarrollo y diferenciación de macrófagos Monocitos y macrófagos

29. Citocinas producidas durante las respuestas inmunes innatas
Citocina Efectos biológicos principales Célula productora principal
IL-1a,
IL-1b
Proinflamatorias. Inducen la síntesis de proteínas de fase aguda.
Pirógenos
Monocitos, macrófagos
IL-6
Proinflamatoria. Induce la síntesis de proteínas de fase aguda.
Regula la hematopoyesis. Estimula la secreción Igs
Monocitos, macrófagos
TNF-a
Proinflamatoria. Responsable del shock endotóxico. Pirógeno.
Induce expresión de moléculas de adhesión
Monocitos, macrófagos, LT
IL-10
IL-19,IL-
20, IL-22
Inmunosupresoras. Inhiben la expresión de citocinas y otros
mediadores proinflamatorios y la expresión de MHC-II y moléculas
de adhesión en monocitos. Estimulan B e inducen síntesis de IgG
Monocitos, macrófagos, LT, LB
IL-12
Inductor de la diferenciación Th1. Estimula la actividad citotóxica
de T y NK
Monocitos, macrófagos
IL-18 Estimula la actividad citotóxica de T y NK
Células adrenales y células de
Kupffer
IL-23 Estimula la actividad citotóxica de T y células NK Células dendríticas activadas
IFN-a,
IFN-b
Efecto antiproliferativo e inmunomodulador. Actividad antitumoral
Monocitos, macrófagos
Fibroblastos y células
epiteliales

30. Citocinas producidas durante las respuestas inmunes adaptativas
Citocina Efectos biológicos principales
Célula productora
principal
IL-2 Induce proliferación de T, B y NK. Citotóxica e inflamatoria
LT activados, LTh1, LT
citotóxicos
IFN-g
Incrementa la expression de MHC-I y II. Activa macrófagos y NK. Inhibe la
proliferación de células Th2.
LTh1, LT citotóxicos, NK
TNF Proinflamatoria. Pirógeno. Induce expresión de moléculas de adhesión LTh1, LT citotóxicos
IL-4
Inductor de la diferenciación Th2. Inhibe citocinas y mediadores
proinflamatorios e induce IL-1Ra. Estimula crecimiento y diferenciación de
linfocitos B. Induce IgE e IgG4.
LTh2, mastocitos,
basófilos.
IL-5 Diferenciación, proliferación y activación de eosinófilos LTh2
IL-10
Inhibe la expresión de citocinas y otros mediadores proinflamato-rios y la
expresión de MHC-II y moléculas de adhesión en monocitos. Estimula B e
induce la síntesis de IgG
LTh2, monocitos,
macrófagos, LB
IL-13
Inhibe la expresión de citocinas y otros mediadores proinflamato-rios.
Estimula crecimiento y diferenciación de B y promueve el cambio de isotipo
hacia IgE.
LTh2
IL-16 Quimiotáctico de T LT citotóxicos
TGF-b
Inmunosupresora. Inhibe el creciciento de muchos tipos celulares, la síntesis
de varias citocinas y la citotoxicidad natural
LT activados
GM-CSF Desarrollo y diferenciación de granulocitos y macrófagos LT activados

31. http://www.inmunologiaonline.com/inmunologia/tema09/etexto09.htm