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Stereochemie organischer Verbindungen

Inhaltsverzeichnis:




                      -3-
Stereochemie organischer Verbindungen

Stereochemische Prinzipien............................................................................................................................... 5
    Symmetrie, Symmetrieoperationen, Punktgruppen...................................................................................................5
    Chirale Punktgruppen, die chirale Moleküle beschreiben ........................................................................................7
    Punktgruppen, die nur achirale Moleküle enthalten können....................................................................................8
    Zentrale, axiale, planare, faciale Chiralität................................................................................................................11
Nomenklatur Teil 1: L, D und R, S.................................................................................................................... 15
    Die Fischer Nomenklatur............................................................................................................................................ 15
    Die CIP-Nomenklatur................................................................................................................................................... 15
    Die Benennung von chiralen Achsen........................................................................................................................19
    Planare Chiralität......................................................................................................................................................... 20
Bestimmung der absoluten Konfiguration...................................................................................................... 21
    Die Kristallisationsmethoden von Meir Lahav..........................................................................................................21
    Anomale Röntgenbeugung......................................................................................................................................... 23
Chiroptische Eigenschaften chiraler Verbindungen......................................................................................25
    Allgemeines................................................................................................................................................................. 25
    Drehwert....................................................................................................................................................................... 26
    Die Optische Rotations Dispersion (ORD)................................................................................................................27
    CD (Zirkularer Dichroismus) und Berechnungen der absoluten Konformation....................................................28
    Die Oktantenregel........................................................................................................................................................ 29
    Exzitonengekoppelte CD Spektren............................................................................................................................32
    Absolute Konfiguration durch normale Röntgenbeugung......................................................................................33
Begriffe zur Enantiomerenreinheit und dessen Bestimmung........................................................................35
    Enantiomerenreinheit und Enantiomerenüberschuss.............................................................................................35
    Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch NMR Methoden.........................................................................36
    Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch chromatographische Verfahren..............................................39
Prochiralität und Topizität................................................................................................................................. 43
    Prochirale Gruppen und Achsen............................................................................................................................... 43
    Topizität........................................................................................................................................................................ 44
    NMR-spektroskopische Symmetrieanalyse..............................................................................................................47
    Nomenklatur enantiotoper Seiten.............................................................................................................................. 48
Enantioselektive Reaktionen an prochiralen Seiten und Gruppen...............................................................48
    Allgemeines................................................................................................................................................................. 48
    Das Curtin-Hammett Prinzip....................................................................................................................................... 49
    Enantioselektive Additionen an prochirale Carbonylgruppen................................................................................50
    Enantioselektive Reduktionen von prochiralen Carbonylgruppen........................................................................56
Enantioselektive Reaktionen an prochiralen Doppelbindungen...................................................................67
    Enantioselektive Hydroborierungen..........................................................................................................................67
    Enantioselektive Hydrosilylierungen......................................................................................................................... 67
    Enantioselektive Hydrierungen.................................................................................................................................. 69
    Weitere interessante Reaktionen an aktivierten Doppelbindungen.......................................................................73
    Enantioselektive cis-Hydroxylierung.........................................................................................................................78
    Die Sharpless Epoxidierung....................................................................................................................................... 83
    Desymmetrisierungen................................................................................................................................................. 86
    Enantioselektive Protonierungen und Deprotonierungen.......................................................................................88
Razemisierungen............................................................................................................................................... 91
    Thermisch induzierte Razemisierungen.................................................................................................................... 91
    Razemisierungen über Intermediate..........................................................................................................................92
    Säurekatalysierte Razemisierungen..........................................................................................................................92
    Basekatalysierte Razemisierungen...........................................................................................................................93
    Razemisierungen von Aminosäuren.........................................................................................................................93
    Dynamische kinetische Razematspaltung:...............................................................................................................93
Diastereoselektive Reaktionen......................................................................................................................... 95
    Additionen an α-chirale Aldehydgruppen (Felkin-Anh-Modell)..............................................................................95
    Enolat- und Allyladditionen (Zimmermann-Traxler-Modell)....................................................................................99
    Chirale Auxiliare (syn Evans, syn nicht Evans).....................................................................................................103
Der Ursprung der Chiralität............................................................................................................................. 109

Anhang............................................................................................................................................................. 111
    Abbildungsverzeichnis............................................................................................................................................. 111
    Formelverzeichnis..................................................................................................................................................... 115

                                                                                            -4-
Stereochemie organischer Verbindungen

   Gleichungsverzeichnis............................................................................................................................................. 121
   Tabellenverzeichnis.................................................................................................................................................. 122



Stereochemische Prinzipien
Symmetrie, Symmetrieoperationen, Punktgruppen
    Der Begriff Stereochemie (griechisch: stereos = Feststoff) bezieht sich auf die Betrachtung der räumlichen d.h.
dreidimensionalen Eigenschaften von Molekülen. Uns interessiert vor allem die Symmetrie der chemischen Moleküle und
stereoselektive Transformationen. Diese Symmetrie tritt in verschiedenen Formen auf.
                                        Punktförmige Moleküle                                           Ne
                                        Strichförmige Moleküle                                          H-H
                                        2D-Moleküle
                                        Räumliche 3D-Moleküle
                                                                       Tabelle 1 : Symmetrieformen

   Viele Moleküle besitzen eine Symmetrie. Um die unterschiedlichen Symmetrieeigenschaften zu charakterisieren
unterscheidet man zwischen einzelnen Symmetrieelementen bzw. Symmetrieoperatoren.
                           Symmetrieachsen (1. Ordnung)                                Cn           Drehachse; n = 2, 3, 4, usw.
                           Symmetrieebenen (2. Ordnung)                                σ            Spiegelebene
                           Symmetriezentren (2. Ordnung)                                ί           Inversionspunkt
                           Drehspiegelachsen (2. Ordnung)
                                                                      Tabelle 2 : Symmetrieelemente

   Die oben genannten Symmetrieelemente unterscheidet man bezüglich der Ordnung (1. und 2. Ordnung). Die
Symmetrieachse ist ein Symmetrieelement 1. Ordnung, da bei der Drehung materielle Punkte im Molekül bewegt werden.
Alle anderen Symmetrieelemente, wie Symmetrieebenen, -zentren, und Drehspiegelachsen, gehören zu den
Symmetrieelementen 2. Ordnung, da materielle Punkte im Ausgangsmolekül in z.B. gespiegelten Punkten (immaterielle)
überführt werden. Es wird also ein realer Punkt mit einem virtuellen verglichen.

Symmetrieachsen Cn
    Die Symmetrieachse beschreibt eine Achse, durch die bei Drehung des Moleküls um 360° / n, die neue Position mit der
alten überlagerbar ist.
   Beispiel:




                                                                    Abbildung 1 : Symmetrieachsen Cn

   Da jedes Molekül nach Drehung um 360° um eine beliebige Achse mit sich selbst überlagerbar ist, ist das
Symmetrieelement C1 universell und somit trivial. Diese Symmetrieoperation wird in der nachfolgend beschriebenen
Gruppentheorie mit dem Buchstaben E bezeichnet. Oben sind einige Moleküle gezeigt, deren Symmetrie durch
verschiedene Drehachsen C2, C3, C5 und C6 beschreibbar ist.
    Sind in einem Molekül Drehachsen vorhanden, so schließt dies nicht aus, dass das Molekül chiral ist. Chiralität
bedeutet, dass von einem Molekül Bild und Spiegelbild nicht identisch, d.h. durch Drehung nicht ineinander überführbar
sind. Chiralität heißt also nicht Asymmetrie!

Symmetrieebene σ
   Eine Symmetrieebene ist eine Spiegelebene, durch die jedes Atom in einem Molekül mit einem, an einer anderen Stelle
im Moleküls befindlichen, gleichen Atom zur Deckung gebracht werden kann.




                                                                                     -5-
Stereochemie organischer Verbindungen

    Beispiel:




                                                 Abbildung 2 : Symmetrieebene σ

    Man unterscheidet zwischen drei Symmetrieebenen.
    ●       ΣV verläuft entlang der Hauptachse des Moleküls
    ●       σh verläuft senkrecht zur Hauptachse des Moleküls
    ●       σd verläuft diagonal bzw. in der Winkelhalbierenden zweier C2 - Achsen
    Beispiel:




                                             Abbildung 3 : Symmetrieebenen σV und σh




Symmetriezentrum i
   Ein Symmetriezentrum überführt einen Punkt in einem Molekül durch Spiegelung an einem Punkt in einen identischen
Punkt.
    Beispiel:




                                                Abbildung 4 : Symmetriezentrum i


Drehspiegelachsen Sn
   Durch das Symmetrieelement der Drehspiegelachse werden in einem Molekül zuerst durch Drehung (360°/n) und
anschließend durch eine Spiegelung in einen identischen Punkt überführt. Die Spiegelebene steht senkrecht zur Drehachse.
    Beispiel:




                                                Abbildung 5 : Drehspiegelachsen Sn

   Eine S2 - Achse entspricht einem Inversionspunkt i, der sich am Kreuzpunkt von Achse und Spiegelebene befindet.
Eine S1 - Achse entspricht einer Symmetrieebene σ.
   Die Gruppentheorie beweist, dass jedes Molekül, welches eine Spiegelebene, ein Inversionszentrum oder eine
Drehspiegelachse enthält mit seinem Spiegelbild identisch ist. Moleküle, die diese Symmetrieelemente 2. Ordnung
enthalten können nicht chiral sein.


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Stereochemie organischer Verbindungen

    Anmerkung: Die Spiegelung von Atomen in einem Molekül an einer im Molekül befindlichen Spiegelebene muss
streng von einer Spiegelung des ganzen Moleküls unterschieden werden. Im ersten Fall handelt es sich um die Symmetrie
des Moleküls, im zweiten Fall wird das Spiegelbild des ganzen Moleküls erzeugt.

Punktgruppen
   Eine Punktgruppe ist die Summe der Symmetrieoperationen die in einem Molekül durchführbar sind. Ist eine der
möglichen Symmetrieoperationen 2. Ordnung so ist das Molekül achiral. Es gehört zu einer achiralen Punktgruppe. Sind
nur Symmetrieoperationen 1. Ordnung durchführbar, kann das Molekül chiral sein. Dann gehört es zu einer chiralen
Punktgruppe. Eine Symmetrieoperation bringt ein Molekül in eine Lage, die von der Ausgangsposition nicht
unterschieden werden kann. Dies gelingt durch Anwendung eines oder mehrerer Symmetrieelemente in
Symmetrieoperationen.
   Besitzt ein Molekül eine C4 - Achse, so kann es dreimal um 90° gedreht werden bis die Identität, also die
Ausgangsposition wieder erreicht ist. Nach jeder Drehung ist das „neue“ Molekül vom Ausgangszustand nicht zu
unterscheiden.
                      E, C41, C42, C43, E = Symmetrieoperationen durch Symmetrieoperatoren

   Hierbei bezeichnet E die Identitätsoperation, d.h. die Drehung eines Moleküls um 360°. C41 steht für die erste Drehung
um 90°, C42 für eine zweite Drehung um 180° und C43 für eine dritte Drehung des Moleküls um dann insgesamt 270°. Eine
weitere Drehung bringt das Molekül zurück in die Ausgangslage.




                                                 Abbildung 6 : Punktgruppen

   Die Summe aller möglichen Symmetrieoperationen die an einem Molekül durchführbar sind definiert wie gesagt die
Punktgruppe des Moleküls. Da nicht beliebige Symmetrieoperatoren kombiniert werden können, ergeben die möglichen
Kombination von Symmetrieelementen am Ende eine definierte Zahl von Punktgruppen. Einige dieser Punktgruppen sollen
im folgenden kurz beschrieben werden.

Chirale Punktgruppen, die chirale Moleküle beschreiben
   Chirale Moleküle gehören aufgrund des Ausschlusses von Symmetrieoperationen 2. Ordnung zu den Punktgruppen C1,
Cn, Dn und selten auch zu T, O, I. Diese Punktgruppen enthalten nur Drehachsen. Die einfachsten Punktgruppen haben nur
eine einzige Achse. Das Punktgruppensymbol ist dann identisch mit dem Symbol der einzigen Drehachse.

Die Punktgruppe C1
   Zu dieser Punktgruppe gehören Moleküle, denen jegliche Symmetrie fehlt. Die einzige Symmetrieoperation die
durchführbar ist, ist in diesen Fällen die Identitätsoperation E = C1 die Drehung um 360°. Diese asymmetrischen Moleküle
können chiral sein.
   Beispiel:




                                                 Abbildung 7 : Punktgruppe C1


Punktgruppen Cn
   Moleküle, die dieser Punktgruppe zugeordnet werden, besitzen lediglich eine Symmetrieachse Cn (Drehachse).
Chiralität ist hierbei möglich.




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Stereochemie organischer Verbindungen

    Beispiel:




                                                  Abbildung 8 : Punktgruppen Cn

Die C3 Punktgruppe ist relativ selten. Gezeigt ist hier das Tri-o-thymotid. Die optisch aktive Verbindung racemisiert durch
Umklappen der Ringe mit einer Aktivierungsenergie von etwa 92 kJ/mol (22 kcal/mol).

Die Punktgruppe Dn (Dihedral)
Diese sogenannte „Dieder-“Punktgruppe besitzt als Charakteristikum zur Hauptachse Cn senkrecht verlaufende n C2-
„Neben-Achsen. Die in der Punktgruppe befindlichen Moleküle sind hochsymmetrisch. Die Moleküle können trotzdem
chiral sein.
    Beispiel:


                                                                                     Die D2-Punktgruppe
                                                                                     beinhaltet zwei
                                                                                     zueinander senkrecht
                                                                                     stehende C2-Achsen




                                                                                     Die D3-Punktgruppe
                                                                                     besitzt drei zu
                                                                                     einer C3-Achse
                                                                                     senkrecht stehende
                                                                                     C2-Achsen



                                              Abbildung 9 : Punktgruppe Dn (Dihedral)

Außer den oben beschriebenen Punktgruppen gibt es Punktgruppen der Platonischen Körper, Körper mit höchster
Symmetrie. T (= Tetrahedral), O (= oktaedrisch, kubisch), I (= ikosaedrisch) und Kh (= Kugelform). T hat 4 C3- und 3 C2-
Achsen.
    Beispiel:




                                                 Abbildung 10 : Platonische Körper

Punktgruppen, die nur achirale Moleküle enthalten können
Die Punktgruppe Cs (auch C1h)
    Diese Punktgruppe besitzt nur eine Spiegelebene σ. Moleküle die eine Spiegelebene enthalten können nicht chiral sein.
    Beispiel:




                                             Abbildung 11 : Punktgruppe Cs (auch C1h)


                                                                -8-
Stereochemie organischer Verbindungen

Die Punktgruppe Sn
   Moleküle dieser Punktgruppe besitzen eine n-fache Drehspiegelachse.
   Beispiel:

                                                                                 Durch Dimerisierung
                                                                                 heterochiraler
                                                                                 Alanine L-Ala und D-
                                                                                 Ala



                                                                                 Durch Dimerisierung
                                                                                 homochiraler Alanine
                                                                                 L-Ala und L-Ala

                                                Abbildung 12 : Punktgruppe Sn

Die Dimerisierung identischer Moleküle, die zueinander heterochiral sind ergibt also nicht notwendigerweise ein chirales
Dimer.

Die Punktgruppe Cnv
    Moleküle, die dieser Gruppe zugeordnet werden, enthalten eine Drehachse Cn und mehrere Symmetrieebenen σv, in der
die Achse liegt.
   Beispiel:




                                                Abbildung 13 : Punktgruppe Cnv

   Eine C∞-Symmetrieachse ist eine Achse, die um jeden Winkel gedreht werden kann, wobei jede Drehung ein mit dem
Original überlagertes Bild liefert.
   Beispiele für C∞v:




                                              Abbildung 14 : C∞v-Symmetrieachse


Die Punktgruppe Cnh
Diese Punktgruppe besitzt eine Cn-Drehachse und eine zu dieser Drehachse senkrecht (horizontal stehende, wenn wir
annehmen, dass die Drehachse vertikal liegt) stehende Symmetrieebene σh.
   Beispiel:




                                                Abbildung 15 : Punktgruppe Cnh

Im Rahmen der Untersuchung von Photosynthesemodellverbindungen sollte das chinonüberbrückte Porphyrindimer
synthetisiert werden.




                                                             -9-
Stereochemie organischer Verbindungen




                                          Abbildung 16 : Chinonüberbrücktes Porphyrindimer

Der untere Teil des Moleküls wurde durch Kondensation des Anthracen-Aldehyds mit einem Dipyrrolmethan und
nachfolgender Oxidation mit DDQ synthetisiert. Bei dieser Reaktion entstehen zwei gut trennbare Substanzen mit C2h und
C2v Symmetrie. Die Zuordnung der Strukturen ist mit NMR nicht möglich.




                                        Abbildung 17 : Syntheseweg (unterer Teil des Porphyrins)

In diesem Fall wurde das Problem durch Reaktion beider Verbindungen mit Malonsäuredichlorid gelöst. Nur die C2v-
symmetrische kann ein überbrücktes Derivat liefern. Tatsächlich reagierte eine der beiden Verbindungen nur zu einem
Polymer während die andere ein definiertes Produkt ergab, dass der erwarteten überbrückten Verbindung entsprach.

Die Punktgruppe Dnd
Zu dieser Punktgruppe sind Moleküle zu zählen, welche eine Hauptdrehachse und n senkrecht dazu stehende Drehachsen,
sowie eine oder mehrere Spiegelebenen, in der die Hauptachse liegt, besitzen. Dnd heißt eine Hauptachse mit dazu
senkrechten Nebenachsen und einer Spiegelebene in der die Hauptachse liegt.
    Beispiel:




                                                    Abbildung 18 : Punktgruppe Dnd


Die Punktgruppe Dnh
Diese Punktgruppe besitzt ähnliche Symmetrieelemente wie die oben beschriebene D nd-Punktgruppe. Die Spiegelebene
steht in diesem Fall allerdings senkrecht auf der Hauptachse.


                                                                 -10-
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   Beispiel:




                                                Abbildung 19 : Punktgruppe Dnh

Zentrale, axiale, planare, faciale Chiralität
   Objekte, die mit ihrem Spiegelbild nicht durch Drehung zur Deckung gebracht werden können sind chiral. Die
Chiralität ist direkt mit der Symmetrie eines Moleküls verknüpft. Die Punktgruppen C1 (asymmetrische Moleküle) und Cn
sowie Dn (dissymmetrische Moleküle) beinhalten nur Symmetrieelemente 1. Ordnung. Die ihnen zugeordneten Moleküle
können chiral sein. Alle anderen Punktgruppen beschreiben symmetrische Moleküle, die achiral sind. Die Bedeutung der
Chiralität in der Chemie ist enorm groß, da die meiste Zahl der in der Natur vorkommenden Verbindungen chiral ist.

Allgemeine Unterscheidungen asymmetrischer Elemente
   Die Chiralität tritt in verschiedenen Erscheinungsformen auf, die im folgenden Teil näher beschrieben werden sollen.
   Man kennt Verbindungen mit einem Chiralitätszentrum. Hierbei handelt es sich um ein einzelnes stereogenes Zentrum,
wie z.B. ein C Atom mit vier verschiedenen Substituënten. Moleküle können darüber hinaus eine Chiralitätsachse enthalten
oder eine Chiralitätsebene besitzen.




                                                   Abbildung 20 : Chiralität

   Die Folge der Chiralität ist die Existenz von Stereoisomeren chiraler Verbindungen.
   Stereoisomere, die bei gleicher Konstitution sich wie Bild und Spiegelbild verhalten und sich durch Drehung nicht zur
Deckung bringen lassen, heißen Enantiomere.
   Die beiden Enantiomere besitzen eine unterschiedliche Konfiguration (Hierbei kann es sich um ein unterschiedlich
konfiguriertes C-Atom handeln).




                                                             -11-
Stereochemie organischer Verbindungen




                                                                        Abbildung 21 : Enantiomere

                                                Diese Enantiomere besitzen ein unterschiedlich konfiguriertes C-Atom

    Konfigurative Stabilität: Wenn die Barriere zur Umwandlung der Enantiomere ineinander hoch ist, sind beide Formen
stabil. Dann spricht man von Isomeren!
Wenn die Barriere niedrig ist, ist die Umwandlung ineinander schnell auf der betrachteten Zeitskala. In diesem Fall
bezeichnet man die Moleküle als Konformere mit einer entsprechenden Konformation.




                                                                  Abbildung 22 : Chirale Konformere
                                                                    1
2 chirale Konformere, die zueinander enantiomer sind und rasch bei RT interkonvertieren




                                                                  Abbildung 23 : Achirales Konformer

   Stereoisomere, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild verhalten bezeichnet man als Diastereomere. Sie besitzen erneut
die gleiche Konstitution aber unterschiedliche Konfigurationen. Hier z.B. eine unterschiedlich konfigurierte
Doppelbindung.




                                                                     Abbildung 24 : Diastereomere

      Was ist Stereoisomerie?
  Die Konstitution einer Verbindung beschreibt die Verknüpfung der Atome im Molekül miteinander. Die
Konfiguration hingegen beschreibt die Orientierung der Atome im Raum.
   Wenn sich 2 Konfigurationsisomere wie Bild und Spiegelbild verhalten sind es Enantiomere. Sie unterscheiden sich
durch die Konfiguration am vorhandenen stereogenen Zentrum, der Achse oder der stereogenen Fläche.
   Die Eigenschaft eines Moleküls, mit seinem Spiegelbild durch Drehung nicht in Deckung gebracht werden zu können
heißt Chiralität.
  Stereoisomere, die z.B. durch                          Drehung          um     eine     C-C Bindung      auseinander   hervorgehen   nennt   man
Konformationsisomere (Konformere).
      Verhalten sich Konfigurationsisomere nicht wie Enantiomere spricht man von Diastereomeren.

Verbindungen mit zentraler Chiralität
   Ein asymmetrisch substituiertes C-Atom (nicht asymmetrisches C-Atom) ist ein stereogenes Zentrum (nicht ein
Chiralitätszentrum).
    Definition eines stereogenen Zentrums durch Mislow und Siegel: „Vertauschung zweier Substituënten führt zu einem
anderen Stereoisomer“. Verbindungen die ein stereogenes Zentrum enthalten sind immer chiral. Verbindungen mit mehr
als einem Stereozentrum hingegen können achiral sein.



1
    Raumtemperatur

                                                                                   -12-
Stereochemie organischer Verbindungen




                                         Abbildung 25 : Verbindungen mit zentraler Chiralität

    Zentrale Chiralität gibt es auch an 3-fach koordinierten stereogenen Atomen. Hier fungiert das freie Elektronenpaar als
vierter Substituënt. Eine Ausnahme bildet der Stickstoff. Ein dreifach-substituiertes N-Atom schwingt schnell durch. Die
Enantiomere sind nur bei sehr tiefer Temperatur zu isolieren.




                                           Abbildung 26 : Zentrale Chiralität am Stickstoff

Die Erhöhung der Inversionsbarriere erfolgt durch den Einbau in ein rigides System:




                                           Abbildung 27 : Erhöhung der Inversionsbarriere

Die Substituënten am N bestimmen maßgeblich die Barriere des Durchschwingens. Ist ein Substituënt aromatisch so ist das
Durchschwingen erleichtert, da die N-C Bindung Doppelbindungscharakter hat. Sind die Substituënten σ-Akzeptoren wie
Cl, Br oder F, so wird das N-Atom stark pyramidalisiert. Sie erniedrigen die Energie des n-Orbitals, so dass die
Umhybridisierung in ein 2pz-Niveau im planaren N erschwert wird.

Chirale Achsen und Ebenen
Moleküle können neben Chiralitätszentren auch Chiralitätsachsen enthalten. Ein Beispiel ist das Allen. Allen selber hat
zwei interne Spiegelebenen. Es ist deshalb achiral. Wird ein H-Atom durch einen Substituënten ausgetauscht so verbleibt
eine Spiegelebene. Mono-substituierte Allene sind daher auch achiral. Werden zwei H-Atome jedoch durch andere
Substituënten (gleiche oder ungleiche) ausgetauscht, so wird das disubstituierte Allen chiral. Bild und Spiegelbild lassen
sich nicht länger durch Drehungen ineinander überführen.


                                                                -13-
Stereochemie organischer Verbindungen




                                               Abbildung 28 : Chiralität im Allen

  Neben Chiralitätsachsen kennen wir auch Chiralitätebenen. Darüber hinaus gibt es Moleküle die ein inhärent chirales
Molekülgerüst besitzen. Hierzu gehören die Helicate aber auch verschiedene Fullerene und die molekularen Knoten.




                                         Abbildung 29 : Inhärent chirales Molekülgerüst




                                                             -14-
Nomenklatur Teil 1: L, D und R, S
Die Fischer Nomenklatur
    Die Darstellung von Verbindungen mit einem oder mehreren Chiralitätszentren kann durch die Fischer-Projektion (Emil
Fischer) erfolgen: Hierbei wird die Kohlenstoff-Hauptkette z.B. von Zuckern, die längste Kohlenstoffkette, vertikal
angeordnet. Das C-Atom mit der höchsten Oxidationsstufe wird nach oben geschrieben und erhält damit die niedrigste
Stellungsziffer. Übereinkunftsgemäß zeigen in der Fischerprojektion die vertikalen Bindungen nach hinten, die
horizontalen Bindungen kommen aus der Papierebene nach vorne heraus. Unten wird das Prinzip am Beispiel des
Glyceraldehyds verdeutlicht:




                                                 Abbildung 30 : Fischer-Projektion

    L, D: Bezeichnet im Fall der Zucker, ob an dem stereogenen Zentrum, das am weitesten vom höchstoxidierten C-Atom
entfernt ist, die OH-Gruppe, oder eine andere Gruppe, links (L) oder rechts (D) steht. Die planare Fischer Projektion wird
heute nur noch für Aminosäuren und Zucker verwendet.
    Emil Fischer hat dem rechtsdrehenden (α)-Glyceraldehyd einfach die D-Konfiguration zugeordnet. Das hätte falsch sein
können, doch stelle sich später heraus, dass Fischer zufällig recht hatte. Bis heute ist die Bestimmung der absoluten
Konfiguration einer Verbindungen jedoch kein triviales Unterfangen. Es dauerte nach der Fischer Festlegung noch 50 Jahre
bis von einer chiralen Verbindung die absolute Konfiguration zugeordnet wurde.
   Anmerkung: Man sollte die L, D Nomenklatur nicht mit den kleinen Buchstaben l und d verwechseln, die oft nur den
Drehsinn angeben. l = eine Verbindung dreht linear polarisiertes Licht nach links, d = eine Verbindung dreht linear
polarisiertes Licht nach rechts.
  Aminosäuren werden heute ebenfalls noch häufig mit L oder D angegeben. Unten ist das verdeutlicht. Die natürlichen
Aminosäuren sind meistens L-konfiguriert:




                                           Abbildung 31 : Konfiguration von Aminosäuren

   Für die Zuordnung von Aminosäuren zur L und D Reihe schreibt man erneut die Hauptkette vertikal und betrachtet nun
das Chiralitätszentrum, das die Aminogruppe trägt. Viele natürlich vorkommende Zucker sind D-konfiguriert wie z.B. (β)-
D-Glucose oder (β)-D-Desoxyribose. Die proteïnogenen Aminosäuren sind L-konfiguriert, unten ist noch einmal ein
Zuckerbeispiel angegeben. Bei Zuckern ist wie ausgeführt das Stereozentrum mit dem höchsten Lokanten für die
Zuordnung entscheidend.




                                             Abbildung 32 : Konfiguration von Zuckern

Die CIP-Nomenklatur
    Heute verwendet man zur Benennung von Stereozentren fast ausschließlich die Cahn, Ingold, Prelog (CIP)-
Nomenklatur oder R/S Übereinkunft. Hierbei werden zunächst die Substituënten am chiralen C-Atom nach bestimmten
Regeln geordnet, d.h. mit einer Prioritätszahl, oder einem prioritätsangebenden Buchstaben versehen. Für die Zuordnung
der Prioritäten gelten die folgenden Regeln:
-      Hohe Ordnungszahl vor der niedrigeren
   -      Freie Elektronenpaare erhalten immer die niedrigste Priorität
   -      hohe Massenzahl vor der Niedrigeren (das ist wichtig für Isotope)
   -      Kettenverzweigungen: –C(CH3)3 > -CH(CH3)2 > -CH2-CH3 > -CH3
   -      (R) vor (S) und (R,R) vor (R,S), sowie (S,S) vor (S,R)
   -      Z>E
   -      M>P
   -      like > unlike
   -      r > s für Pseudoasymmetriezentren
    Alle am stereogenen Zentrum vorhandenen Substituënten werden mit den Deskriptoren a, b, c, d (oder 1,2,3,4)
versehen. Dann wird das Molekül so angeordnet, dass der Substituënt mit der niedrigsten Priorität (d) nach hinten steht.
Man betrachtet das Molekül nun vom stereogenen C-Atom aus in Richtung des Atoms mit der niedrigsten Priorität ( d).
Nun dreht man von dem Substituënten mit der höchsten Priorität (a) über (b) zum Substituënten mit der zweitniedrigsten
Priorität (c). Muss man hierbei linksherum drehen (gegen den Uhrzeigersinn), so besitzt das Stereozentrum die
Konfiguration (S). Dreht man rechtsherum so handelt es sich um ein (R)-konfiguriertes Stereozentrum.
   Beispiel:




                                                Abbildung 33 : CIP-Nomenklatur

Die Verteilung der Prioritäten:
    Kann man durch Betrachtung der Atome direkt am Stereozentrum keine Entscheidung bezüglich der Prioritäten fällen,
so geht man in Sphären zum nächsten Atom vor. Zuerst vergleicht man die Atome in der ersten Schale. Dann geht man in
die zweite Schale etc. Hierbei folgt man immer dem Weg auf dem die höheren Prioritäten erreicht werden.
   Beispiel:




                                            Abbildung 34 : Verteilung der Prioritäten 1

    Das unten stehende Beispiel verdeutlicht, das man immer dem Weg entlang der höheren Prioritäten folgt. Der Weg wird
durch die Br bzw. F Atome in der zweiten Schale festgelegt. Man muss den Weg nehmen, der einen über die höher
priorisierten Atome führt.




                                            Abbildung 35 : Verteilung der Prioritäten 2
Etwas komplizierter ist auch die Betrachtung von Doppelbindungen. Diese müssen zunächst aufgelöst werden. Bei der
Auflösung wird jedes Atom an einer Mehrfachbindung mit einem Phantomatom ergänzt, dass der Atomspezies auf der
anderen Seite der Mehrfachbindung entspricht.
   Beispiel:




                                      Abbildung 36 : Auflösung bei Doppel- und Dreifachbindungen

   Auch cyclische Verbindungen müssen aufgelöst werden. Man überführt diese in eine acyclische Baumstruktur. Hierbei
geht man vom Knotenpunkt (z.B. dem Stereozentrum) in beide Richtungen bis der Verzweigungspunkt wieder erreicht ist.
An dieser Stelle wird die cyclische Struktur geöffnet und ein Phantomatom eingeführt, dass dem Knotenatom entspricht.
Das Phantomatom hat dabei eine geringere Priorität als ein reales Atom, aber es ist höher gewichtet als gar kein Atom. Das
wird am Beispiel unten deutlich.




                                            Abbildung 37 : Auflösung von Ringstrukturen 1

   Ein weiteres Beispiel, dass die Auflösung von Ringstrukturen verdeutlichen soll:




                                            Abbildung 38 : Auflösung von Ringstrukturen 2

   Wie geht man mit Phenylringen um? Auch diese müssen aufgelöst werden. Zuerst ergänzt man mit Phantomatomen
gemäss der Doppelbindungsregel, dann schneidet man den Ring auf.




                                            Abbildung 39 : Auflösung von Ringstrukturen 3

   Die Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen ist von deren Konfiguration abhängig und der Stellung von
Substituënten zum chiralen Zentrum. So gilt zunächst die einfache Regel Z > E.




                                    Abbildung 40 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 1
Zusätzlich gilt: Der olefinische Ligand, in welchem der höchst priorisierte Substituënt auf der gleichen Seite wie das
chirale Zentrum liegt erhält die höhere Priorität.




                                    Abbildung 41 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 2

   Man kann die Stereozentren die in der Fischer Projektion dargestellt sind natürlich in der R/S Konvention beschreiben.
Eine Beispiel findet sich unten:




                                        Abbildung 42 : R/S Konvention bei der Fischer Projektion


Die R, S Nomenklatur für Aminosäuren
   Die proteïnogenen L-α-Aminosäuren sind fast immer 2S-konfiguriert. Das ergibt sich aus der CIP Nomenklatur.




                                         Abbildung 43 : CIP-Nomenklatur für L-α-Aminosäuren

    Cysteïn (R = H) und Selenocysteïn (Ersatz der –SH Gruppe durch eine –SeH Gruppe) sind hingegen R-konfiguriert.
Zwar ist die Stellung der Substituënten im Raum die gleiche, doch erhält der schwefelenthaltende Substituënt die höhere
Priorität.




                                   Abbildung 44 : Konfiguration bei schwefelenthaltenden Aminosäuren

    Während in der Fischer Nomenklatur alle proteïnogenen Aminosäuren L konfiguriert sind, geht diese Einheitlichkeit in
der CIP Nomenklatur verloren.
   Zwei Aminosäuren haben ein zusätzliches stereogenes Zentrum, Threonin und Isoleucin.




                                       Abbildung 45 : Aminosäuren mit zwei stereogenen Zentren
Die zwei proteïnogenen Isomere dieser L-Aminosäuren sind 2-(S),3-(R)-Threonin und 2-(S), 3-(S)-Isoleucin. Die
entsprechenden Spiegelbilder, also die D-Aminosäuren sind 2-(R),3-(S)-Threonin und 2-(R),3-(R)-Isoleucin. Um die
Enantiomeren zu erhalten muss die Konfigurationsbezeichnung an allen Stereozentren umgedreht werden. Neben diesen
beide L und D Aminosäuren kennt man noch die sogenannten allo-Formen, bei denen nur jeweils ein Stereozentrum
invertiert wird.
   →       D-allo-Isoleucin 2(R),3(S)
   →       L-allo-Isoleucin 2(S),3(R)
   →       D-allo-Threonin 2(R),3(R)
   →       L-allo-Threonin 2(S),3(S)

Die Benennung von chiralen Achsen.
    Die Benennung chiraler Achsen erfolgt mit den Buchstaben P (+) und M (-). Betrachten wir z.B. das Allen mit seiner
chiralen Achse. Am Ende der Achse werden die Substituënten erneut nach deren Priorität geordnet. Man legt die Achse
dann senkrecht zur Papierebene (Bildschirmebene) und schaut entlang der Achse auf das Molekül. Man dreht erneut den
vorne liegenden Substituënten mit höherer Priorität a in Richtung α’. Dreht man im Gegenuhrzeigersinn, so ist die
Konfiguration der Achse mit M zu bezeichnen. Dreht man im Uhrzeigersinn so ist die Achse P konfiguriert.
   Das gilt auch für Helices. Die rechtsgängige α-Helix ist P-konfiguriert, linksgängige Helices sind M-konfiguriert.
   Allene und ähnliche Verbindungen sind bereits chiral, wenn sich an jedem Ende der Achse zwei unterschiedliche
Substituënten befinden (unten: H und Cl). Die beiden Enden müssen sich nicht einmal unterscheiden (unten: H und Cl an
jedem Ende).
   Die Konfiguration wird mit den Stereodeskriptoren M (-) und P (+) oder Ra bzw. Sa angegeben. Das kleine a steht für
axial.




                                              Abbildung 46 : Chiralität bei Allenen 1

   Zur Benennung schaut man entlang der Achse, wobei egal ist, von welcher Seite man schaut. Beispiel für P (Sa) 1.3-
Dichlorallen.




                                              Abbildung 47 : Chiralität bei Allenen 2

    Nun ordnet man die Substituënten nach den Prioritätsregeln des CIP-Systems, wobei die dem Betrachter näher
liegenden Substituënten Vorrang haben d.h. a > a’ und b > b’. Nun dreht man a in Richtung a’. Dreht man gegen den
Uhrzeigersinn so ist die Chiralitätsachse mit M (-) zu benennen. Dreht man im Uhrzeigersinn so ist die Achse P (+)
konfiguriert. Bei der Ra bzw. Sa Nomenklatur werden die Substituënten entsprechend den Prioritätsregeln mit a, b, c und d
bezeichnet,




                                              Abbildung 48 : Chiralität bei Allenen 3
wobei erneut die dem Betrachter nahen Substituënten die höhere Priorität erhalten. Sind nun die Gruppen a, b und c in
dieser Reihenfolge im Uhrzeigersinn angeordnet so ergibt sich Ra. Sind sie im Gegenuhrzeigersinn angeordnet so ergibt
sich Sa.
   Damit ergibt sich: Ra = M und Sa = P.
   Auch Atropisomere werden so benannt, wenn sie eine chirale Achse haben.




                                           Abbildung 49 : Atropisomer mit chiraler Achse

Planare Chiralität
   Chiral planar beschreibt ein ebeneres (planares) Molekülfragment mit einem aus der Ebene herausragenden
Substituënten. Nun werden die Deskriptoren Rp oder Sp sowie erneut P oder M benutzt. Das kleine p steht für planar.




                                                 Abbildung 50 : Planare Chiralität

    Zunächst muss ein Leitatom festgelegt werden. Es ist das Atom das außerhalb der Ebene gebunden ist. Man nimmt
immer dasjenige Atom welches am nächsten zum Atom höchster Priorität in der Ebene liegt. Von diesem Leitatom aus
betrachtet man die ersten drei Atome innerhalb der Ebene. Es gilt Rp = P und Sp = M. Ganz allgemein gilt, dass chirale
Ebenen weniger gut definiert sind als Achsen.




                                                  Abbildung 51 : Chirale Ebenen

    Zur Benennung schaut man auf die chirale Ebene von dem Atom aus, das außerhalb der Ebene liegt. Man nimmt das
Atom, das der Ebene am nächsten ist. Das gewählte „Pilot-Atom wird mit einem Pfeil markiert. Die benachbarten in der
Ebene liegenden Atome werden nun mit a, b, c bezeichnet in ihrer Reihenfolge. Nun dreht man a über b nach c. Dreht man
im Uhrzeigersinn = Rp (P). Dreht man im Gegenuhrzeigersinn = Sp (M). Systeme wie c bilden eine Ausnahme. Obwohl
die Verbindungen eine chirale Ebene haben, wird so getan als ob das Cr kovalent an Position 2 angeknüpft ist. 2 wird ein
chirales Zentrum und so benannt.
Bestimmung der absoluten Konfiguration
Die Kristallisationsmethoden von Meir Lahav
    Es wurde schon früh erkannt, dass es eine enge Beziehung gibt zwischen der Symmetrie einer Verbindung und der
Morphologie des Kristalls, den die Verbindung bei der Kristallisation ergibt. Pasteur trennte 1848 die beiden Enantiomere
des Natrium-Ammoniumtartrats durch optisches Sortieren der Enantiomorphen. Die Kristallisation ist noch heute eine
beliebte Methode zur Trennung von Enantiomeren. Vor allem die Zugabe von Additiven wird genutzt um die
Kristallisation in der gewünschten Weise zu beeinflussen.
    Viele Razemate kristallisieren in zwei enantiomorphen Formen. Es handelt sich um eine spontane Razematspaltung auf
Grund molekularer Erkennungsprozesse. Ein Enantiomer bildet den einen Kristall, das andere den anderen. (RS)-
Glutaminsäure*HCl kristallisiert z.B. in dieser Weise. Gibt man zu der Lösung nun 0,05 bis 1,5 Gew-% (S)-Lysin als
Additiv, baut sich das (S)-Lysin in den Kristall der kristallisierenden (S)-Glutaminsäure ein. Das Wachstum der (S)-
Glutaminsäure Kristalle wird stark behindert, z.T. um Tage verzögert, so dass das gewünschte andere Enantiomer gezielt
durch Kristallisation isolierbar wird. Auch (RS)-Threonin kann durch Zugabe von R- oder S-Glutaminsäure getrennt
werden. Das zugegebene Enantiomer hemmt die Kristallisation der ebenso konfigurierten Verbindung. Die andere fällt
selektiv aus. HPLC Analyse der Kristalle zeigt, dass das Additiv tatsächlich nur im Kristall gleicher absoluter
Konfiguration eingebaut wurde. Diese Regel heißt „Chiralitätsumkehr-Regel“. Durch Additive lässt sich das
Auskristallisieren von gewünschten Substanzen also gezielt unterdrücken. Für Beispiele siehe folgende Tabelle:
   Trennung von Konglomeraten (Gemisch der enantiomorphen Kristalle) aus enantiomeren Verbindungen oder
Kristallen. Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“.
                                                                                                                         Enantiomer, das zunächst im
            Konglomerat                                        Chirales Additiv [a]
                                                                                                                        Überschuss auskristallisiert
Glu                                          (S)-Asp, (S)-Leu                                                       (R)-Glu
Glu                                          (S)-Glu-OMe                                                            (R)-Glu
(Asp-O)2-CO                                  (S)-Glu, (S)-Ala                                                       ((R)-Asp-O)2Cu
NaNH4-Tartrat                                D-(+)Äpfelsäure                                                        D-(-)-NaNH4-Tartrat
Narwedin                                     (-)-Galanthamin                                                        (+)-Narwedin
                                             (2R,3S)-2,3-Dibrom-1,3-bis(p-tolyl)-1-                                 p,p’-Dimethylchalkon,
p,p’-Dimethylchalkon
                                             propanon 4 aus d-Kritallen [b]                                         1-Kristalle [b]
3,3’-(p-Phenylen)-                           Dimere 3,3’-(p-Phenylen)-diacrylate 6 aus                              3,3’-(p-Phenylen)-diacrylate, 1-
diacrylate 5 [c]                             Kristallen [b]                                                         Kristalle [b]
                                             (S)-Glu, (S)-Gln, (S)-Asn, (R)-Cys,
Thr                                                                                                                 (R)-Thr
                                             (S)-Phe, (S)-His, (S)-Lys, (S)-Asp
                                             (S)-Lys, (S)-Orn, (S)-His, (S)-Ser,
Glu*HCl                                                                                                             (R)-Glu
                                             (S)-Thr, (S)-Cys,
                                             (S)-Tyr, (S)-Leu, (S)-Glu, (S)-Asp,
Asn*H2O                                      (S)-Ser, (S)-Gln, (S)-Lys, (S)-Orn,                                    (R)-Asn
                                             (S)-His
                                             (S)-Phenylglycin, (S)-Tyr,
p-Hydroxyphenyl-glycin-p-
                                             (S)-p-Methoxy-phenyl-glycin,                                           (R)- p-Hydroxyphenylglycin
toluolsulfonat
                                             (S)-Phe, (S)-Dopa

His*HCl                                      (S)-Trp, (S)-Phe                                                       (R)-His
3-Phenylhydracrylsäure                       (S)-Phenylmilchsäure                                                   (R)- 3-Phenylhydracrylsäure
                               Tabelle 3 : Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“

[a] Alle Aminosäuren, die als chirale Additive verwendet wurden, gehören der L-Reihe an, d.h. mit Ausnahme von Cys sind sie (S)-konfiguriert.
[b] d und l bezeichnen willkürlich die unterschiedliche Chiralität der Kristalle (ohne Bezug zur absoluten Konfiguration).
[c] Beispiele: R1=COOOCHEt2, R2=COOMe, COOEt, COOnPr; R1=(RS)-COOsBu, R2=COOEt, COOnPr.

   Man beobachtet ferner, dass die gehemmt wachsenden Kristalle auch eine andere Morphologie besitzen. Das ist am
Beispiel unten gezeigt.




                                           Abbildung 52 : Morphologie von gehemmt und ungehemmt wacgsenden Kristallen

Bild a zeigt (S)-Asparagin*H2O ohne oder mit einem (R)-Additiv. Bild b zeigt (S)-Asparagin*H2O mit einem (S)-Additiv.
Dass sich das Additiv gleicher Konfiguration selektiv einbaut, kann durch Farbexperiment verdeutlicht werden das
unten dargestellt ist. Kristallisiert man (RS)-Glutaminsäure z.B. in Gegenwart von farbigem Nε-(2,4)-Dinitrophenyl-(S)-
Lysin, so kristallisiert zunächst die farblose (R)-Glutaminsäure aus (a). Dann beobachtet man auch die Bildung von
gefärbten Kristallen (b). Sie ergeben sich aus (S)-Glutaminsäure mit dem eingebauten Farbstoff. Die dritte Fällung (c)
besteht dann nur noch aus den angefärbten (S)-Glutaminsäure Kristallen.




                                    Abbildung 53 : Farbexperiment zum selektiven Einbau von Additiven


Gezielte Beeinflussung der Kristallmorphologie
    Bestimmt man die Struktur einer chiralen Verbindung in einem chiralen (polaren) Kristall, so ist die absolute Richtung
des chiralen Moleküls bezüglich der Kristallachsen nicht ermittelbar. In der Abbildung unten bedeutet dies, das wir nicht
zwischen den Fällen (a) und (b) unterscheiden können. Die Orientierung von X-A relativ zur b-Achse bleibt also
unbestimmt. Betrachtet man den Kristall, so liegen die Flächen f1 und f2 in +b-Richtung und f3, f4 und f5 in –b-Richtung.
Die Flächen unterscheiden sich aufgrund der Polarität des Kristalls. Gibt man das wachstumshemmende Additiv X-Y zu, so
wird es im Fall des Kristalls (a) an den Flächen f1 und f2 adsorbiert. Dort hemmt es das Wachstum. Der Inhibitor Z-A wird
entsprechend das Wachstum in Richtung f3, f4 und f5 vermindern. Im Fall des Kristalls (b) ist es genau umgekehrt. X-Y
hemmt das Wachstum in Richtung f3, f4, f5 und Z-A in Richtung f1 und f2.




                                       Abbildung 54 : Gezielte Beeinflussung der Kristallmorphologie

   Z.B. kristallisiert (S)- und (R)-Lysin so wie angegeben. Die Lysine liegen entlang der b-Achse orientiert. (Kristall P21).
Der NH2-CH-COOH Teil des Lysins zeigt in Richtung +b, der ε-NH2-Teil in Richtung –b. Zugabe von Lysin-Methylester
vermindert das Wachstum in Richtung +b und Norleucin vermindert es in Richtung –b. Erneut kann die anisotrope
Verteilung des Additivs im Kristall durch Schneiden der Kristalle und HPLC nachgewiesen werden.




                                       Abbildung 55 : HPLC-Nachweis des eingeschlossenen Additivs
Oben gezeigt ist der HPLC-analytische Nachweis des in (S)-Lysin*HCl*2H2O Kristallen eingeschlossenen Additivs
(S)-Norleucin. (a) +b Bruchstück des Kristalls, (b) –b Bruchstück des Kristalls.
    Betrachtet man razemische, zentrosymmetrische, Kristalle welche aus Razematen oder meso-Verbindungen bestehen,
so ist in solchen Fällen die Orientierung der Moleküle bezüglich der Kristallachsen bestimmbar. Diese Kristall erlauben
dann sogar die Ermittlung der absoluten Konfiguration unbekannter Verbindungen. Im Schema unten wird das verdeutlicht.
Eine spezifische funktionelle Gruppe eines Enantiomere zeigt nur zu einer Fläche. A in den (R)-Molekülen weist in
Richtung f-1 und nicht nach f1. Nach f1 zeigt die funktionelle Gruppe A im Fall des (S)-Enantiomeren. Gibt man ein
Additiv R’ zu, so baut sich dieses bevorzugt ein. Y-R’-X lagert sich an der f-1 Fläche an. X-S’-Y wird an f1 eingebaut.
D.h. Y-R’-X hemmt in Richtung –b und X-S’-Y hemmt in Richtung +b.




                                          Abbildung 56 : Razemisch, zentrosymmetrischer, Kristall

    Beispiel: (RS)-Serin. Hier zeigt das pro-S-CH Atom des (S)-Serins in +b-Richtung. Das pro-R-CH des (S)-Serins zeigt
in Richtung –b. Zugabe von (S)-Threonin in dem das pro-R-CH durch eine Methylgruppe ersetzt ist hemmt das Wachstum
in –b-Richtung. (R)-Threonin hemmt in Richtung +b.




                                  Abbildung 57 : Kristallmorphologie von Serin in Gegenwart von Threonin

   In der Abbildung oben sind die tafelförmigen (RS)-Serin Kristalle gezeigt (a). In Gegenwart von (R)- (b) oder (S)-
Threonin (c) gibt es andere enantiomorphe Kristallformen.
   Fazit: Die Kristallmorphologie kann durch Zugabe von selektiven Inhibitoren gezielt beeinflusst werden. (crystal
engineering). Da nur die Wachstumsgeschwindigkeit der Flächen, die das wachstumshemmende Additiv absorbieren,
beeinflusst wird, unterscheiden sich Kristalle, die mit bzw. ohne Additiv gewachsen sind. Kennt man den Kristall, so kann
man z.B. die absolute Konfiguration des Additivs ermitteln.

Anomale Röntgenbeugung
   Röntgenstrahlung ist elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge von ungefähr 100 pm. Sie kann erzeugt
werden indem man eine Metalloberfläche mit hochenergetischen Elektronen beschießt. Da Röntgenstrahlen eine
Wellenlänge besitzen, die ungefähr den Abständen der Gitterebenen eines Kristalls entspricht, können sie beim Durchtritt
durch einen Kristall gebeugt werden. Diesen Vorteil nutzt die Röntgenstrukturanalyse aus. Bei der normalen
Röntgenstrukturanalyse hängt die Intensität der gebrochenen Strahlen von den Abständen zwischen den Atomen, aber nicht
von der absoluten räumlichen Orientierung der Struktur ab. In zentrosymmetrischen Kristallen ist es deshalb egal ob der
Kristall von der einen oder der anderen Seite der Messstrahlung ausgesetzt wird. Das Beugungsmuter ist
zentrosymmetrisch. Die Friedelpaare Fhkl und F-h-k-l sind gleich intensiv. Das gilt bei zentrosymmetrischen Kristallen streng.
Experimentell wird das Quadrat des Strukturfaktors S F2hkl bestimmt.




                                            Abbildung 58 : Prinzip der Röntgenstrukturanalyse
Auch in nicht zentrosymmetrsichen Kristallen, die z.B. von chiralen Verbindungen gebildet werden gilt in erster
Näherung Fhkl = F-h-k-l, weshalb mit normaler Röntgenbeugung keine enantiomorphen Strukturen unterschieden werden
können.
   Bestrahlt man allerdings eine Verbindung die ein Schweratom enthält mit Röntgenstrahlung einer Wellenlänge nahe an
der Absorptionskante dieses Schweratoms, so tritt eine Phasenverzögerung auf (anomale Dispersion), die für R oder S
Konfiguration unterschiedlich ist und berechnet werden kann. Dies bezeichnet man als anomale Dispersion. Das heißt: In
nicht-zentrosymetrischen Kristallen ist doch Fhkl etwas anders als F-h-k-l. Dieser Intensitätsunterschied der Beugung an der
Unterseite oder Oberseite des Kristalls reicht, um nun doch enantiomorphe Strukturen zu bestimmen.
   Bijovet gelang es erstmals 1951 die absolute Konfiguration einer Verbindung über die anomale Dispersion zu
bestimmen. Es handelte sich hierbei um die mit Zirkonium-Kα-Strahlung angefertigte Röntgenstrukturanalyse von Natrium-
Rubidium-Tartrat. Für das (+)-Tartrat-Dianionen wurde die Konfiguration R, R ermittelt. Dieser Durchbruch gilt als
Meilenstein in der Geschichte der Stereochemie, da die (+)-Weinsäure mit einer Vielzahl anderer chiraler Verbindungen,
besonders Zuckern chemisch korreliert wurde.




                                              Abbildung 59 : Konfiguration der Weinsäure

   Etwas später wurde die absolute Konfiguration eines Hydrobromids der Aminosäure D-(-)-Isoleucin bestimmt. Hierbei
wurden Uran-Lα-Strahlen verwendet, welche durch Anwesenheit des Bromatoms eine Phasenänderung erfahren.




                                     Abbildung 60 : Konfiguration des D-(-)-Isoleucin Hydrobromids

   Heute werden bei der anomalen Röntgenstrukturanalyse Kupfer-K α-Strahlung und Atome mit einer Ordnungszahl über
14 verwendet, z.B. Phosphor, Schwefel oder Brom. In Einzelfällen kann auch Sauerstoff benutzt werden, allerdings nur
wenn ein sehr guter Kristall zur Verfügung steht.
    Damit ist die anomale Dispersion die Methode der Wahl, wenn die Bestimmung der absoluten Konfiguration einer
chiralen Verbindung gefordert ist. Bedingung ist aber das Vorhandensein eines Schweratoms und man benötigt einen guten
Kristall!
Chiroptische Eigenschaften chiraler Verbindungen
Allgemeines
   Wenn ein Lichtstrahl in ein anderes Medium eintritt, ändert sich seine Ausbreitungsgeschwindigkeit. Man spricht von
Lichtbrechung. Der Brechungsindex wird definiert als:

                                             c0
                                         η=
                                             c
                                         η = Brechunsindex
                                        c 0 = Geschwindigkeit im Vakuum
                                         c = Geschwindigkeit im Medium
                                            Gleichung 1 : Definition des Brechungsindex

   Die optische Aktivität einer Substanz führt zu einer unterschiedlichen Brechung von rechts (ηR) und links (ηL)
polarisiertem Licht. Es gilt daher: ηR ≠ ηL. Auf diesem Effekt beruht sowohl die optische Aktivität einer Verbindung als
auch die Bestimmung der absoluten Konfiguration mittels ORD (Optische Rotations Dispersion).
   Die CD (Circular Dichroismus) hingegen beruht auf dem Unterschied in der Lichtabsorption von rechts- und links-
polarisiertem Licht.

                                      εR ≠ εL
                                       ε = molarer Extinktionskoëffizient
                                       E = ε ∗c ∗d ( Lambert − Beer Gesetz )
                                           Gleichung 2 : Unterschiedliche Lichtabsorption

   Was ist Licht?
   Licht ist eine elektromagnetische Strahlung, die mit einem zeitabhängigen elektrischen und magnetischen Feld
assoziiert ist. Man unterscheidet zwischen drei Arten:




Isotropes Licht                          Lichtwellen oszillieren in allen Richtungen




                                         Lichtwellen oszillieren nur in einer Ebene
Anisotropes Licht
                                         (linear polarisiert)




                                         Der elektrische Feldvektor folgt einer helicalen
Circular polarisiertes Licht             Bewegung. Wie eine Helix, die in Richtung des
                                         Beobachters geschoben wird.
                                                     Tabelle 4 : Arten von Licht




                                          Abbildung 61 : Rechts circular polarisiertes Licht

   Linear polarisiertes Licht wird technisch realisiert durch eine Kombination von links und rechts zirkular polarisiertem
Licht, das sich kohärent fortbewegt.
    Mit Hilfe des linear polarisierten Lichts ist es möglich chemische Verbindungen in zwei Gruppen einzuteilen. Zum
einen Verbindungen in Lösung, welche die Ebene des linear polarisierten Lichts nicht drehen. Sie sind optisch inaktiv. Zum
anderen Verbindungen, welche die Ebene des linear polarisierten Lichts drehen. Man bezeichnet diese Verbindungen als
optisch aktiv.
Drehwert
    Der spezifische Drehwert einer Substanz ist eine stoffspezifische Konstante und ist ein Maß für die optische Aktivität
dieser Substanz. Der Drehwert wird als α bezeichnet und wird mit Hilfe eines Polarimeters bestimmt. Dieses Polarimeter
erzeugt links- und rechts zirkular polarisiertes Licht, welches durch Überlagerung linear polarisiertes Licht ergibt.
Durchdringt linear polarisiertes Licht ein optisch aktives Medium, so wird das links bzw. rechts zirkular polarisierte Licht
unterschiedlich gebrochen, da cL ≠ cR.
   Im Experiment wird daher die Polarisationsebene linear polarisierte Licht durch die Brechung nach links oder rechts
gedreht.




                                                  Abbildung 62 : Polarimeter (Prinzip)

   Es gilt:

                                                             1.800 ∗l
                                            α = ( ηL − ηR ) ∗         [°]
                                                                λ0
                                            η = Brechungsindex
                                            l = Weglänge der Küvette [ dm ]
                                        λ 0 = Wellenlänge im Vakuum [ cm ]
                                                    Gleichung 3 : Optische Drehung

   Beispiel:                                Na-D Linie                    λ = 589 [nm]
                                            2-Butanol                     α = 11,2 [°]
                                                                          T = 20 [°C]
                                                                          l = 1 [dm]
                                                                                      −7
   Es folgt daher:                           ( ηL − ηR ) =11,2 ∗ 589 ∗10                   = 3,66 ∗10 −7
                                                                        1.800 ∗l
                                                    Gleichung 4 : Drehwertdifferenz

   Die Brechungsindices ηR und ηL unterscheiden sich also nur um einen sehr kleinen Betrag.
   Für den spezifischen Drehwert gilt:

                                                                  α ° ∗ cm 2 
                                                    [α ]T   =
                                                                l ∗c  g 
                                                        λ
                                                                             
                                                  Gleichung 5 : Spezifischer Drehwert

   Der spezifische Drehwert ist eine tabellierbare Stoffkonstante.
   Die Angabe des spezifischen Drehwertes erfolgt folgendermaßen:

                                    [α ]T
                                        λ   = −10 ,8 ± 0 ,1( c = 5,77;95%Ethanol )
   Experimentell kann man α = ±n * 180° nicht unterscheiden. Will man das Vorzeichen der Drehung genau bestimmen,
so verändert man hierzu die Weglänge l im Experiment. Man misst mit unterschiedlichen Küvetten. Dies ist aber meist
nicht nötig.
   Bei einem Vergleich ähnlicher Verbindungen vergleicht man häufig die Molare Drehung Φ.


                                                 [Φ ] T = [ α ] λ ∗ H
                                                               T

                                                      λ
                                                         100
                                                    M = Molekulargewicht
                                                     Gleichung 6 : Molare Drehung
Die Optische Rotations Dispersion (ORD)
   Bei der Methode der ORD wird die Änderung der molaren Drehung [Φ] mit der Wellenlänge des eingestrahlten Lichtes
gemessen. Statt nur mit der Na-D Linie einzustrahlen, wird im ORD-Experiment die Wellenlänge durchgestimmt.
Gemessen wird die spezifischen Drehung [α]. Die daraus resultierende molare Drehung [Φ] wird als Funktion der
Wellenlänge aufgetragen. Hat die Verbindung gar keine Absorption im Wellenlängenbereich des eingestrahlten lichtes,
erhält man folgendes ORD-Spektrum:




                                                  Abbildung 63 : ORD-Spektrum

   Man sieht, dass die molare Drehung betragsmäßig zunimmt, wenn die Wellenlänge des eingestrahlten linear
polarisierten Lichtes abnimmt.
   Obwohl es bei ORD um Brechung und nicht um Absorption geht, kann man im Bereich der Absorption der
untersuchten Verbindung eine Anomalie beobachten. Beim Absorptionsmaximum geht [Φ] durch 0. Diese Anomalie des 0-
Durchgangs nennt man Cotton-Effekt (CE).




                                                   Abbildung 64 : Cotton-Effekt

   In der Abbildung dargestellt ist das Absorptionsspektrum von (+)-Campher mit einem schwachen (ε=32)
Absorptionsmaximum bei 292 nm. Das ORD-Spektrum zeigt die Anomalie. Man unterscheidet zwei unterschiedliche
Cotton Effekte.
   Positiver Cotton Effekt: [Φ] nimmt erst zu, mit abnehmender Wellenlänge dann ab.
   Negativer Cotton Effekt: [Φ] nimmt erst ab, mit abnehmender Wellenlänge dann wieder zu.
   In beiden Fällen ergibt sich ein 0-Durchgang nahe dem Absorptionsmaximum. Der Cotton Effekt zeigt deutlich, dass
das Vorzeichen der Drehung per se nicht mit der absoluten Konfiguration korreliert werden kann.
   Wir sehen auch, dass [α] umso kleiner wird je langwelliger man misst. Es gibt also chirale Verbindungen, die nur einen
sehr kleinen Drehwert besitzen. Vor allem, wenn viel langwelliger als die langwelligste Absorption gemessen wird. Ein
Beispiel für eine chirale Verbindung, die trotzdem keinen Drehwert bei 578 nm hat ist unten gezeigt.




                                         Abbildung 65 : Chirale Verbindung ohne Drehwert

   Wenn man keinen Drehwert misst, heißt das also nicht zwingend, das die Verbindung achiral ist.
CD (Zirkularer Dichroismus) und Berechnungen der absoluten
Konformation




                                                Abbildung 66 : Circularer Dichroismus

   Beim ORD Experiment misst man Unterschiede in der Brechung von rechts- und links-polarisiertem Licht und somit
Unterschiede in der Geschwindigkeit der Lichtausbreitung. Beim CD Experiment hingegen geht es um die ungleiche
Absorption von rechts und links zirkular polarisiertem Licht.
    Aus dem linear polarisierten Licht wird deshalb elliptisch polarisiertes Licht. Beim CD-Experiment bestimmt man also
nicht nur die spezifische Drehung, sondern man misst auch die Intensitätsunterschiede von links- und rechts-linear
polarisiertem Licht. Die Messung von εR und εL sind sehr aufwendig, da die Unterschiede sehr klein sind. CD-Spektrometer
sind daher teuere und empfindliche Geräte. Das unten stehende Bild verdeutlicht das Experiment.
   Die Elliptizität Ψ ist definiert als: tan Ψ = b/a. Bei kleiner Elliptizität gilt tan Ψ = Ψ. Des weiteren unterscheidet man
zwischen:
                                                     Spezifische Elliptizität
                                                        Ψ     °∗cm 2 
                                              [Ψ ] =                 
                                                       c ∗l    g ∗10 
                                                     Molare Elliptizität

                                              [Θ] = [Ψ ] ∗M 10 ∗°∗cm 2 
                                                      100      mol    
                                                                        
                                                 c = Konzentration
                                                l = Küvettenlänge
                                               M = Molekulargewicht
                                            Gleichung 7 : Spezifische und molare Elliptizität




                                            Abbildung 67 : Optischer circularer Dichroismus

   Fazit: Wenn linear polarisiertes Licht durch ein chirales Medium fällt, gilt:
Drehung der Ebene des polarisierten Lichts
                                   Δη = ηL − ηR ≠ 0
                                      Elliptizität des polarisierten Lichts
                                   Δε = ε L − ε R ≠ 0
                              Gleichung 8 : Drehung und Elliptizität des polarisierten Lichts bei chiralen Medien

   Im Beispiel unten sieht man das Absorptionsspektrum von (+)-Campher und die gemessene molare Elliptizität (CD-
Effekt) sowie das ORD-Spektrum.




                          Abbildung 68 : Absorptionsspektrum und die gemessene molare Elliptizität von (+)-Campher

   Unten ist noch einmal die Beziehung zwischen der Absorption, dem CD-Effekt (εL#εR) und dem ORD-Spektrum
gezeigt.




                                Abbildung 69 : Beziehung zwischen Absorption, CD-Effekt und ORD-Spektrum

   Im CD sind es die Chromophore, die in einer chiralen Umgebung den CD-Effekt verursachen. Ohne Chromophor keine
Absorption und damit auch kein CD-Effekt. Im ORD-Spektrum hingegen geht es um Brechungsindices.

Die Oktantenregel
   Im Prinzip lässt sich durch ab initio Verfahren aus dem gemessenen CD-Spektrum die absolute Konfiguration
bestimmen. Die heutigen Rechenverfahren reichen dafür aber noch nicht aus.
   Deshalb gibt es empirische oder semiempirische Regeln, sogenannte Sektoren- und Helizitätsregeln die es uns
ermöglichen die absolute Konfiguration unbekannter Verbindungen zu ermitteln. Diese Methoden ergänzen die
Möglichkeiten der anomalen Dispersion oder der Kristallisation. Für diese Regeln gelten die folgenden Vorraussetzungen:
   ●      Man muss die Konstitution und Konformation eines Moleküls kennen um aus den CD-Spektren die
          Konfiguration ableiten zu können.
   ●      Die Berechnungen beruhen darauf, dass durch das eingestrahlte, zirkular-polarisierte Licht, die Elektronen in
          der absorbierenden Gruppe in eine „cyclische Bahn“ gebracht werden.
   Man unterscheidet:
   ●      Achirale Gruppen in einer chiralen Umgebung. Diese ergeben schwache CD-Effekte.

   ●      Chirale Chromophore wie Helicene, Binaphthyle, etc. Diese ergeben sehr starke CD-Effekte.

   Diese Tabelle zeigt typische Chromophore, deren ε-Werte und die CD-Effekte:
Wellenlänge                   UV                      CD                g Nummer
                                                                                                                    Übergang
                                Λ [nm}                      ε                      Δε              g = Δε/ε [103]

                                  298                      16                   +0,48                   30            n-π*


                                  185                    1.200                  +1,00                   0,8           n-σ*


                                  200                 1,08 * 104                -17,1                    2           Πx-Πx*



                                  181                 0,90 * 104                +17,0                    2           Πx-Πy*


                                  325                 2,8 * 104                  +196                   7,0
       (+)-Hexahelicene                                                                                              Π-Π*c
                                  244                 4,8 * 104                  -216                   7,7


                                  247                   7 * 104                  -245                    3
                                                                                                                      Π-Π*
                                                                                                                    couplet
                                  231                   6 * 104                  +135                    2


                                        Tabelle 5 : ε-Werte und CD-Effekte typischer Chromophore

   In den Sektorenregeln, wie z.B. in der Oktantenregel, wird der Raum um eine chromophore, achirale Gruppe in
Sektoren eingeteilt. Dann werden die Substituënten relativ zu ihren Beiträgen zum CD Signal eingestuft.
   Die Oktandenregel generalisiert das Vorzeichen des CE-Signals einer Carbonylgruppe bei 300 nm n→π* Übergang.




                                    Abbildung 70 : Generalisierung des Vorzeichens des CE-Signals

   Wie bereits erwähnt wird in der Oktandenregel der Raum um die Carbonylgruppe in acht Sektoren eingeteilt. Jedes
Atom in der Nähe zur Carbonylgruppe beeinflusst das CD-Signal der chromophoren C=O Gruppe und bestimmt somit das
Vorzeichen des CE-Signals.
    Die nachfolgende Abbildung verdeutlicht die Einteilung in die acht Sektoren. Das linkshändige Koordinatensystem xy
schneidet das π*-Orbital der C=O Gruppe. Die Sektoren sind mit (+) oder (–) gekennzeichnet. Substituënten, die in einem
solchen Sektor liegen führen zu einem (+) oder einem (-) CD Beitrag zum Gesamtspektrum.




                                          Abbildung 71 : Die 8 Sektoren nach der Oktandenregel

   Anwendung der Oktandenregel auf Cyclohexanon:
Die Substituënten C und alle Halogene außer F sowie S beeinflussen das CE-Signal wie oben diskutiert.




                                   Abbildung 72 : Anwendung der Oktandenregel auf Cyclohexanon

   Weitere Beispiele:
  Anwendung der Oktandenregel auf die Stereoïde. Stereoïde sind sehr starre Verbindungen mit gut definierter
Konformation. Sie eignen sich gut zur Bestimmung der absoluten Konfiguration mit Hilfe der Oktandenregel.




                                    Abbildung 73 : Anwendung der Oktandenregel auf die Stereoïde

    Im Fall 3 liegt der Großteil der Reste um die C=O Gruppe herum in negativen Sektoren. Tatsächlich misst man ein
negatives CD-Signal. Im Fall der Verbindungen 4 und 5 sind die großen Reste in positiven Sektoren. Entsprechend positiv
ist der gemessene CD-Effekt.




                                              Abbildung 74 : CE-Werte zu Abbildung 72

   Neben der hier besprochenen Oktandenregel gibt es weitere Sektoren- und Helizitätsregeln.
Exzitonengekoppelte CD Spektren
   Stehen zwei Chromophore in einer Nachbarschaft (ohne direkte Kopplung) in einer chiralen Umgebung so erfolgt eine
Exzitonen Kopplung – Davydov-Splitting.
  Z.B. zwei Aromaten mit π→π* Übergängen. In jedem Fall ist die Basis der Kopplung eine Dipol-Dipol
Wechselwirkungen der elektrischen Übergangsdipolmomente der beiden beteiligten Chromophore.




                                        Abbildung 75 : Exzitonen Kopplung – Davydov-Splitting

   Im CD beobachtet man nahe der UV-Absorptionsbande ein CD Dublett.
   Ist die relative Konfiguration zweier chiraler Zentren zueinander bekannt, so kann die absolute Konfiguration aus dem
exzitonengekoppelten CD-Spektrum ermittelt werden.
   Die Bestimmung der absoluten Konfiguration von Molekülen die primäre Amine oder sekundäre OH Gruppen neben
einem stereogenen Zentrum besitzen, kann mit Hilfe excitonengekoppelter CD-Spektren erfolgen. Zunächst wird das Amin
oder der Alkohol mit einer Säure zu einem Ester bzw. einem Amid umgesetzt.




                                         Formel 1 : Umsetzung eines Alkohols/Amins mit Säure

   Im Anschluss an diese Derivatisierung erfolgt die Komplexierung des derivatisierten Diamins mit einem Bis-Zn
Porphyrin, das eine starke Exzitonkopplung aufweist.




                                   Abbildung 76 : Konfiguration von primären Alkoholen und Aminen
Die Konfiguration des Liganden bestimmt die Konformation des Porphyrin-Wirtmoleküls. Die Enantiomere führen im
Komplex zu einer unterschiedlichen Anordnung der Porphyrine zueinander. Dieses ergibt unterschiedliche Vorzeichen bei
den chiroptischen Phänomenen. Das Standardkriterium zur Charakterisierung von Enantiomeren ist:

                                                         [ α ]T = ( +)( −)
                                                              λ
                                Gleichung 9 : Standardkriterium zur Charakterisierung von Enantiomeren

   Die Zuordnung der Konfiguration zu einem Enantiomeren heißt eine Korrelation herzustellen von α > 0 und α < 0 mit
R oder S.

Absolute Konfiguration durch normale Röntgenbeugung
    In Abwesenheit der zuerst von Bijovet ausgenutzten anomalen Röntgenstreuung lässt sich per Röntgenstrahlung nur die
relative Konfiguration zweier chiraler Zentren ermitteln.
   Ist die absolute Konfiguration eines Zentrums bekannt, kann die andere dann abgeleitet werden.




                                         Abbildung 77 : Absolute Konfiguration und Ableitung

   Das ermöglicht es und die chirale Verbindung durch eine chemische Verknüpfung oder die Bildung von Salzen mit
bekannten chiralen Basen oder Säuren zu derivatisieren. Diese Derivate müssen dann kristallisiert werden.




                                            Formel 2 : Derivatisierung für Röntgenbeugung

   Das Beugungsexperiment ergibt die nachstehende Röntgenstrukturanalyse.




                                         Abbildung 78 : Ergebnis der Röntgenstruckturanalyse

   Gelingt dieses für einige Schlüsselverbindungen, so lässt sich vieles durch chemische Korrelation ableiten!
Beispiel:




            Abbildung 79 : Ableitung durch chemische Korrelation
Begriffe zur Enantiomerenreinheit und dessen Bestimmung
Enantiomerenreinheit und Enantiomerenüberschuss
   Der Zusammenhang zwischen Chiralität und optischer Aktivität ist so eng, dass die Begriffe oft synonym verwendet
werden. Optische Aktivität ist aber eine Eigenschaft chiraler Moleküle. Chiralität ist die Ursache für die optische Aktivität.
    Die Quantifizierung der optischen Aktivität erfolgt über den Drehwert. Die Drehwerte reiner Enantiomere haben den
gleichen Betrag aber unterschiedliche Vorzeichen. Eine Mischung beider Enantiomeren in einem Verhältnis von 1:1 hat
daher keinen Drehwert.
   Ungleiche Mischungen von Enantiomeren haben Drehwerte, die proportional zur Zusammensetzung der Mischung sind.
Die über die optische Aktivität ermittelte Enantiomerenreinheit nennt man optische Reinheit.

                               op[% ] =
                                            [ α ] Enantiomerengemisch ∗100 = [ α ] ∗100
                                               [ α ] reines Enantiomer      [ α ] max
                                                      Gleichung 10 : Optische Reinheit

   Der Drehwert des reinen Enantiomer [α]max ist sehr schwierig zu erhalten. Will man also die optische Reinheit über den
Drehwert ermitteln, so ist der limitierende Faktor das Wissen um [α]max. Ein weiteres Problem ist, dass Verunreinigungen
sehr hohe Drehwerte haben können und deshalb sehr wenig einer stark drehenden Nebensubstanz den Wert [α] sehr stark
beeinflussen kann.
   Beispiel:

                                            [ α] T = +5,0 für die reine Substanz
                                                 λ
         Die Verunreinigung besitzt hingegen einen Drehwert von [α]λT = +110, dann wird der gemessene Drehwert
         verdoppelt, wenn nur 5 % Verunreinigung im Gemisch vorhanden sind.
    Ein Problem ist auch, dass viele in der Literatur beschriebene [α]max-Werte falsch sind. Die gemessene Drehung
entspricht daher nur im Idealfall dem Anteil des einen Enantiomeren, der über das Razemat hinausgeht.

                                                     [ α ] = %( + ) − %( − ) ∗ [ α ] max
                                                             %( + ) + %( − )
   Bei einem Enantiomerenverhältnis von 80 : 20 ergibt sich daher ein Enantiomerenüberschuss von nur 60 % und ein
Drehwert [α], der diesen Überschuss wiederspiegelt. Die im Experiment bestimmbare optische Reinheit (op%) gleicht
daher numerisch im Idealfall dem Enantiomerenüberschuss ee (enantiomeric excess). Dieser wird nach folgender Formel
berechnet:

                                                                 m+ − m−
                                                       ee% =              ∗100
                                                                 m+ + m −
                                            Gleichung 11 : Berechnung des Enantiomerenüberschuss

   Wobei m+ - m- den molaren Anteil des Überschussenantiomeren angibt.
   Die eigentlich wichtige Größe ist jedoch nicht der Enantiomerenüberschuss sondern das Enantiomerenverhältnis e.r.
(enantiomeric realm). Dieser Wert ist wie folgt definiert:

                                                              [ R ] = e.r.
                                                              [S ]
                                                   Gleichung 12 : Enantiomerenverhäktnis

   Oftmals gibt man in Bezug zur optischen Reinheit aber immer noch den Enantiomerenüberschuss e.e. an.

                                                    e.e. =
                                                           [ R ] −[ S ] bzw.
                                                           [ R] +[ S ]
                                                    %e.e. =
                                                              [ R ] − [ S ] ∗100
                                                              [ R] +[ S ]
                                                    ⇒
                                                      [ R ] = 1 + e.e.
                                                      [ S ] 1 − e.e.
                                                   Gleichung 13 : Enantiomerenüberschuss

   Im Idealfall ist also % o.p. = % e.e..
   Vor etwa 1965 wurde nahezu ausschließlich die optische Methode zur Bestimmung der Enantiomerenreinheit
verwendet.
Im Realfall gibt der Drehwert allerdings wie oben beschrieben oft ein verfälschtes Bild der tatsächlichen
Enantiomerenreinheit. Die Gründe sind hier noch einmal zusammen gestellt:

   ●       [α]max ist oft nicht hinreichend genau bekannt.

   ●       [α] ist nicht immer linear in Bezug auf e.e.
         Dies ist der Fall, wenn die Enantiomere unterschiedliche homo- und heterochirale Wechselwirkungen in Lösung
         untereinander eingehen, z.B. H-Brücken, hydrophobe Wechselwirkungen, etc.
   Unten ist der zweite Effekt verdeutlicht. Gezeigt ist wie die gemessene optische Reinheit (o.p.%) von der tatsächlichen
vorhandenen Enantiomerenreinheit (e.r.%) abweichen kann.




                     Abbildung 80 : Abweichung der gemessenen optischen Reinheit von der tatsächlichen Eanantiomerenreinheit

   Rechts ist gezeigt wie z.B. Carbonsäuren in Lösung dimerisieren können. Die sich bildenden Komplexe haben oft
abweichende Drehwerte.




                                                   Formel 3 : Dimerisierung von Carbonsäuren

   Heute werden kaum noch optische Methoden zur Bestimmung von e.r. und e.e.–Werten eingesetzt. Mit Hilfe der NMR
oder von chromatographischen Methoden gelingt heute eine recht genaue, direkte Bestimmung dieser Werte.
    Im folgenden sollen einige der heute üblichen Methoden zur direkten Bestimmung des Enantiomerenverhältnisses e.r.
erläutert werden.

Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch NMR Methoden
   Es gibt im wesentlichen 3 Möglichkeiten wie per NMR der e.r.-Wert direkt bestimmt werden kann:
   a)      Mit Hilfe chiraler Derivatisierungsreagenziën
   b)      Mit chiralen Shiftreagenziën
   c)      Durch Verwendung chiraler Lösungsmittel

Chirale Derivatisierungsreagenziën
   Die Derivatisierung eines Enantiomerengemischs (R,S) mit einem chiralen Derivatisierungsreagenz (R) ergibt zwei
Diastereomere R-R und S-R, die sich in ihren physikalischen Eigenschaften, wie z.B. den NMR-Verschiebungen
unterscheiden.
    Raban und Mislow wandelten 1965 in ersten Arbeiten chirale Alkohole und chirale Amine in die entsprechenden Ester
und Amide um. Sie verwendeten als chirales Derivatisierungsreagenz (CDA, Chiral derivatizing agent) das Säurechlorid
der (R)-(-)-O-Methylmandelsäure. Die diastereoisomeren Ester und Amide ergaben sowohl im 1H als auch im 19F NMR
unterschiedliche chemische Verschiebungen. Durch Integration der Signale konnten die jeweiligen Mengen an der (R)- und
(S)-Substanz ermittelt werden. Weitere heute sehr gebräuchliche CDA sind nachfolgend notiert.
Formel 4 : CDA-Reagenzien 1

   Da die zu analysierenden Substanzen oft komplexe 1H und 13C NMR-Spektren aufweisen, sind die Änderungen der
chemischen Verschiebung im 1H und 13C NMR oft schwer zu ermitteln. Hier hilft es, wenn das Derivatisierungsreagenz
einen ungewöhnlichen NMR aktiven Kern besitzt, der sich gut beobachten lässt, (19F oder 31P).
    Das Mosher‘s Reagenz ist deshalb als Derivatisierungsreagenz so beliebt, weil es ermöglicht die Signalverschiebungen
im 19F-NMR zu integrieren. Darüber hinaus besitzt es kein α C-H-Atom mehr, so dass eine mögliche Razemisierung des
Reagenzes unter verschiedenen Reaktionsbedingungen erschwert wird. Bei dem gezeigten Anderson-Shapiro Reagenz
erfolgt die Analyse im 31P-Spektrum.
   Bei diesem Reagenz ist es übrigens nicht von Bedeutung, ob die Derivatisierung unter Inversion oder Retention am P
abläuft, da man immer nur ein Diastereomer erhält. Der Phosphor ist durch die zwei gleichen Reste nicht chiral! Der Grund
dafür ist die C2-Symmetrieachse der Glykoleinheit, wodurch das Phosphoratom dann nicht stereogen ist. Neben den oben
dargestellten Reagenzien gibt es weiter sehr ähnliche CDA-Reagenzien:




                                                  Formel 5 : CDA-Reagenzien 2

   Wie bereits angedeutet gibt es heute eine ganze Palette von Derivatisierungsreagenziën für die NMR Spektroskopie.
   ●       Wichtig ist die Überprüfung der Reinheit des Reagenz vor dessen Einsatz. Dies geschieht durch Umsatz mit
           einer Verbindung die enantiomerenrein ist.
   ●       Des weiteren muss die Umsetzung quantitativ sein, da sonst keine Angaben über die Enantiomerenverhältnisse
           gemacht werden können. Es darf während der Derivatisierung keine kinetische Razematspaltung erfolgen und
           vor allem keine Razemisierung.
   ●       Der e.e. Wert ist mit dieser Methode nur bis zu 95 % gut erfassbar.
   Ebenfalls wichtig ist eine möglichst gute Auflösung im NMR. Für eine möglichst gute Integration braucht man ein
großes Δδ. Das erreicht man mit einem höheren Feld oder durch Reduktion der Temperatur. Auch eine Änderung des
Lösungsmittels oder die Zugabe weiterer Hilfsstoffe, wie nicht-chirale (achirale) Shiftreagenziën beeinflusst das Δδ. Als
achirales Shiftreagenz verwendet man zum Beispiel Eu(dpm)3:




                                                 Formel 6 : Achirales Shiftreagenz

  Die spektralen Unterschiede der NMR-Signale nach der Derivatisierung (spektrale Anisochronie) ergibt sich durch
Kombination aus sterischen und nicht bindenden elektronischen Faktoren, die bei den Diastereomeren eben anders sind.
   →       Die Diastereomere haben vor allem eine andere Konformation in Lösung. Dieses wird durch das Lösungsmittel
           oder durch achirale Shiftreagenziën noch verstärkt.
Auch die Umsetzung mit einem achiralen, aber doppelt derivatisierbaren Reagenz ermöglicht die Bestimmung von e.r.-
Werten.
   So ergibt sich aus dem Gemisch (RS) mit z.B. PCl3 ein Gemisch aus vier Substanzen (R)-X-(R), (S)-X-(S), (R)-X-(S)
und (S)-X-(R). Im NMR beobachtet man 3 Signale. Eines für die Verbindungen (R)-X-(R) und (S)-X-(S) welche ein
Enantiomerenpaar darstellen. Je ein Signal liefern die Diastereoisomere (R)-X-(S) und (S)-X-(R). Durch Integration der
Signale erhält man auch den e.r.-Wert.
  Fazit: Alkohole, Thiole und Diole derivatisiert man erfolgsversprechend mit dem Mosher’s Reagenz oder mit der O-
Mandelsäure. Das Mosher‘s Reagenz hat kein α-H Atom und kann daher nicht so schnell racemisieren.
  Auch für Amine, Aminoalkohole und Aminosäuren empfiehlt sich das Mosher‘s Reagenz. Camphanoyl-chlorid ist auch
empfehlenswert.
   Chirale Aldehyde können mit (R,R)-Butan-2,3-diol oder dem Thiol-Analog als Acetale bzw. Thioacetale analysiert
werden.
   Carbonsäuren werden am besten vor der e.r.-Analyse zu den Alkoholen reduziert und dann mit dem Mosher’s Reagenz
analysiert. Evtl. funktioniert α-Phenylethylamin oder α-Naphtylethylamin.

NMR in chiralen Solventiën und in Kombination mit chiralen Shiftreagenziën
   Pirkle zeigte wohl als erster, dass zwei Enantiomere in einem chiralen Lösungsmittel unterschiedliche Signale im
NMR-Spektrum liefern. Nichtrazemische chirale Solventiën rufen also Anisotropieeffekte in der NMR-Spektroskopie
hervor. Hierbei bilden sich Solvenskomplexe mit der fraglichen Substanz. Das System ist auf der NMR-Zeitskala in einem
schnellen Austausch, so dass gemittelte Signale erhalten werden. Alternativ kann man auch Komplexbildner zugeben, die
enantiomerenrein sind (chirale Solvatisierungsreagenziën). Untenstehend sind einige Beispiele zu erkennen. Diese bilden
wieder schnell-austauschende diastereomere Solvatations-Komplexe.




                                                  Formel 7 : Chirale Solvatisierungsreagenziën

   In chiralen Lösungsmitteln (R)-L oder in Abwesenheit der oben gezeigten Komplexbildner werden die beiden
Enantiomere unterschiedlich solvatisiert, so dass die Gleichgewichtslagen im Fall von (R)-A und (S)-A anders sind.

                                             ( R) − A + ( R) − L ⇔ ( R ) − A ∗( R) − L
                                             ( S) − A + ( R ) − L ⇔ ( S) − A ∗ ( R ) − L
                                         Gleichung 14 : Unterschiedliche Solvatisierung der Enantiomere

    Die gemessenen gemittelten NMR-Signale (Populationsgewichtete Mittelwerte der chemischen Verschiebung der
chiralen und nicht-chiralen Solvate) sind daher unterschiedlich. Die beobachtbaren Shift-Differenzen sind jedoch in der
Regel relativ klein, nämlich zwischen 0 – 1 Hz. Ein NMR-Spektrum mit chiralen Solvationsbildnern wird daher häufig
entweder bei einer sehr hohen Spektrometerfrequenz oder bei tiefer Temperatur gemessen.
   Durch die Zugabe von chiralen Lanthanid Shiftreagenziën ergeben sich unterschiedliche schwache
Additionskomplexe mit Komplexierungskonstanten, die sich im Fall der diastereotopen Komplexe erneut unterscheiden.
Unten ist das NMR-Spektrum einer chiralen Aminosäure in Abwesenheit und in Gegenwart eines Shiftreagenzes gezeigt.




                  Abbildung 81 : NMR-Spektrum einer chiralen Aminosäure in Abwesenheit und in Gegenwart eines Shiftreagenzes
Die Lanthanid Shiftreagenziën haben die folgenden Eigenschaften. Sie sind:
   ●      Schwache Lewis-Säuren
   ●      Paramagnetisch
   ●      binden Lewis-Basen
   Chemische Shiftveränderungen erfolgen durch die Komplexierung der Substanzen. Die sich bildenden Komplexe sind
abhängig von der Komplexstabilität und dem Abstand zwischen dem Metall und dem chiralen Zentrum.
   Es ergeben sich in der Regel chemische Shiftveränderungen von 0,1 – 0,5 manchmal bis zu 4 ppm.




                                       Formel 8 : Komplexierung mit Lanthanid Shiftreagenziën

   Die Nachteile liegen hierbei in der geringen Peakauflösung, der Signal Verbreiterung und der möglichen chemischen
Zersetzung des Reagenzes. Grundsätzlich müssen hohe Feldstärken vermieden werden, da die Signalverbreiterung mit der
Feldstärke zunimmt. Als Metalle kommen in der Regel Eu, Pr und Yb zum Einsatz.

Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch chromatographische
Verfahren
   Am gebräuchlichsten ist heute die totale Separation und anschließende Quantifizierung der Enantiomeren getrennt
voneinander. Hierbei hat man prinzipiell zwei Optionen:
   A)   Erneut Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz, dann Trennung mittels GC oder HPLC an einer achiralen
        Phase.
   B)   Direkte Trennung der Enantiomeren an einer chiralen Phase.
   Zunächst soll die Methode A besprochen werden. Hierbei ist entscheidend, dass das Derivatisierungsreagenz sauber ist.
   Beispiel:
   Ein Enantiomer (+)A (99,5 %) ist mit dem Antipoden (-)A (0,5 %) verunreinigt (99 % e.e.).
   Erfolgt die Derivatisierung nun mit einem unsauberen Reagenz 99 % (+)-CDA, 1 % (-)-CDA, so können 4
verschiedene Derivatisierungsprodukte entstehen. Man erhält somit folgende Verteilung:

   1.     (+)-A-(+)CDA = 98,5 %

   2.     (+)-A-(-)CDA = 1,0 %

   3.     (-)-A-(+)CDA = 0,5 %

   4.     (-)-A-(-)CDA ≈ 0,0 %
    Im Anschluss wird die Substanz auf der achiralen Phase getrennt. Da 1. und 4. Enantiomere und 2. und 3. Enantiomere
sind, die Mischung aus zwei Diastereomeren. Man beobachtet 2 Peaks, die eine Verteilung von 98,5% zu 1,5% besitzen.
Dadurch errechnet sich ein falscher Enantiomerenüberschuss von nur 97 % e.e.. Die Reagenziën zur Komplexierung
müssen also wirklich enantiomerenrein sein.
   Es gibt eine sehr große Zahl von chiralen Derivatisierungsreagenziën.




                                          Formel 9 : Derivatisierungsreagenziën für die GC

    Zur Trennung der Diastereomeren ist die Verwendung der Gaschromatographie (GC) generell limitiert durch die
Verdampfbarkeit der Substanzen. Die HPLC hat hier Vorteile, da sich Laufmittel und stationäre Phasen leicht variieren
lassen. Auch für die HPLC gibt es eine Reihe von Derivatisierungsreagenziën:
Formel 10 : Derivatisierungsreagenziën für die HPLC

   Besonders einfach ist es chirale Substanzen direkt an chiralen Phasen zu Trennen (CSP). Auch hier gibt es eine riesige
Auswahl für GC, HPLC und DC.
   In der GC und der HPLC sind zum Beispiel die Cyclodextrinphasen beliebt. Diese halten im Fall der GC auch hohe
Betriebstemperaturen aus. Die nachfolgenden Abbildungen zeigen den Aufbau der Cyclodextrinphasen.




                                             Formel 11 : Aufbau der Cyclodextrinphasen

   Die Cyclodextrine werden kovalent an Trägerpolymere oder Kieselgel angebunden. Die Anbindung erfolgt über Spacer.
Bei der Trennung erfolgt eine Bildung von Einschlusskomplexen der Analyten im Cyclodextrin durch Wechselwirkungen
mit den polaren Seitengruppen des Cyclodextrins und dem hydrophoben Inneren. Die Enantiomeren werden in diesen
Containermolekülen mit unterschiedlicher Affinität gebunden. Das beeinflusst das Retentionsverhalten. Die
unterschiedlichen Cyclodextrinphasen weisen unterschiedlich große Hohlräume auf und können deshalb unterschiedlich
große Gäste einschließen.
   Unten gezeigt ist die Separation von Linalool aus Lavendelöl mittels GC an einer Cyclodextrinphase.




                                        Abbildung 82 : Seperation von Linalool aus Lavendelöl
Falls die zu trennenden Substanzen an sich nicht flüchtig genug sind, können sie derivatisiert werden. Im unteren
Beispiel werden die Methylester von Aminosäuren mittels „chiraler GC“ aufgetrennt. Die Abbildung zeigt als Beispiel die
Trennung von Aminosäuren mit einer GC-Säule, die mit Octakis-(2,6-di-O-pentyl-3-O-butyryl)-γ-cyclodextrin modifiziert
ist.




                                    Abbildung 83 : Trennung von Aminosäuren mit einer GC-Säule

   Die Methode der HPLC erlaubt die Trennung nicht flüchtiger Verbindungen. Hier verwendet man erneut modifizierte
Kieselgele. Bekannt sind die Pirkle Säulen, die die folgenden chiralen Gruppen enthalten.




                                    Formel 12 : Chirale Gruppen für modifizierte HPLC-Kieselgele

   Erneut kommen auch Cyclodextrin modifizierte Kieselgele zum Einsatz. Die Cyclodextrine sind über spacer-Moleküle
kovalent an das Kieselgel angeknüpft. Das Innere der Cyclodextrine ist lipophil. Hier werden unpolare Gruppen des
Analyten gebunden. Besonders fest gebunden wird ein Phenyl- oder Naphtylrest. Man verwendet entweder die natürlichen
Cyclodextrine welche hydrophile Seitengruppen besitzen oder permethylierte Derivate die dann sehr unpolar sind. Das
Beispiel unten zeigt die Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasen.
Abbildung 84 : Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasen

a) Säule mit einem permethylierten β-Cyclodextrin
b) Säule mit einem permethylierten γ-Cyclodextrin

   Neben den Cyclodextrin-Säulen ist eine ganze Palette weiterer Produkte auf dem Markt erhältlich. Für Aminosäuren
eignet sich z.B. auch die Ligandenaustauschchromatographie an Kieselgel-Säulen an die L-Hydroxyprolin-Cu 2+ Komplexe
kovalent angebunden sind. Die enantiomeren Aminosäuren bilden unterschiedlich starke tertiäre Komplexe. Es lassen sich
auch DC-Platten kaufen, die mit diesem Material beschichtet sind. Das Beispiel unten zeigt die Trennung der beiden
Antipoden einer farbigen Aminosäure auf einer derartigen DC-Platte.




                                       Abbildung 85 : Trennung der Antipoden einer farbigen Aminosäure auf einer DC-Platte

   Cyclodextrine sind cyclische Oligosaccharide aus sechs (α-Cyclodextrin), sieben (β-Cyclodextrin) oder acht (γ-
Cyclodextrin) α-1,4- verknüpften Glucoseeinheiten. Z.T. werden die Cyclodextrine wie oben erwähnt alkyliert, was die
Trennleistung stark beeinflusst. Der Trennmechanismus ist nicht genau bekannt, so dass keine Vorhersage wie sich die
Trennung ändert möglich ist.
Prochiralität und Topizität
Prochirale Gruppen und Achsen
Das Prochiralitätszentrum
   Eine chirale Verbindung wird durch chemische Reaktion einer prochiralen Verbindung erhalten. Eine prochirale
Verbindung besitzt eine Symmetrieebene, die während der Reaktion aufgehoben wird. So entsteht aus einer achiralen
Verbindung (prochirale Substanz) eine chirale Verbindung. Als Beispiel kann Ethanol dienen:




                                              Formel 13 : Achirales und “chirales” Ethanol

    Ethanol ist nicht chiral. Tauscht man aber eines der Methylen-H-Atome aus, so wird die Substanz chiral. Die H-Atome
sind also pro-chiral.
    Man bezeichnet das Wasserstoffatom, dass durch einen Austausch durch ein Deuteriumatom (ein Atom höherer
Priorität) ein Produkt mit der (R)-Konfiguration hervorbringt als pro-(R)-Ligand (HR), während man das andere
Wasserstoffatom als pro-(S)-Liganden (HS) bezeichnet, weil man nach dessen Austausch durch ein Deuterium ein Produkt
mit der (S)-Konfiguration erhält.
   Zitronensäure soll als weiteres Beispiel dienen. Hier werden ganze Molekülteile zu prochiralen Gruppen. Werden die
Gruppen durch ein Atom höherer Priorität ausgetauscht so entstehen Verbindungen mit (R)- oder (S)-Konfiguration.




                                          Formel 14 : Ganze Molekülteile als prochirale Gruppen

   Weitere Beispiele zur Prochiralität:
   Methylmalonsäure wird durch eine chemische Transformation an einer der beiden Carbonsäuren (z.B. Veresterung oder
Reduktion) ein chirales Molekül. Die Carbonsäuregruppen sind also prochiral.




                                           Formel 15 : Prochiralität von Carbonsäuregruppen

    Prochiralitätszentren können auch in chiralen Molekülen vorkommen. Nicht das Molekül ist dann prochiral sondern nur
die Atomgruppierung.
   Ein weiteres Beispiel für Prochiralität ist 2,2-Dichlorbutan, welches durch Substitution eines der Chloratome chiral
wird.




                                               Formel 16 : Prochiralität durch Substitution

   Prochirale Gruppen sind in einer achiralen Umgebung nicht zu unterscheiden. In einer chiralen Umgebung hingegen,
wie z. B. in einer Enzymtasche können die Atome oder Atomgruppen differenziert werden.
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Stereochemie organischer Verbindungen

  • 1.
  • 3. Stereochemie organischer Verbindungen Stereochemische Prinzipien............................................................................................................................... 5 Symmetrie, Symmetrieoperationen, Punktgruppen...................................................................................................5 Chirale Punktgruppen, die chirale Moleküle beschreiben ........................................................................................7 Punktgruppen, die nur achirale Moleküle enthalten können....................................................................................8 Zentrale, axiale, planare, faciale Chiralität................................................................................................................11 Nomenklatur Teil 1: L, D und R, S.................................................................................................................... 15 Die Fischer Nomenklatur............................................................................................................................................ 15 Die CIP-Nomenklatur................................................................................................................................................... 15 Die Benennung von chiralen Achsen........................................................................................................................19 Planare Chiralität......................................................................................................................................................... 20 Bestimmung der absoluten Konfiguration...................................................................................................... 21 Die Kristallisationsmethoden von Meir Lahav..........................................................................................................21 Anomale Röntgenbeugung......................................................................................................................................... 23 Chiroptische Eigenschaften chiraler Verbindungen......................................................................................25 Allgemeines................................................................................................................................................................. 25 Drehwert....................................................................................................................................................................... 26 Die Optische Rotations Dispersion (ORD)................................................................................................................27 CD (Zirkularer Dichroismus) und Berechnungen der absoluten Konformation....................................................28 Die Oktantenregel........................................................................................................................................................ 29 Exzitonengekoppelte CD Spektren............................................................................................................................32 Absolute Konfiguration durch normale Röntgenbeugung......................................................................................33 Begriffe zur Enantiomerenreinheit und dessen Bestimmung........................................................................35 Enantiomerenreinheit und Enantiomerenüberschuss.............................................................................................35 Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch NMR Methoden.........................................................................36 Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch chromatographische Verfahren..............................................39 Prochiralität und Topizität................................................................................................................................. 43 Prochirale Gruppen und Achsen............................................................................................................................... 43 Topizität........................................................................................................................................................................ 44 NMR-spektroskopische Symmetrieanalyse..............................................................................................................47 Nomenklatur enantiotoper Seiten.............................................................................................................................. 48 Enantioselektive Reaktionen an prochiralen Seiten und Gruppen...............................................................48 Allgemeines................................................................................................................................................................. 48 Das Curtin-Hammett Prinzip....................................................................................................................................... 49 Enantioselektive Additionen an prochirale Carbonylgruppen................................................................................50 Enantioselektive Reduktionen von prochiralen Carbonylgruppen........................................................................56 Enantioselektive Reaktionen an prochiralen Doppelbindungen...................................................................67 Enantioselektive Hydroborierungen..........................................................................................................................67 Enantioselektive Hydrosilylierungen......................................................................................................................... 67 Enantioselektive Hydrierungen.................................................................................................................................. 69 Weitere interessante Reaktionen an aktivierten Doppelbindungen.......................................................................73 Enantioselektive cis-Hydroxylierung.........................................................................................................................78 Die Sharpless Epoxidierung....................................................................................................................................... 83 Desymmetrisierungen................................................................................................................................................. 86 Enantioselektive Protonierungen und Deprotonierungen.......................................................................................88 Razemisierungen............................................................................................................................................... 91 Thermisch induzierte Razemisierungen.................................................................................................................... 91 Razemisierungen über Intermediate..........................................................................................................................92 Säurekatalysierte Razemisierungen..........................................................................................................................92 Basekatalysierte Razemisierungen...........................................................................................................................93 Razemisierungen von Aminosäuren.........................................................................................................................93 Dynamische kinetische Razematspaltung:...............................................................................................................93 Diastereoselektive Reaktionen......................................................................................................................... 95 Additionen an α-chirale Aldehydgruppen (Felkin-Anh-Modell)..............................................................................95 Enolat- und Allyladditionen (Zimmermann-Traxler-Modell)....................................................................................99 Chirale Auxiliare (syn Evans, syn nicht Evans).....................................................................................................103 Der Ursprung der Chiralität............................................................................................................................. 109 Anhang............................................................................................................................................................. 111 Abbildungsverzeichnis............................................................................................................................................. 111 Formelverzeichnis..................................................................................................................................................... 115 -4-
  • 4. Stereochemie organischer Verbindungen Gleichungsverzeichnis............................................................................................................................................. 121 Tabellenverzeichnis.................................................................................................................................................. 122 Stereochemische Prinzipien Symmetrie, Symmetrieoperationen, Punktgruppen Der Begriff Stereochemie (griechisch: stereos = Feststoff) bezieht sich auf die Betrachtung der räumlichen d.h. dreidimensionalen Eigenschaften von Molekülen. Uns interessiert vor allem die Symmetrie der chemischen Moleküle und stereoselektive Transformationen. Diese Symmetrie tritt in verschiedenen Formen auf. Punktförmige Moleküle Ne Strichförmige Moleküle H-H 2D-Moleküle Räumliche 3D-Moleküle Tabelle 1 : Symmetrieformen Viele Moleküle besitzen eine Symmetrie. Um die unterschiedlichen Symmetrieeigenschaften zu charakterisieren unterscheidet man zwischen einzelnen Symmetrieelementen bzw. Symmetrieoperatoren. Symmetrieachsen (1. Ordnung) Cn Drehachse; n = 2, 3, 4, usw. Symmetrieebenen (2. Ordnung) σ Spiegelebene Symmetriezentren (2. Ordnung) ί Inversionspunkt Drehspiegelachsen (2. Ordnung) Tabelle 2 : Symmetrieelemente Die oben genannten Symmetrieelemente unterscheidet man bezüglich der Ordnung (1. und 2. Ordnung). Die Symmetrieachse ist ein Symmetrieelement 1. Ordnung, da bei der Drehung materielle Punkte im Molekül bewegt werden. Alle anderen Symmetrieelemente, wie Symmetrieebenen, -zentren, und Drehspiegelachsen, gehören zu den Symmetrieelementen 2. Ordnung, da materielle Punkte im Ausgangsmolekül in z.B. gespiegelten Punkten (immaterielle) überführt werden. Es wird also ein realer Punkt mit einem virtuellen verglichen. Symmetrieachsen Cn Die Symmetrieachse beschreibt eine Achse, durch die bei Drehung des Moleküls um 360° / n, die neue Position mit der alten überlagerbar ist. Beispiel: Abbildung 1 : Symmetrieachsen Cn Da jedes Molekül nach Drehung um 360° um eine beliebige Achse mit sich selbst überlagerbar ist, ist das Symmetrieelement C1 universell und somit trivial. Diese Symmetrieoperation wird in der nachfolgend beschriebenen Gruppentheorie mit dem Buchstaben E bezeichnet. Oben sind einige Moleküle gezeigt, deren Symmetrie durch verschiedene Drehachsen C2, C3, C5 und C6 beschreibbar ist. Sind in einem Molekül Drehachsen vorhanden, so schließt dies nicht aus, dass das Molekül chiral ist. Chiralität bedeutet, dass von einem Molekül Bild und Spiegelbild nicht identisch, d.h. durch Drehung nicht ineinander überführbar sind. Chiralität heißt also nicht Asymmetrie! Symmetrieebene σ Eine Symmetrieebene ist eine Spiegelebene, durch die jedes Atom in einem Molekül mit einem, an einer anderen Stelle im Moleküls befindlichen, gleichen Atom zur Deckung gebracht werden kann. -5-
  • 5. Stereochemie organischer Verbindungen Beispiel: Abbildung 2 : Symmetrieebene σ Man unterscheidet zwischen drei Symmetrieebenen. ● ΣV verläuft entlang der Hauptachse des Moleküls ● σh verläuft senkrecht zur Hauptachse des Moleküls ● σd verläuft diagonal bzw. in der Winkelhalbierenden zweier C2 - Achsen Beispiel: Abbildung 3 : Symmetrieebenen σV und σh Symmetriezentrum i Ein Symmetriezentrum überführt einen Punkt in einem Molekül durch Spiegelung an einem Punkt in einen identischen Punkt. Beispiel: Abbildung 4 : Symmetriezentrum i Drehspiegelachsen Sn Durch das Symmetrieelement der Drehspiegelachse werden in einem Molekül zuerst durch Drehung (360°/n) und anschließend durch eine Spiegelung in einen identischen Punkt überführt. Die Spiegelebene steht senkrecht zur Drehachse. Beispiel: Abbildung 5 : Drehspiegelachsen Sn Eine S2 - Achse entspricht einem Inversionspunkt i, der sich am Kreuzpunkt von Achse und Spiegelebene befindet. Eine S1 - Achse entspricht einer Symmetrieebene σ. Die Gruppentheorie beweist, dass jedes Molekül, welches eine Spiegelebene, ein Inversionszentrum oder eine Drehspiegelachse enthält mit seinem Spiegelbild identisch ist. Moleküle, die diese Symmetrieelemente 2. Ordnung enthalten können nicht chiral sein. -6-
  • 6. Stereochemie organischer Verbindungen Anmerkung: Die Spiegelung von Atomen in einem Molekül an einer im Molekül befindlichen Spiegelebene muss streng von einer Spiegelung des ganzen Moleküls unterschieden werden. Im ersten Fall handelt es sich um die Symmetrie des Moleküls, im zweiten Fall wird das Spiegelbild des ganzen Moleküls erzeugt. Punktgruppen Eine Punktgruppe ist die Summe der Symmetrieoperationen die in einem Molekül durchführbar sind. Ist eine der möglichen Symmetrieoperationen 2. Ordnung so ist das Molekül achiral. Es gehört zu einer achiralen Punktgruppe. Sind nur Symmetrieoperationen 1. Ordnung durchführbar, kann das Molekül chiral sein. Dann gehört es zu einer chiralen Punktgruppe. Eine Symmetrieoperation bringt ein Molekül in eine Lage, die von der Ausgangsposition nicht unterschieden werden kann. Dies gelingt durch Anwendung eines oder mehrerer Symmetrieelemente in Symmetrieoperationen. Besitzt ein Molekül eine C4 - Achse, so kann es dreimal um 90° gedreht werden bis die Identität, also die Ausgangsposition wieder erreicht ist. Nach jeder Drehung ist das „neue“ Molekül vom Ausgangszustand nicht zu unterscheiden. E, C41, C42, C43, E = Symmetrieoperationen durch Symmetrieoperatoren Hierbei bezeichnet E die Identitätsoperation, d.h. die Drehung eines Moleküls um 360°. C41 steht für die erste Drehung um 90°, C42 für eine zweite Drehung um 180° und C43 für eine dritte Drehung des Moleküls um dann insgesamt 270°. Eine weitere Drehung bringt das Molekül zurück in die Ausgangslage. Abbildung 6 : Punktgruppen Die Summe aller möglichen Symmetrieoperationen die an einem Molekül durchführbar sind definiert wie gesagt die Punktgruppe des Moleküls. Da nicht beliebige Symmetrieoperatoren kombiniert werden können, ergeben die möglichen Kombination von Symmetrieelementen am Ende eine definierte Zahl von Punktgruppen. Einige dieser Punktgruppen sollen im folgenden kurz beschrieben werden. Chirale Punktgruppen, die chirale Moleküle beschreiben Chirale Moleküle gehören aufgrund des Ausschlusses von Symmetrieoperationen 2. Ordnung zu den Punktgruppen C1, Cn, Dn und selten auch zu T, O, I. Diese Punktgruppen enthalten nur Drehachsen. Die einfachsten Punktgruppen haben nur eine einzige Achse. Das Punktgruppensymbol ist dann identisch mit dem Symbol der einzigen Drehachse. Die Punktgruppe C1 Zu dieser Punktgruppe gehören Moleküle, denen jegliche Symmetrie fehlt. Die einzige Symmetrieoperation die durchführbar ist, ist in diesen Fällen die Identitätsoperation E = C1 die Drehung um 360°. Diese asymmetrischen Moleküle können chiral sein. Beispiel: Abbildung 7 : Punktgruppe C1 Punktgruppen Cn Moleküle, die dieser Punktgruppe zugeordnet werden, besitzen lediglich eine Symmetrieachse Cn (Drehachse). Chiralität ist hierbei möglich. -7-
  • 7. Stereochemie organischer Verbindungen Beispiel: Abbildung 8 : Punktgruppen Cn Die C3 Punktgruppe ist relativ selten. Gezeigt ist hier das Tri-o-thymotid. Die optisch aktive Verbindung racemisiert durch Umklappen der Ringe mit einer Aktivierungsenergie von etwa 92 kJ/mol (22 kcal/mol). Die Punktgruppe Dn (Dihedral) Diese sogenannte „Dieder-“Punktgruppe besitzt als Charakteristikum zur Hauptachse Cn senkrecht verlaufende n C2- „Neben-Achsen. Die in der Punktgruppe befindlichen Moleküle sind hochsymmetrisch. Die Moleküle können trotzdem chiral sein. Beispiel: Die D2-Punktgruppe beinhaltet zwei zueinander senkrecht stehende C2-Achsen Die D3-Punktgruppe besitzt drei zu einer C3-Achse senkrecht stehende C2-Achsen Abbildung 9 : Punktgruppe Dn (Dihedral) Außer den oben beschriebenen Punktgruppen gibt es Punktgruppen der Platonischen Körper, Körper mit höchster Symmetrie. T (= Tetrahedral), O (= oktaedrisch, kubisch), I (= ikosaedrisch) und Kh (= Kugelform). T hat 4 C3- und 3 C2- Achsen. Beispiel: Abbildung 10 : Platonische Körper Punktgruppen, die nur achirale Moleküle enthalten können Die Punktgruppe Cs (auch C1h) Diese Punktgruppe besitzt nur eine Spiegelebene σ. Moleküle die eine Spiegelebene enthalten können nicht chiral sein. Beispiel: Abbildung 11 : Punktgruppe Cs (auch C1h) -8-
  • 8. Stereochemie organischer Verbindungen Die Punktgruppe Sn Moleküle dieser Punktgruppe besitzen eine n-fache Drehspiegelachse. Beispiel: Durch Dimerisierung heterochiraler Alanine L-Ala und D- Ala Durch Dimerisierung homochiraler Alanine L-Ala und L-Ala Abbildung 12 : Punktgruppe Sn Die Dimerisierung identischer Moleküle, die zueinander heterochiral sind ergibt also nicht notwendigerweise ein chirales Dimer. Die Punktgruppe Cnv Moleküle, die dieser Gruppe zugeordnet werden, enthalten eine Drehachse Cn und mehrere Symmetrieebenen σv, in der die Achse liegt. Beispiel: Abbildung 13 : Punktgruppe Cnv Eine C∞-Symmetrieachse ist eine Achse, die um jeden Winkel gedreht werden kann, wobei jede Drehung ein mit dem Original überlagertes Bild liefert. Beispiele für C∞v: Abbildung 14 : C∞v-Symmetrieachse Die Punktgruppe Cnh Diese Punktgruppe besitzt eine Cn-Drehachse und eine zu dieser Drehachse senkrecht (horizontal stehende, wenn wir annehmen, dass die Drehachse vertikal liegt) stehende Symmetrieebene σh. Beispiel: Abbildung 15 : Punktgruppe Cnh Im Rahmen der Untersuchung von Photosynthesemodellverbindungen sollte das chinonüberbrückte Porphyrindimer synthetisiert werden. -9-
  • 9. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 16 : Chinonüberbrücktes Porphyrindimer Der untere Teil des Moleküls wurde durch Kondensation des Anthracen-Aldehyds mit einem Dipyrrolmethan und nachfolgender Oxidation mit DDQ synthetisiert. Bei dieser Reaktion entstehen zwei gut trennbare Substanzen mit C2h und C2v Symmetrie. Die Zuordnung der Strukturen ist mit NMR nicht möglich. Abbildung 17 : Syntheseweg (unterer Teil des Porphyrins) In diesem Fall wurde das Problem durch Reaktion beider Verbindungen mit Malonsäuredichlorid gelöst. Nur die C2v- symmetrische kann ein überbrücktes Derivat liefern. Tatsächlich reagierte eine der beiden Verbindungen nur zu einem Polymer während die andere ein definiertes Produkt ergab, dass der erwarteten überbrückten Verbindung entsprach. Die Punktgruppe Dnd Zu dieser Punktgruppe sind Moleküle zu zählen, welche eine Hauptdrehachse und n senkrecht dazu stehende Drehachsen, sowie eine oder mehrere Spiegelebenen, in der die Hauptachse liegt, besitzen. Dnd heißt eine Hauptachse mit dazu senkrechten Nebenachsen und einer Spiegelebene in der die Hauptachse liegt. Beispiel: Abbildung 18 : Punktgruppe Dnd Die Punktgruppe Dnh Diese Punktgruppe besitzt ähnliche Symmetrieelemente wie die oben beschriebene D nd-Punktgruppe. Die Spiegelebene steht in diesem Fall allerdings senkrecht auf der Hauptachse. -10-
  • 10. Stereochemie organischer Verbindungen Beispiel: Abbildung 19 : Punktgruppe Dnh Zentrale, axiale, planare, faciale Chiralität Objekte, die mit ihrem Spiegelbild nicht durch Drehung zur Deckung gebracht werden können sind chiral. Die Chiralität ist direkt mit der Symmetrie eines Moleküls verknüpft. Die Punktgruppen C1 (asymmetrische Moleküle) und Cn sowie Dn (dissymmetrische Moleküle) beinhalten nur Symmetrieelemente 1. Ordnung. Die ihnen zugeordneten Moleküle können chiral sein. Alle anderen Punktgruppen beschreiben symmetrische Moleküle, die achiral sind. Die Bedeutung der Chiralität in der Chemie ist enorm groß, da die meiste Zahl der in der Natur vorkommenden Verbindungen chiral ist. Allgemeine Unterscheidungen asymmetrischer Elemente Die Chiralität tritt in verschiedenen Erscheinungsformen auf, die im folgenden Teil näher beschrieben werden sollen. Man kennt Verbindungen mit einem Chiralitätszentrum. Hierbei handelt es sich um ein einzelnes stereogenes Zentrum, wie z.B. ein C Atom mit vier verschiedenen Substituënten. Moleküle können darüber hinaus eine Chiralitätsachse enthalten oder eine Chiralitätsebene besitzen. Abbildung 20 : Chiralität Die Folge der Chiralität ist die Existenz von Stereoisomeren chiraler Verbindungen. Stereoisomere, die bei gleicher Konstitution sich wie Bild und Spiegelbild verhalten und sich durch Drehung nicht zur Deckung bringen lassen, heißen Enantiomere. Die beiden Enantiomere besitzen eine unterschiedliche Konfiguration (Hierbei kann es sich um ein unterschiedlich konfiguriertes C-Atom handeln). -11-
  • 11. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 21 : Enantiomere Diese Enantiomere besitzen ein unterschiedlich konfiguriertes C-Atom Konfigurative Stabilität: Wenn die Barriere zur Umwandlung der Enantiomere ineinander hoch ist, sind beide Formen stabil. Dann spricht man von Isomeren! Wenn die Barriere niedrig ist, ist die Umwandlung ineinander schnell auf der betrachteten Zeitskala. In diesem Fall bezeichnet man die Moleküle als Konformere mit einer entsprechenden Konformation. Abbildung 22 : Chirale Konformere 1 2 chirale Konformere, die zueinander enantiomer sind und rasch bei RT interkonvertieren Abbildung 23 : Achirales Konformer Stereoisomere, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild verhalten bezeichnet man als Diastereomere. Sie besitzen erneut die gleiche Konstitution aber unterschiedliche Konfigurationen. Hier z.B. eine unterschiedlich konfigurierte Doppelbindung. Abbildung 24 : Diastereomere Was ist Stereoisomerie? Die Konstitution einer Verbindung beschreibt die Verknüpfung der Atome im Molekül miteinander. Die Konfiguration hingegen beschreibt die Orientierung der Atome im Raum. Wenn sich 2 Konfigurationsisomere wie Bild und Spiegelbild verhalten sind es Enantiomere. Sie unterscheiden sich durch die Konfiguration am vorhandenen stereogenen Zentrum, der Achse oder der stereogenen Fläche. Die Eigenschaft eines Moleküls, mit seinem Spiegelbild durch Drehung nicht in Deckung gebracht werden zu können heißt Chiralität. Stereoisomere, die z.B. durch Drehung um eine C-C Bindung auseinander hervorgehen nennt man Konformationsisomere (Konformere). Verhalten sich Konfigurationsisomere nicht wie Enantiomere spricht man von Diastereomeren. Verbindungen mit zentraler Chiralität Ein asymmetrisch substituiertes C-Atom (nicht asymmetrisches C-Atom) ist ein stereogenes Zentrum (nicht ein Chiralitätszentrum). Definition eines stereogenen Zentrums durch Mislow und Siegel: „Vertauschung zweier Substituënten führt zu einem anderen Stereoisomer“. Verbindungen die ein stereogenes Zentrum enthalten sind immer chiral. Verbindungen mit mehr als einem Stereozentrum hingegen können achiral sein. 1 Raumtemperatur -12-
  • 12. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 25 : Verbindungen mit zentraler Chiralität Zentrale Chiralität gibt es auch an 3-fach koordinierten stereogenen Atomen. Hier fungiert das freie Elektronenpaar als vierter Substituënt. Eine Ausnahme bildet der Stickstoff. Ein dreifach-substituiertes N-Atom schwingt schnell durch. Die Enantiomere sind nur bei sehr tiefer Temperatur zu isolieren. Abbildung 26 : Zentrale Chiralität am Stickstoff Die Erhöhung der Inversionsbarriere erfolgt durch den Einbau in ein rigides System: Abbildung 27 : Erhöhung der Inversionsbarriere Die Substituënten am N bestimmen maßgeblich die Barriere des Durchschwingens. Ist ein Substituënt aromatisch so ist das Durchschwingen erleichtert, da die N-C Bindung Doppelbindungscharakter hat. Sind die Substituënten σ-Akzeptoren wie Cl, Br oder F, so wird das N-Atom stark pyramidalisiert. Sie erniedrigen die Energie des n-Orbitals, so dass die Umhybridisierung in ein 2pz-Niveau im planaren N erschwert wird. Chirale Achsen und Ebenen Moleküle können neben Chiralitätszentren auch Chiralitätsachsen enthalten. Ein Beispiel ist das Allen. Allen selber hat zwei interne Spiegelebenen. Es ist deshalb achiral. Wird ein H-Atom durch einen Substituënten ausgetauscht so verbleibt eine Spiegelebene. Mono-substituierte Allene sind daher auch achiral. Werden zwei H-Atome jedoch durch andere Substituënten (gleiche oder ungleiche) ausgetauscht, so wird das disubstituierte Allen chiral. Bild und Spiegelbild lassen sich nicht länger durch Drehungen ineinander überführen. -13-
  • 13. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 28 : Chiralität im Allen Neben Chiralitätsachsen kennen wir auch Chiralitätebenen. Darüber hinaus gibt es Moleküle die ein inhärent chirales Molekülgerüst besitzen. Hierzu gehören die Helicate aber auch verschiedene Fullerene und die molekularen Knoten. Abbildung 29 : Inhärent chirales Molekülgerüst -14-
  • 14. Nomenklatur Teil 1: L, D und R, S Die Fischer Nomenklatur Die Darstellung von Verbindungen mit einem oder mehreren Chiralitätszentren kann durch die Fischer-Projektion (Emil Fischer) erfolgen: Hierbei wird die Kohlenstoff-Hauptkette z.B. von Zuckern, die längste Kohlenstoffkette, vertikal angeordnet. Das C-Atom mit der höchsten Oxidationsstufe wird nach oben geschrieben und erhält damit die niedrigste Stellungsziffer. Übereinkunftsgemäß zeigen in der Fischerprojektion die vertikalen Bindungen nach hinten, die horizontalen Bindungen kommen aus der Papierebene nach vorne heraus. Unten wird das Prinzip am Beispiel des Glyceraldehyds verdeutlicht: Abbildung 30 : Fischer-Projektion L, D: Bezeichnet im Fall der Zucker, ob an dem stereogenen Zentrum, das am weitesten vom höchstoxidierten C-Atom entfernt ist, die OH-Gruppe, oder eine andere Gruppe, links (L) oder rechts (D) steht. Die planare Fischer Projektion wird heute nur noch für Aminosäuren und Zucker verwendet. Emil Fischer hat dem rechtsdrehenden (α)-Glyceraldehyd einfach die D-Konfiguration zugeordnet. Das hätte falsch sein können, doch stelle sich später heraus, dass Fischer zufällig recht hatte. Bis heute ist die Bestimmung der absoluten Konfiguration einer Verbindungen jedoch kein triviales Unterfangen. Es dauerte nach der Fischer Festlegung noch 50 Jahre bis von einer chiralen Verbindung die absolute Konfiguration zugeordnet wurde. Anmerkung: Man sollte die L, D Nomenklatur nicht mit den kleinen Buchstaben l und d verwechseln, die oft nur den Drehsinn angeben. l = eine Verbindung dreht linear polarisiertes Licht nach links, d = eine Verbindung dreht linear polarisiertes Licht nach rechts. Aminosäuren werden heute ebenfalls noch häufig mit L oder D angegeben. Unten ist das verdeutlicht. Die natürlichen Aminosäuren sind meistens L-konfiguriert: Abbildung 31 : Konfiguration von Aminosäuren Für die Zuordnung von Aminosäuren zur L und D Reihe schreibt man erneut die Hauptkette vertikal und betrachtet nun das Chiralitätszentrum, das die Aminogruppe trägt. Viele natürlich vorkommende Zucker sind D-konfiguriert wie z.B. (β)- D-Glucose oder (β)-D-Desoxyribose. Die proteïnogenen Aminosäuren sind L-konfiguriert, unten ist noch einmal ein Zuckerbeispiel angegeben. Bei Zuckern ist wie ausgeführt das Stereozentrum mit dem höchsten Lokanten für die Zuordnung entscheidend. Abbildung 32 : Konfiguration von Zuckern Die CIP-Nomenklatur Heute verwendet man zur Benennung von Stereozentren fast ausschließlich die Cahn, Ingold, Prelog (CIP)- Nomenklatur oder R/S Übereinkunft. Hierbei werden zunächst die Substituënten am chiralen C-Atom nach bestimmten Regeln geordnet, d.h. mit einer Prioritätszahl, oder einem prioritätsangebenden Buchstaben versehen. Für die Zuordnung der Prioritäten gelten die folgenden Regeln:
  • 15. - Hohe Ordnungszahl vor der niedrigeren - Freie Elektronenpaare erhalten immer die niedrigste Priorität - hohe Massenzahl vor der Niedrigeren (das ist wichtig für Isotope) - Kettenverzweigungen: –C(CH3)3 > -CH(CH3)2 > -CH2-CH3 > -CH3 - (R) vor (S) und (R,R) vor (R,S), sowie (S,S) vor (S,R) - Z>E - M>P - like > unlike - r > s für Pseudoasymmetriezentren Alle am stereogenen Zentrum vorhandenen Substituënten werden mit den Deskriptoren a, b, c, d (oder 1,2,3,4) versehen. Dann wird das Molekül so angeordnet, dass der Substituënt mit der niedrigsten Priorität (d) nach hinten steht. Man betrachtet das Molekül nun vom stereogenen C-Atom aus in Richtung des Atoms mit der niedrigsten Priorität ( d). Nun dreht man von dem Substituënten mit der höchsten Priorität (a) über (b) zum Substituënten mit der zweitniedrigsten Priorität (c). Muss man hierbei linksherum drehen (gegen den Uhrzeigersinn), so besitzt das Stereozentrum die Konfiguration (S). Dreht man rechtsherum so handelt es sich um ein (R)-konfiguriertes Stereozentrum. Beispiel: Abbildung 33 : CIP-Nomenklatur Die Verteilung der Prioritäten: Kann man durch Betrachtung der Atome direkt am Stereozentrum keine Entscheidung bezüglich der Prioritäten fällen, so geht man in Sphären zum nächsten Atom vor. Zuerst vergleicht man die Atome in der ersten Schale. Dann geht man in die zweite Schale etc. Hierbei folgt man immer dem Weg auf dem die höheren Prioritäten erreicht werden. Beispiel: Abbildung 34 : Verteilung der Prioritäten 1 Das unten stehende Beispiel verdeutlicht, das man immer dem Weg entlang der höheren Prioritäten folgt. Der Weg wird durch die Br bzw. F Atome in der zweiten Schale festgelegt. Man muss den Weg nehmen, der einen über die höher priorisierten Atome führt. Abbildung 35 : Verteilung der Prioritäten 2
  • 16. Etwas komplizierter ist auch die Betrachtung von Doppelbindungen. Diese müssen zunächst aufgelöst werden. Bei der Auflösung wird jedes Atom an einer Mehrfachbindung mit einem Phantomatom ergänzt, dass der Atomspezies auf der anderen Seite der Mehrfachbindung entspricht. Beispiel: Abbildung 36 : Auflösung bei Doppel- und Dreifachbindungen Auch cyclische Verbindungen müssen aufgelöst werden. Man überführt diese in eine acyclische Baumstruktur. Hierbei geht man vom Knotenpunkt (z.B. dem Stereozentrum) in beide Richtungen bis der Verzweigungspunkt wieder erreicht ist. An dieser Stelle wird die cyclische Struktur geöffnet und ein Phantomatom eingeführt, dass dem Knotenatom entspricht. Das Phantomatom hat dabei eine geringere Priorität als ein reales Atom, aber es ist höher gewichtet als gar kein Atom. Das wird am Beispiel unten deutlich. Abbildung 37 : Auflösung von Ringstrukturen 1 Ein weiteres Beispiel, dass die Auflösung von Ringstrukturen verdeutlichen soll: Abbildung 38 : Auflösung von Ringstrukturen 2 Wie geht man mit Phenylringen um? Auch diese müssen aufgelöst werden. Zuerst ergänzt man mit Phantomatomen gemäss der Doppelbindungsregel, dann schneidet man den Ring auf. Abbildung 39 : Auflösung von Ringstrukturen 3 Die Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen ist von deren Konfiguration abhängig und der Stellung von Substituënten zum chiralen Zentrum. So gilt zunächst die einfache Regel Z > E. Abbildung 40 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 1
  • 17. Zusätzlich gilt: Der olefinische Ligand, in welchem der höchst priorisierte Substituënt auf der gleichen Seite wie das chirale Zentrum liegt erhält die höhere Priorität. Abbildung 41 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 2 Man kann die Stereozentren die in der Fischer Projektion dargestellt sind natürlich in der R/S Konvention beschreiben. Eine Beispiel findet sich unten: Abbildung 42 : R/S Konvention bei der Fischer Projektion Die R, S Nomenklatur für Aminosäuren Die proteïnogenen L-α-Aminosäuren sind fast immer 2S-konfiguriert. Das ergibt sich aus der CIP Nomenklatur. Abbildung 43 : CIP-Nomenklatur für L-α-Aminosäuren Cysteïn (R = H) und Selenocysteïn (Ersatz der –SH Gruppe durch eine –SeH Gruppe) sind hingegen R-konfiguriert. Zwar ist die Stellung der Substituënten im Raum die gleiche, doch erhält der schwefelenthaltende Substituënt die höhere Priorität. Abbildung 44 : Konfiguration bei schwefelenthaltenden Aminosäuren Während in der Fischer Nomenklatur alle proteïnogenen Aminosäuren L konfiguriert sind, geht diese Einheitlichkeit in der CIP Nomenklatur verloren. Zwei Aminosäuren haben ein zusätzliches stereogenes Zentrum, Threonin und Isoleucin. Abbildung 45 : Aminosäuren mit zwei stereogenen Zentren
  • 18. Die zwei proteïnogenen Isomere dieser L-Aminosäuren sind 2-(S),3-(R)-Threonin und 2-(S), 3-(S)-Isoleucin. Die entsprechenden Spiegelbilder, also die D-Aminosäuren sind 2-(R),3-(S)-Threonin und 2-(R),3-(R)-Isoleucin. Um die Enantiomeren zu erhalten muss die Konfigurationsbezeichnung an allen Stereozentren umgedreht werden. Neben diesen beide L und D Aminosäuren kennt man noch die sogenannten allo-Formen, bei denen nur jeweils ein Stereozentrum invertiert wird. → D-allo-Isoleucin 2(R),3(S) → L-allo-Isoleucin 2(S),3(R) → D-allo-Threonin 2(R),3(R) → L-allo-Threonin 2(S),3(S) Die Benennung von chiralen Achsen. Die Benennung chiraler Achsen erfolgt mit den Buchstaben P (+) und M (-). Betrachten wir z.B. das Allen mit seiner chiralen Achse. Am Ende der Achse werden die Substituënten erneut nach deren Priorität geordnet. Man legt die Achse dann senkrecht zur Papierebene (Bildschirmebene) und schaut entlang der Achse auf das Molekül. Man dreht erneut den vorne liegenden Substituënten mit höherer Priorität a in Richtung α’. Dreht man im Gegenuhrzeigersinn, so ist die Konfiguration der Achse mit M zu bezeichnen. Dreht man im Uhrzeigersinn so ist die Achse P konfiguriert. Das gilt auch für Helices. Die rechtsgängige α-Helix ist P-konfiguriert, linksgängige Helices sind M-konfiguriert. Allene und ähnliche Verbindungen sind bereits chiral, wenn sich an jedem Ende der Achse zwei unterschiedliche Substituënten befinden (unten: H und Cl). Die beiden Enden müssen sich nicht einmal unterscheiden (unten: H und Cl an jedem Ende). Die Konfiguration wird mit den Stereodeskriptoren M (-) und P (+) oder Ra bzw. Sa angegeben. Das kleine a steht für axial. Abbildung 46 : Chiralität bei Allenen 1 Zur Benennung schaut man entlang der Achse, wobei egal ist, von welcher Seite man schaut. Beispiel für P (Sa) 1.3- Dichlorallen. Abbildung 47 : Chiralität bei Allenen 2 Nun ordnet man die Substituënten nach den Prioritätsregeln des CIP-Systems, wobei die dem Betrachter näher liegenden Substituënten Vorrang haben d.h. a > a’ und b > b’. Nun dreht man a in Richtung a’. Dreht man gegen den Uhrzeigersinn so ist die Chiralitätsachse mit M (-) zu benennen. Dreht man im Uhrzeigersinn so ist die Achse P (+) konfiguriert. Bei der Ra bzw. Sa Nomenklatur werden die Substituënten entsprechend den Prioritätsregeln mit a, b, c und d bezeichnet, Abbildung 48 : Chiralität bei Allenen 3
  • 19. wobei erneut die dem Betrachter nahen Substituënten die höhere Priorität erhalten. Sind nun die Gruppen a, b und c in dieser Reihenfolge im Uhrzeigersinn angeordnet so ergibt sich Ra. Sind sie im Gegenuhrzeigersinn angeordnet so ergibt sich Sa. Damit ergibt sich: Ra = M und Sa = P. Auch Atropisomere werden so benannt, wenn sie eine chirale Achse haben. Abbildung 49 : Atropisomer mit chiraler Achse Planare Chiralität Chiral planar beschreibt ein ebeneres (planares) Molekülfragment mit einem aus der Ebene herausragenden Substituënten. Nun werden die Deskriptoren Rp oder Sp sowie erneut P oder M benutzt. Das kleine p steht für planar. Abbildung 50 : Planare Chiralität Zunächst muss ein Leitatom festgelegt werden. Es ist das Atom das außerhalb der Ebene gebunden ist. Man nimmt immer dasjenige Atom welches am nächsten zum Atom höchster Priorität in der Ebene liegt. Von diesem Leitatom aus betrachtet man die ersten drei Atome innerhalb der Ebene. Es gilt Rp = P und Sp = M. Ganz allgemein gilt, dass chirale Ebenen weniger gut definiert sind als Achsen. Abbildung 51 : Chirale Ebenen Zur Benennung schaut man auf die chirale Ebene von dem Atom aus, das außerhalb der Ebene liegt. Man nimmt das Atom, das der Ebene am nächsten ist. Das gewählte „Pilot-Atom wird mit einem Pfeil markiert. Die benachbarten in der Ebene liegenden Atome werden nun mit a, b, c bezeichnet in ihrer Reihenfolge. Nun dreht man a über b nach c. Dreht man im Uhrzeigersinn = Rp (P). Dreht man im Gegenuhrzeigersinn = Sp (M). Systeme wie c bilden eine Ausnahme. Obwohl die Verbindungen eine chirale Ebene haben, wird so getan als ob das Cr kovalent an Position 2 angeknüpft ist. 2 wird ein chirales Zentrum und so benannt.
  • 20. Bestimmung der absoluten Konfiguration Die Kristallisationsmethoden von Meir Lahav Es wurde schon früh erkannt, dass es eine enge Beziehung gibt zwischen der Symmetrie einer Verbindung und der Morphologie des Kristalls, den die Verbindung bei der Kristallisation ergibt. Pasteur trennte 1848 die beiden Enantiomere des Natrium-Ammoniumtartrats durch optisches Sortieren der Enantiomorphen. Die Kristallisation ist noch heute eine beliebte Methode zur Trennung von Enantiomeren. Vor allem die Zugabe von Additiven wird genutzt um die Kristallisation in der gewünschten Weise zu beeinflussen. Viele Razemate kristallisieren in zwei enantiomorphen Formen. Es handelt sich um eine spontane Razematspaltung auf Grund molekularer Erkennungsprozesse. Ein Enantiomer bildet den einen Kristall, das andere den anderen. (RS)- Glutaminsäure*HCl kristallisiert z.B. in dieser Weise. Gibt man zu der Lösung nun 0,05 bis 1,5 Gew-% (S)-Lysin als Additiv, baut sich das (S)-Lysin in den Kristall der kristallisierenden (S)-Glutaminsäure ein. Das Wachstum der (S)- Glutaminsäure Kristalle wird stark behindert, z.T. um Tage verzögert, so dass das gewünschte andere Enantiomer gezielt durch Kristallisation isolierbar wird. Auch (RS)-Threonin kann durch Zugabe von R- oder S-Glutaminsäure getrennt werden. Das zugegebene Enantiomer hemmt die Kristallisation der ebenso konfigurierten Verbindung. Die andere fällt selektiv aus. HPLC Analyse der Kristalle zeigt, dass das Additiv tatsächlich nur im Kristall gleicher absoluter Konfiguration eingebaut wurde. Diese Regel heißt „Chiralitätsumkehr-Regel“. Durch Additive lässt sich das Auskristallisieren von gewünschten Substanzen also gezielt unterdrücken. Für Beispiele siehe folgende Tabelle: Trennung von Konglomeraten (Gemisch der enantiomorphen Kristalle) aus enantiomeren Verbindungen oder Kristallen. Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“. Enantiomer, das zunächst im Konglomerat Chirales Additiv [a] Überschuss auskristallisiert Glu (S)-Asp, (S)-Leu (R)-Glu Glu (S)-Glu-OMe (R)-Glu (Asp-O)2-CO (S)-Glu, (S)-Ala ((R)-Asp-O)2Cu NaNH4-Tartrat D-(+)Äpfelsäure D-(-)-NaNH4-Tartrat Narwedin (-)-Galanthamin (+)-Narwedin (2R,3S)-2,3-Dibrom-1,3-bis(p-tolyl)-1- p,p’-Dimethylchalkon, p,p’-Dimethylchalkon propanon 4 aus d-Kritallen [b] 1-Kristalle [b] 3,3’-(p-Phenylen)- Dimere 3,3’-(p-Phenylen)-diacrylate 6 aus 3,3’-(p-Phenylen)-diacrylate, 1- diacrylate 5 [c] Kristallen [b] Kristalle [b] (S)-Glu, (S)-Gln, (S)-Asn, (R)-Cys, Thr (R)-Thr (S)-Phe, (S)-His, (S)-Lys, (S)-Asp (S)-Lys, (S)-Orn, (S)-His, (S)-Ser, Glu*HCl (R)-Glu (S)-Thr, (S)-Cys, (S)-Tyr, (S)-Leu, (S)-Glu, (S)-Asp, Asn*H2O (S)-Ser, (S)-Gln, (S)-Lys, (S)-Orn, (R)-Asn (S)-His (S)-Phenylglycin, (S)-Tyr, p-Hydroxyphenyl-glycin-p- (S)-p-Methoxy-phenyl-glycin, (R)- p-Hydroxyphenylglycin toluolsulfonat (S)-Phe, (S)-Dopa His*HCl (S)-Trp, (S)-Phe (R)-His 3-Phenylhydracrylsäure (S)-Phenylmilchsäure (R)- 3-Phenylhydracrylsäure Tabelle 3 : Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“ [a] Alle Aminosäuren, die als chirale Additive verwendet wurden, gehören der L-Reihe an, d.h. mit Ausnahme von Cys sind sie (S)-konfiguriert. [b] d und l bezeichnen willkürlich die unterschiedliche Chiralität der Kristalle (ohne Bezug zur absoluten Konfiguration). [c] Beispiele: R1=COOOCHEt2, R2=COOMe, COOEt, COOnPr; R1=(RS)-COOsBu, R2=COOEt, COOnPr. Man beobachtet ferner, dass die gehemmt wachsenden Kristalle auch eine andere Morphologie besitzen. Das ist am Beispiel unten gezeigt. Abbildung 52 : Morphologie von gehemmt und ungehemmt wacgsenden Kristallen Bild a zeigt (S)-Asparagin*H2O ohne oder mit einem (R)-Additiv. Bild b zeigt (S)-Asparagin*H2O mit einem (S)-Additiv.
  • 21. Dass sich das Additiv gleicher Konfiguration selektiv einbaut, kann durch Farbexperiment verdeutlicht werden das unten dargestellt ist. Kristallisiert man (RS)-Glutaminsäure z.B. in Gegenwart von farbigem Nε-(2,4)-Dinitrophenyl-(S)- Lysin, so kristallisiert zunächst die farblose (R)-Glutaminsäure aus (a). Dann beobachtet man auch die Bildung von gefärbten Kristallen (b). Sie ergeben sich aus (S)-Glutaminsäure mit dem eingebauten Farbstoff. Die dritte Fällung (c) besteht dann nur noch aus den angefärbten (S)-Glutaminsäure Kristallen. Abbildung 53 : Farbexperiment zum selektiven Einbau von Additiven Gezielte Beeinflussung der Kristallmorphologie Bestimmt man die Struktur einer chiralen Verbindung in einem chiralen (polaren) Kristall, so ist die absolute Richtung des chiralen Moleküls bezüglich der Kristallachsen nicht ermittelbar. In der Abbildung unten bedeutet dies, das wir nicht zwischen den Fällen (a) und (b) unterscheiden können. Die Orientierung von X-A relativ zur b-Achse bleibt also unbestimmt. Betrachtet man den Kristall, so liegen die Flächen f1 und f2 in +b-Richtung und f3, f4 und f5 in –b-Richtung. Die Flächen unterscheiden sich aufgrund der Polarität des Kristalls. Gibt man das wachstumshemmende Additiv X-Y zu, so wird es im Fall des Kristalls (a) an den Flächen f1 und f2 adsorbiert. Dort hemmt es das Wachstum. Der Inhibitor Z-A wird entsprechend das Wachstum in Richtung f3, f4 und f5 vermindern. Im Fall des Kristalls (b) ist es genau umgekehrt. X-Y hemmt das Wachstum in Richtung f3, f4, f5 und Z-A in Richtung f1 und f2. Abbildung 54 : Gezielte Beeinflussung der Kristallmorphologie Z.B. kristallisiert (S)- und (R)-Lysin so wie angegeben. Die Lysine liegen entlang der b-Achse orientiert. (Kristall P21). Der NH2-CH-COOH Teil des Lysins zeigt in Richtung +b, der ε-NH2-Teil in Richtung –b. Zugabe von Lysin-Methylester vermindert das Wachstum in Richtung +b und Norleucin vermindert es in Richtung –b. Erneut kann die anisotrope Verteilung des Additivs im Kristall durch Schneiden der Kristalle und HPLC nachgewiesen werden. Abbildung 55 : HPLC-Nachweis des eingeschlossenen Additivs
  • 22. Oben gezeigt ist der HPLC-analytische Nachweis des in (S)-Lysin*HCl*2H2O Kristallen eingeschlossenen Additivs (S)-Norleucin. (a) +b Bruchstück des Kristalls, (b) –b Bruchstück des Kristalls. Betrachtet man razemische, zentrosymmetrische, Kristalle welche aus Razematen oder meso-Verbindungen bestehen, so ist in solchen Fällen die Orientierung der Moleküle bezüglich der Kristallachsen bestimmbar. Diese Kristall erlauben dann sogar die Ermittlung der absoluten Konfiguration unbekannter Verbindungen. Im Schema unten wird das verdeutlicht. Eine spezifische funktionelle Gruppe eines Enantiomere zeigt nur zu einer Fläche. A in den (R)-Molekülen weist in Richtung f-1 und nicht nach f1. Nach f1 zeigt die funktionelle Gruppe A im Fall des (S)-Enantiomeren. Gibt man ein Additiv R’ zu, so baut sich dieses bevorzugt ein. Y-R’-X lagert sich an der f-1 Fläche an. X-S’-Y wird an f1 eingebaut. D.h. Y-R’-X hemmt in Richtung –b und X-S’-Y hemmt in Richtung +b. Abbildung 56 : Razemisch, zentrosymmetrischer, Kristall Beispiel: (RS)-Serin. Hier zeigt das pro-S-CH Atom des (S)-Serins in +b-Richtung. Das pro-R-CH des (S)-Serins zeigt in Richtung –b. Zugabe von (S)-Threonin in dem das pro-R-CH durch eine Methylgruppe ersetzt ist hemmt das Wachstum in –b-Richtung. (R)-Threonin hemmt in Richtung +b. Abbildung 57 : Kristallmorphologie von Serin in Gegenwart von Threonin In der Abbildung oben sind die tafelförmigen (RS)-Serin Kristalle gezeigt (a). In Gegenwart von (R)- (b) oder (S)- Threonin (c) gibt es andere enantiomorphe Kristallformen. Fazit: Die Kristallmorphologie kann durch Zugabe von selektiven Inhibitoren gezielt beeinflusst werden. (crystal engineering). Da nur die Wachstumsgeschwindigkeit der Flächen, die das wachstumshemmende Additiv absorbieren, beeinflusst wird, unterscheiden sich Kristalle, die mit bzw. ohne Additiv gewachsen sind. Kennt man den Kristall, so kann man z.B. die absolute Konfiguration des Additivs ermitteln. Anomale Röntgenbeugung Röntgenstrahlung ist elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge von ungefähr 100 pm. Sie kann erzeugt werden indem man eine Metalloberfläche mit hochenergetischen Elektronen beschießt. Da Röntgenstrahlen eine Wellenlänge besitzen, die ungefähr den Abständen der Gitterebenen eines Kristalls entspricht, können sie beim Durchtritt durch einen Kristall gebeugt werden. Diesen Vorteil nutzt die Röntgenstrukturanalyse aus. Bei der normalen Röntgenstrukturanalyse hängt die Intensität der gebrochenen Strahlen von den Abständen zwischen den Atomen, aber nicht von der absoluten räumlichen Orientierung der Struktur ab. In zentrosymmetrischen Kristallen ist es deshalb egal ob der Kristall von der einen oder der anderen Seite der Messstrahlung ausgesetzt wird. Das Beugungsmuter ist zentrosymmetrisch. Die Friedelpaare Fhkl und F-h-k-l sind gleich intensiv. Das gilt bei zentrosymmetrischen Kristallen streng. Experimentell wird das Quadrat des Strukturfaktors S F2hkl bestimmt. Abbildung 58 : Prinzip der Röntgenstrukturanalyse
  • 23. Auch in nicht zentrosymmetrsichen Kristallen, die z.B. von chiralen Verbindungen gebildet werden gilt in erster Näherung Fhkl = F-h-k-l, weshalb mit normaler Röntgenbeugung keine enantiomorphen Strukturen unterschieden werden können. Bestrahlt man allerdings eine Verbindung die ein Schweratom enthält mit Röntgenstrahlung einer Wellenlänge nahe an der Absorptionskante dieses Schweratoms, so tritt eine Phasenverzögerung auf (anomale Dispersion), die für R oder S Konfiguration unterschiedlich ist und berechnet werden kann. Dies bezeichnet man als anomale Dispersion. Das heißt: In nicht-zentrosymetrischen Kristallen ist doch Fhkl etwas anders als F-h-k-l. Dieser Intensitätsunterschied der Beugung an der Unterseite oder Oberseite des Kristalls reicht, um nun doch enantiomorphe Strukturen zu bestimmen. Bijovet gelang es erstmals 1951 die absolute Konfiguration einer Verbindung über die anomale Dispersion zu bestimmen. Es handelte sich hierbei um die mit Zirkonium-Kα-Strahlung angefertigte Röntgenstrukturanalyse von Natrium- Rubidium-Tartrat. Für das (+)-Tartrat-Dianionen wurde die Konfiguration R, R ermittelt. Dieser Durchbruch gilt als Meilenstein in der Geschichte der Stereochemie, da die (+)-Weinsäure mit einer Vielzahl anderer chiraler Verbindungen, besonders Zuckern chemisch korreliert wurde. Abbildung 59 : Konfiguration der Weinsäure Etwas später wurde die absolute Konfiguration eines Hydrobromids der Aminosäure D-(-)-Isoleucin bestimmt. Hierbei wurden Uran-Lα-Strahlen verwendet, welche durch Anwesenheit des Bromatoms eine Phasenänderung erfahren. Abbildung 60 : Konfiguration des D-(-)-Isoleucin Hydrobromids Heute werden bei der anomalen Röntgenstrukturanalyse Kupfer-K α-Strahlung und Atome mit einer Ordnungszahl über 14 verwendet, z.B. Phosphor, Schwefel oder Brom. In Einzelfällen kann auch Sauerstoff benutzt werden, allerdings nur wenn ein sehr guter Kristall zur Verfügung steht. Damit ist die anomale Dispersion die Methode der Wahl, wenn die Bestimmung der absoluten Konfiguration einer chiralen Verbindung gefordert ist. Bedingung ist aber das Vorhandensein eines Schweratoms und man benötigt einen guten Kristall!
  • 24. Chiroptische Eigenschaften chiraler Verbindungen Allgemeines Wenn ein Lichtstrahl in ein anderes Medium eintritt, ändert sich seine Ausbreitungsgeschwindigkeit. Man spricht von Lichtbrechung. Der Brechungsindex wird definiert als: c0 η= c η = Brechunsindex c 0 = Geschwindigkeit im Vakuum c = Geschwindigkeit im Medium Gleichung 1 : Definition des Brechungsindex Die optische Aktivität einer Substanz führt zu einer unterschiedlichen Brechung von rechts (ηR) und links (ηL) polarisiertem Licht. Es gilt daher: ηR ≠ ηL. Auf diesem Effekt beruht sowohl die optische Aktivität einer Verbindung als auch die Bestimmung der absoluten Konfiguration mittels ORD (Optische Rotations Dispersion). Die CD (Circular Dichroismus) hingegen beruht auf dem Unterschied in der Lichtabsorption von rechts- und links- polarisiertem Licht. εR ≠ εL ε = molarer Extinktionskoëffizient E = ε ∗c ∗d ( Lambert − Beer Gesetz ) Gleichung 2 : Unterschiedliche Lichtabsorption Was ist Licht? Licht ist eine elektromagnetische Strahlung, die mit einem zeitabhängigen elektrischen und magnetischen Feld assoziiert ist. Man unterscheidet zwischen drei Arten: Isotropes Licht Lichtwellen oszillieren in allen Richtungen Lichtwellen oszillieren nur in einer Ebene Anisotropes Licht (linear polarisiert) Der elektrische Feldvektor folgt einer helicalen Circular polarisiertes Licht Bewegung. Wie eine Helix, die in Richtung des Beobachters geschoben wird. Tabelle 4 : Arten von Licht Abbildung 61 : Rechts circular polarisiertes Licht Linear polarisiertes Licht wird technisch realisiert durch eine Kombination von links und rechts zirkular polarisiertem Licht, das sich kohärent fortbewegt. Mit Hilfe des linear polarisierten Lichts ist es möglich chemische Verbindungen in zwei Gruppen einzuteilen. Zum einen Verbindungen in Lösung, welche die Ebene des linear polarisierten Lichts nicht drehen. Sie sind optisch inaktiv. Zum anderen Verbindungen, welche die Ebene des linear polarisierten Lichts drehen. Man bezeichnet diese Verbindungen als optisch aktiv.
  • 25. Drehwert Der spezifische Drehwert einer Substanz ist eine stoffspezifische Konstante und ist ein Maß für die optische Aktivität dieser Substanz. Der Drehwert wird als α bezeichnet und wird mit Hilfe eines Polarimeters bestimmt. Dieses Polarimeter erzeugt links- und rechts zirkular polarisiertes Licht, welches durch Überlagerung linear polarisiertes Licht ergibt. Durchdringt linear polarisiertes Licht ein optisch aktives Medium, so wird das links bzw. rechts zirkular polarisierte Licht unterschiedlich gebrochen, da cL ≠ cR. Im Experiment wird daher die Polarisationsebene linear polarisierte Licht durch die Brechung nach links oder rechts gedreht. Abbildung 62 : Polarimeter (Prinzip) Es gilt: 1.800 ∗l α = ( ηL − ηR ) ∗ [°] λ0 η = Brechungsindex l = Weglänge der Küvette [ dm ] λ 0 = Wellenlänge im Vakuum [ cm ] Gleichung 3 : Optische Drehung Beispiel: Na-D Linie λ = 589 [nm] 2-Butanol α = 11,2 [°] T = 20 [°C] l = 1 [dm] −7 Es folgt daher: ( ηL − ηR ) =11,2 ∗ 589 ∗10 = 3,66 ∗10 −7 1.800 ∗l Gleichung 4 : Drehwertdifferenz Die Brechungsindices ηR und ηL unterscheiden sich also nur um einen sehr kleinen Betrag. Für den spezifischen Drehwert gilt: α ° ∗ cm 2  [α ]T = l ∗c  g  λ   Gleichung 5 : Spezifischer Drehwert Der spezifische Drehwert ist eine tabellierbare Stoffkonstante. Die Angabe des spezifischen Drehwertes erfolgt folgendermaßen: [α ]T λ = −10 ,8 ± 0 ,1( c = 5,77;95%Ethanol ) Experimentell kann man α = ±n * 180° nicht unterscheiden. Will man das Vorzeichen der Drehung genau bestimmen, so verändert man hierzu die Weglänge l im Experiment. Man misst mit unterschiedlichen Küvetten. Dies ist aber meist nicht nötig. Bei einem Vergleich ähnlicher Verbindungen vergleicht man häufig die Molare Drehung Φ. [Φ ] T = [ α ] λ ∗ H T λ 100 M = Molekulargewicht Gleichung 6 : Molare Drehung
  • 26. Die Optische Rotations Dispersion (ORD) Bei der Methode der ORD wird die Änderung der molaren Drehung [Φ] mit der Wellenlänge des eingestrahlten Lichtes gemessen. Statt nur mit der Na-D Linie einzustrahlen, wird im ORD-Experiment die Wellenlänge durchgestimmt. Gemessen wird die spezifischen Drehung [α]. Die daraus resultierende molare Drehung [Φ] wird als Funktion der Wellenlänge aufgetragen. Hat die Verbindung gar keine Absorption im Wellenlängenbereich des eingestrahlten lichtes, erhält man folgendes ORD-Spektrum: Abbildung 63 : ORD-Spektrum Man sieht, dass die molare Drehung betragsmäßig zunimmt, wenn die Wellenlänge des eingestrahlten linear polarisierten Lichtes abnimmt. Obwohl es bei ORD um Brechung und nicht um Absorption geht, kann man im Bereich der Absorption der untersuchten Verbindung eine Anomalie beobachten. Beim Absorptionsmaximum geht [Φ] durch 0. Diese Anomalie des 0- Durchgangs nennt man Cotton-Effekt (CE). Abbildung 64 : Cotton-Effekt In der Abbildung dargestellt ist das Absorptionsspektrum von (+)-Campher mit einem schwachen (ε=32) Absorptionsmaximum bei 292 nm. Das ORD-Spektrum zeigt die Anomalie. Man unterscheidet zwei unterschiedliche Cotton Effekte. Positiver Cotton Effekt: [Φ] nimmt erst zu, mit abnehmender Wellenlänge dann ab. Negativer Cotton Effekt: [Φ] nimmt erst ab, mit abnehmender Wellenlänge dann wieder zu. In beiden Fällen ergibt sich ein 0-Durchgang nahe dem Absorptionsmaximum. Der Cotton Effekt zeigt deutlich, dass das Vorzeichen der Drehung per se nicht mit der absoluten Konfiguration korreliert werden kann. Wir sehen auch, dass [α] umso kleiner wird je langwelliger man misst. Es gibt also chirale Verbindungen, die nur einen sehr kleinen Drehwert besitzen. Vor allem, wenn viel langwelliger als die langwelligste Absorption gemessen wird. Ein Beispiel für eine chirale Verbindung, die trotzdem keinen Drehwert bei 578 nm hat ist unten gezeigt. Abbildung 65 : Chirale Verbindung ohne Drehwert Wenn man keinen Drehwert misst, heißt das also nicht zwingend, das die Verbindung achiral ist.
  • 27. CD (Zirkularer Dichroismus) und Berechnungen der absoluten Konformation Abbildung 66 : Circularer Dichroismus Beim ORD Experiment misst man Unterschiede in der Brechung von rechts- und links-polarisiertem Licht und somit Unterschiede in der Geschwindigkeit der Lichtausbreitung. Beim CD Experiment hingegen geht es um die ungleiche Absorption von rechts und links zirkular polarisiertem Licht. Aus dem linear polarisierten Licht wird deshalb elliptisch polarisiertes Licht. Beim CD-Experiment bestimmt man also nicht nur die spezifische Drehung, sondern man misst auch die Intensitätsunterschiede von links- und rechts-linear polarisiertem Licht. Die Messung von εR und εL sind sehr aufwendig, da die Unterschiede sehr klein sind. CD-Spektrometer sind daher teuere und empfindliche Geräte. Das unten stehende Bild verdeutlicht das Experiment. Die Elliptizität Ψ ist definiert als: tan Ψ = b/a. Bei kleiner Elliptizität gilt tan Ψ = Ψ. Des weiteren unterscheidet man zwischen: Spezifische Elliptizität Ψ °∗cm 2  [Ψ ] =   c ∗l  g ∗10  Molare Elliptizität [Θ] = [Ψ ] ∗M 10 ∗°∗cm 2  100   mol   c = Konzentration l = Küvettenlänge M = Molekulargewicht Gleichung 7 : Spezifische und molare Elliptizität Abbildung 67 : Optischer circularer Dichroismus Fazit: Wenn linear polarisiertes Licht durch ein chirales Medium fällt, gilt:
  • 28. Drehung der Ebene des polarisierten Lichts Δη = ηL − ηR ≠ 0 Elliptizität des polarisierten Lichts Δε = ε L − ε R ≠ 0 Gleichung 8 : Drehung und Elliptizität des polarisierten Lichts bei chiralen Medien Im Beispiel unten sieht man das Absorptionsspektrum von (+)-Campher und die gemessene molare Elliptizität (CD- Effekt) sowie das ORD-Spektrum. Abbildung 68 : Absorptionsspektrum und die gemessene molare Elliptizität von (+)-Campher Unten ist noch einmal die Beziehung zwischen der Absorption, dem CD-Effekt (εL#εR) und dem ORD-Spektrum gezeigt. Abbildung 69 : Beziehung zwischen Absorption, CD-Effekt und ORD-Spektrum Im CD sind es die Chromophore, die in einer chiralen Umgebung den CD-Effekt verursachen. Ohne Chromophor keine Absorption und damit auch kein CD-Effekt. Im ORD-Spektrum hingegen geht es um Brechungsindices. Die Oktantenregel Im Prinzip lässt sich durch ab initio Verfahren aus dem gemessenen CD-Spektrum die absolute Konfiguration bestimmen. Die heutigen Rechenverfahren reichen dafür aber noch nicht aus. Deshalb gibt es empirische oder semiempirische Regeln, sogenannte Sektoren- und Helizitätsregeln die es uns ermöglichen die absolute Konfiguration unbekannter Verbindungen zu ermitteln. Diese Methoden ergänzen die Möglichkeiten der anomalen Dispersion oder der Kristallisation. Für diese Regeln gelten die folgenden Vorraussetzungen: ● Man muss die Konstitution und Konformation eines Moleküls kennen um aus den CD-Spektren die Konfiguration ableiten zu können. ● Die Berechnungen beruhen darauf, dass durch das eingestrahlte, zirkular-polarisierte Licht, die Elektronen in der absorbierenden Gruppe in eine „cyclische Bahn“ gebracht werden. Man unterscheidet: ● Achirale Gruppen in einer chiralen Umgebung. Diese ergeben schwache CD-Effekte. ● Chirale Chromophore wie Helicene, Binaphthyle, etc. Diese ergeben sehr starke CD-Effekte. Diese Tabelle zeigt typische Chromophore, deren ε-Werte und die CD-Effekte:
  • 29. Wellenlänge UV CD g Nummer Übergang Λ [nm} ε Δε g = Δε/ε [103] 298 16 +0,48 30 n-π* 185 1.200 +1,00 0,8 n-σ* 200 1,08 * 104 -17,1 2 Πx-Πx* 181 0,90 * 104 +17,0 2 Πx-Πy* 325 2,8 * 104 +196 7,0 (+)-Hexahelicene Π-Π*c 244 4,8 * 104 -216 7,7 247 7 * 104 -245 3 Π-Π* couplet 231 6 * 104 +135 2 Tabelle 5 : ε-Werte und CD-Effekte typischer Chromophore In den Sektorenregeln, wie z.B. in der Oktantenregel, wird der Raum um eine chromophore, achirale Gruppe in Sektoren eingeteilt. Dann werden die Substituënten relativ zu ihren Beiträgen zum CD Signal eingestuft. Die Oktandenregel generalisiert das Vorzeichen des CE-Signals einer Carbonylgruppe bei 300 nm n→π* Übergang. Abbildung 70 : Generalisierung des Vorzeichens des CE-Signals Wie bereits erwähnt wird in der Oktandenregel der Raum um die Carbonylgruppe in acht Sektoren eingeteilt. Jedes Atom in der Nähe zur Carbonylgruppe beeinflusst das CD-Signal der chromophoren C=O Gruppe und bestimmt somit das Vorzeichen des CE-Signals. Die nachfolgende Abbildung verdeutlicht die Einteilung in die acht Sektoren. Das linkshändige Koordinatensystem xy schneidet das π*-Orbital der C=O Gruppe. Die Sektoren sind mit (+) oder (–) gekennzeichnet. Substituënten, die in einem solchen Sektor liegen führen zu einem (+) oder einem (-) CD Beitrag zum Gesamtspektrum. Abbildung 71 : Die 8 Sektoren nach der Oktandenregel Anwendung der Oktandenregel auf Cyclohexanon:
  • 30. Die Substituënten C und alle Halogene außer F sowie S beeinflussen das CE-Signal wie oben diskutiert. Abbildung 72 : Anwendung der Oktandenregel auf Cyclohexanon Weitere Beispiele: Anwendung der Oktandenregel auf die Stereoïde. Stereoïde sind sehr starre Verbindungen mit gut definierter Konformation. Sie eignen sich gut zur Bestimmung der absoluten Konfiguration mit Hilfe der Oktandenregel. Abbildung 73 : Anwendung der Oktandenregel auf die Stereoïde Im Fall 3 liegt der Großteil der Reste um die C=O Gruppe herum in negativen Sektoren. Tatsächlich misst man ein negatives CD-Signal. Im Fall der Verbindungen 4 und 5 sind die großen Reste in positiven Sektoren. Entsprechend positiv ist der gemessene CD-Effekt. Abbildung 74 : CE-Werte zu Abbildung 72 Neben der hier besprochenen Oktandenregel gibt es weitere Sektoren- und Helizitätsregeln.
  • 31. Exzitonengekoppelte CD Spektren Stehen zwei Chromophore in einer Nachbarschaft (ohne direkte Kopplung) in einer chiralen Umgebung so erfolgt eine Exzitonen Kopplung – Davydov-Splitting. Z.B. zwei Aromaten mit π→π* Übergängen. In jedem Fall ist die Basis der Kopplung eine Dipol-Dipol Wechselwirkungen der elektrischen Übergangsdipolmomente der beiden beteiligten Chromophore. Abbildung 75 : Exzitonen Kopplung – Davydov-Splitting Im CD beobachtet man nahe der UV-Absorptionsbande ein CD Dublett. Ist die relative Konfiguration zweier chiraler Zentren zueinander bekannt, so kann die absolute Konfiguration aus dem exzitonengekoppelten CD-Spektrum ermittelt werden. Die Bestimmung der absoluten Konfiguration von Molekülen die primäre Amine oder sekundäre OH Gruppen neben einem stereogenen Zentrum besitzen, kann mit Hilfe excitonengekoppelter CD-Spektren erfolgen. Zunächst wird das Amin oder der Alkohol mit einer Säure zu einem Ester bzw. einem Amid umgesetzt. Formel 1 : Umsetzung eines Alkohols/Amins mit Säure Im Anschluss an diese Derivatisierung erfolgt die Komplexierung des derivatisierten Diamins mit einem Bis-Zn Porphyrin, das eine starke Exzitonkopplung aufweist. Abbildung 76 : Konfiguration von primären Alkoholen und Aminen
  • 32. Die Konfiguration des Liganden bestimmt die Konformation des Porphyrin-Wirtmoleküls. Die Enantiomere führen im Komplex zu einer unterschiedlichen Anordnung der Porphyrine zueinander. Dieses ergibt unterschiedliche Vorzeichen bei den chiroptischen Phänomenen. Das Standardkriterium zur Charakterisierung von Enantiomeren ist: [ α ]T = ( +)( −) λ Gleichung 9 : Standardkriterium zur Charakterisierung von Enantiomeren Die Zuordnung der Konfiguration zu einem Enantiomeren heißt eine Korrelation herzustellen von α > 0 und α < 0 mit R oder S. Absolute Konfiguration durch normale Röntgenbeugung In Abwesenheit der zuerst von Bijovet ausgenutzten anomalen Röntgenstreuung lässt sich per Röntgenstrahlung nur die relative Konfiguration zweier chiraler Zentren ermitteln. Ist die absolute Konfiguration eines Zentrums bekannt, kann die andere dann abgeleitet werden. Abbildung 77 : Absolute Konfiguration und Ableitung Das ermöglicht es und die chirale Verbindung durch eine chemische Verknüpfung oder die Bildung von Salzen mit bekannten chiralen Basen oder Säuren zu derivatisieren. Diese Derivate müssen dann kristallisiert werden. Formel 2 : Derivatisierung für Röntgenbeugung Das Beugungsexperiment ergibt die nachstehende Röntgenstrukturanalyse. Abbildung 78 : Ergebnis der Röntgenstruckturanalyse Gelingt dieses für einige Schlüsselverbindungen, so lässt sich vieles durch chemische Korrelation ableiten!
  • 33. Beispiel: Abbildung 79 : Ableitung durch chemische Korrelation
  • 34. Begriffe zur Enantiomerenreinheit und dessen Bestimmung Enantiomerenreinheit und Enantiomerenüberschuss Der Zusammenhang zwischen Chiralität und optischer Aktivität ist so eng, dass die Begriffe oft synonym verwendet werden. Optische Aktivität ist aber eine Eigenschaft chiraler Moleküle. Chiralität ist die Ursache für die optische Aktivität. Die Quantifizierung der optischen Aktivität erfolgt über den Drehwert. Die Drehwerte reiner Enantiomere haben den gleichen Betrag aber unterschiedliche Vorzeichen. Eine Mischung beider Enantiomeren in einem Verhältnis von 1:1 hat daher keinen Drehwert. Ungleiche Mischungen von Enantiomeren haben Drehwerte, die proportional zur Zusammensetzung der Mischung sind. Die über die optische Aktivität ermittelte Enantiomerenreinheit nennt man optische Reinheit. op[% ] = [ α ] Enantiomerengemisch ∗100 = [ α ] ∗100 [ α ] reines Enantiomer [ α ] max Gleichung 10 : Optische Reinheit Der Drehwert des reinen Enantiomer [α]max ist sehr schwierig zu erhalten. Will man also die optische Reinheit über den Drehwert ermitteln, so ist der limitierende Faktor das Wissen um [α]max. Ein weiteres Problem ist, dass Verunreinigungen sehr hohe Drehwerte haben können und deshalb sehr wenig einer stark drehenden Nebensubstanz den Wert [α] sehr stark beeinflussen kann. Beispiel: [ α] T = +5,0 für die reine Substanz λ Die Verunreinigung besitzt hingegen einen Drehwert von [α]λT = +110, dann wird der gemessene Drehwert verdoppelt, wenn nur 5 % Verunreinigung im Gemisch vorhanden sind. Ein Problem ist auch, dass viele in der Literatur beschriebene [α]max-Werte falsch sind. Die gemessene Drehung entspricht daher nur im Idealfall dem Anteil des einen Enantiomeren, der über das Razemat hinausgeht. [ α ] = %( + ) − %( − ) ∗ [ α ] max %( + ) + %( − ) Bei einem Enantiomerenverhältnis von 80 : 20 ergibt sich daher ein Enantiomerenüberschuss von nur 60 % und ein Drehwert [α], der diesen Überschuss wiederspiegelt. Die im Experiment bestimmbare optische Reinheit (op%) gleicht daher numerisch im Idealfall dem Enantiomerenüberschuss ee (enantiomeric excess). Dieser wird nach folgender Formel berechnet: m+ − m− ee% = ∗100 m+ + m − Gleichung 11 : Berechnung des Enantiomerenüberschuss Wobei m+ - m- den molaren Anteil des Überschussenantiomeren angibt. Die eigentlich wichtige Größe ist jedoch nicht der Enantiomerenüberschuss sondern das Enantiomerenverhältnis e.r. (enantiomeric realm). Dieser Wert ist wie folgt definiert: [ R ] = e.r. [S ] Gleichung 12 : Enantiomerenverhäktnis Oftmals gibt man in Bezug zur optischen Reinheit aber immer noch den Enantiomerenüberschuss e.e. an. e.e. = [ R ] −[ S ] bzw. [ R] +[ S ] %e.e. = [ R ] − [ S ] ∗100 [ R] +[ S ] ⇒ [ R ] = 1 + e.e. [ S ] 1 − e.e. Gleichung 13 : Enantiomerenüberschuss Im Idealfall ist also % o.p. = % e.e.. Vor etwa 1965 wurde nahezu ausschließlich die optische Methode zur Bestimmung der Enantiomerenreinheit verwendet.
  • 35. Im Realfall gibt der Drehwert allerdings wie oben beschrieben oft ein verfälschtes Bild der tatsächlichen Enantiomerenreinheit. Die Gründe sind hier noch einmal zusammen gestellt: ● [α]max ist oft nicht hinreichend genau bekannt. ● [α] ist nicht immer linear in Bezug auf e.e. Dies ist der Fall, wenn die Enantiomere unterschiedliche homo- und heterochirale Wechselwirkungen in Lösung untereinander eingehen, z.B. H-Brücken, hydrophobe Wechselwirkungen, etc. Unten ist der zweite Effekt verdeutlicht. Gezeigt ist wie die gemessene optische Reinheit (o.p.%) von der tatsächlichen vorhandenen Enantiomerenreinheit (e.r.%) abweichen kann. Abbildung 80 : Abweichung der gemessenen optischen Reinheit von der tatsächlichen Eanantiomerenreinheit Rechts ist gezeigt wie z.B. Carbonsäuren in Lösung dimerisieren können. Die sich bildenden Komplexe haben oft abweichende Drehwerte. Formel 3 : Dimerisierung von Carbonsäuren Heute werden kaum noch optische Methoden zur Bestimmung von e.r. und e.e.–Werten eingesetzt. Mit Hilfe der NMR oder von chromatographischen Methoden gelingt heute eine recht genaue, direkte Bestimmung dieser Werte. Im folgenden sollen einige der heute üblichen Methoden zur direkten Bestimmung des Enantiomerenverhältnisses e.r. erläutert werden. Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch NMR Methoden Es gibt im wesentlichen 3 Möglichkeiten wie per NMR der e.r.-Wert direkt bestimmt werden kann: a) Mit Hilfe chiraler Derivatisierungsreagenziën b) Mit chiralen Shiftreagenziën c) Durch Verwendung chiraler Lösungsmittel Chirale Derivatisierungsreagenziën Die Derivatisierung eines Enantiomerengemischs (R,S) mit einem chiralen Derivatisierungsreagenz (R) ergibt zwei Diastereomere R-R und S-R, die sich in ihren physikalischen Eigenschaften, wie z.B. den NMR-Verschiebungen unterscheiden. Raban und Mislow wandelten 1965 in ersten Arbeiten chirale Alkohole und chirale Amine in die entsprechenden Ester und Amide um. Sie verwendeten als chirales Derivatisierungsreagenz (CDA, Chiral derivatizing agent) das Säurechlorid der (R)-(-)-O-Methylmandelsäure. Die diastereoisomeren Ester und Amide ergaben sowohl im 1H als auch im 19F NMR unterschiedliche chemische Verschiebungen. Durch Integration der Signale konnten die jeweiligen Mengen an der (R)- und (S)-Substanz ermittelt werden. Weitere heute sehr gebräuchliche CDA sind nachfolgend notiert.
  • 36. Formel 4 : CDA-Reagenzien 1 Da die zu analysierenden Substanzen oft komplexe 1H und 13C NMR-Spektren aufweisen, sind die Änderungen der chemischen Verschiebung im 1H und 13C NMR oft schwer zu ermitteln. Hier hilft es, wenn das Derivatisierungsreagenz einen ungewöhnlichen NMR aktiven Kern besitzt, der sich gut beobachten lässt, (19F oder 31P). Das Mosher‘s Reagenz ist deshalb als Derivatisierungsreagenz so beliebt, weil es ermöglicht die Signalverschiebungen im 19F-NMR zu integrieren. Darüber hinaus besitzt es kein α C-H-Atom mehr, so dass eine mögliche Razemisierung des Reagenzes unter verschiedenen Reaktionsbedingungen erschwert wird. Bei dem gezeigten Anderson-Shapiro Reagenz erfolgt die Analyse im 31P-Spektrum. Bei diesem Reagenz ist es übrigens nicht von Bedeutung, ob die Derivatisierung unter Inversion oder Retention am P abläuft, da man immer nur ein Diastereomer erhält. Der Phosphor ist durch die zwei gleichen Reste nicht chiral! Der Grund dafür ist die C2-Symmetrieachse der Glykoleinheit, wodurch das Phosphoratom dann nicht stereogen ist. Neben den oben dargestellten Reagenzien gibt es weiter sehr ähnliche CDA-Reagenzien: Formel 5 : CDA-Reagenzien 2 Wie bereits angedeutet gibt es heute eine ganze Palette von Derivatisierungsreagenziën für die NMR Spektroskopie. ● Wichtig ist die Überprüfung der Reinheit des Reagenz vor dessen Einsatz. Dies geschieht durch Umsatz mit einer Verbindung die enantiomerenrein ist. ● Des weiteren muss die Umsetzung quantitativ sein, da sonst keine Angaben über die Enantiomerenverhältnisse gemacht werden können. Es darf während der Derivatisierung keine kinetische Razematspaltung erfolgen und vor allem keine Razemisierung. ● Der e.e. Wert ist mit dieser Methode nur bis zu 95 % gut erfassbar. Ebenfalls wichtig ist eine möglichst gute Auflösung im NMR. Für eine möglichst gute Integration braucht man ein großes Δδ. Das erreicht man mit einem höheren Feld oder durch Reduktion der Temperatur. Auch eine Änderung des Lösungsmittels oder die Zugabe weiterer Hilfsstoffe, wie nicht-chirale (achirale) Shiftreagenziën beeinflusst das Δδ. Als achirales Shiftreagenz verwendet man zum Beispiel Eu(dpm)3: Formel 6 : Achirales Shiftreagenz Die spektralen Unterschiede der NMR-Signale nach der Derivatisierung (spektrale Anisochronie) ergibt sich durch Kombination aus sterischen und nicht bindenden elektronischen Faktoren, die bei den Diastereomeren eben anders sind. → Die Diastereomere haben vor allem eine andere Konformation in Lösung. Dieses wird durch das Lösungsmittel oder durch achirale Shiftreagenziën noch verstärkt.
  • 37. Auch die Umsetzung mit einem achiralen, aber doppelt derivatisierbaren Reagenz ermöglicht die Bestimmung von e.r.- Werten. So ergibt sich aus dem Gemisch (RS) mit z.B. PCl3 ein Gemisch aus vier Substanzen (R)-X-(R), (S)-X-(S), (R)-X-(S) und (S)-X-(R). Im NMR beobachtet man 3 Signale. Eines für die Verbindungen (R)-X-(R) und (S)-X-(S) welche ein Enantiomerenpaar darstellen. Je ein Signal liefern die Diastereoisomere (R)-X-(S) und (S)-X-(R). Durch Integration der Signale erhält man auch den e.r.-Wert. Fazit: Alkohole, Thiole und Diole derivatisiert man erfolgsversprechend mit dem Mosher’s Reagenz oder mit der O- Mandelsäure. Das Mosher‘s Reagenz hat kein α-H Atom und kann daher nicht so schnell racemisieren. Auch für Amine, Aminoalkohole und Aminosäuren empfiehlt sich das Mosher‘s Reagenz. Camphanoyl-chlorid ist auch empfehlenswert. Chirale Aldehyde können mit (R,R)-Butan-2,3-diol oder dem Thiol-Analog als Acetale bzw. Thioacetale analysiert werden. Carbonsäuren werden am besten vor der e.r.-Analyse zu den Alkoholen reduziert und dann mit dem Mosher’s Reagenz analysiert. Evtl. funktioniert α-Phenylethylamin oder α-Naphtylethylamin. NMR in chiralen Solventiën und in Kombination mit chiralen Shiftreagenziën Pirkle zeigte wohl als erster, dass zwei Enantiomere in einem chiralen Lösungsmittel unterschiedliche Signale im NMR-Spektrum liefern. Nichtrazemische chirale Solventiën rufen also Anisotropieeffekte in der NMR-Spektroskopie hervor. Hierbei bilden sich Solvenskomplexe mit der fraglichen Substanz. Das System ist auf der NMR-Zeitskala in einem schnellen Austausch, so dass gemittelte Signale erhalten werden. Alternativ kann man auch Komplexbildner zugeben, die enantiomerenrein sind (chirale Solvatisierungsreagenziën). Untenstehend sind einige Beispiele zu erkennen. Diese bilden wieder schnell-austauschende diastereomere Solvatations-Komplexe. Formel 7 : Chirale Solvatisierungsreagenziën In chiralen Lösungsmitteln (R)-L oder in Abwesenheit der oben gezeigten Komplexbildner werden die beiden Enantiomere unterschiedlich solvatisiert, so dass die Gleichgewichtslagen im Fall von (R)-A und (S)-A anders sind. ( R) − A + ( R) − L ⇔ ( R ) − A ∗( R) − L ( S) − A + ( R ) − L ⇔ ( S) − A ∗ ( R ) − L Gleichung 14 : Unterschiedliche Solvatisierung der Enantiomere Die gemessenen gemittelten NMR-Signale (Populationsgewichtete Mittelwerte der chemischen Verschiebung der chiralen und nicht-chiralen Solvate) sind daher unterschiedlich. Die beobachtbaren Shift-Differenzen sind jedoch in der Regel relativ klein, nämlich zwischen 0 – 1 Hz. Ein NMR-Spektrum mit chiralen Solvationsbildnern wird daher häufig entweder bei einer sehr hohen Spektrometerfrequenz oder bei tiefer Temperatur gemessen. Durch die Zugabe von chiralen Lanthanid Shiftreagenziën ergeben sich unterschiedliche schwache Additionskomplexe mit Komplexierungskonstanten, die sich im Fall der diastereotopen Komplexe erneut unterscheiden. Unten ist das NMR-Spektrum einer chiralen Aminosäure in Abwesenheit und in Gegenwart eines Shiftreagenzes gezeigt. Abbildung 81 : NMR-Spektrum einer chiralen Aminosäure in Abwesenheit und in Gegenwart eines Shiftreagenzes
  • 38. Die Lanthanid Shiftreagenziën haben die folgenden Eigenschaften. Sie sind: ● Schwache Lewis-Säuren ● Paramagnetisch ● binden Lewis-Basen Chemische Shiftveränderungen erfolgen durch die Komplexierung der Substanzen. Die sich bildenden Komplexe sind abhängig von der Komplexstabilität und dem Abstand zwischen dem Metall und dem chiralen Zentrum. Es ergeben sich in der Regel chemische Shiftveränderungen von 0,1 – 0,5 manchmal bis zu 4 ppm. Formel 8 : Komplexierung mit Lanthanid Shiftreagenziën Die Nachteile liegen hierbei in der geringen Peakauflösung, der Signal Verbreiterung und der möglichen chemischen Zersetzung des Reagenzes. Grundsätzlich müssen hohe Feldstärken vermieden werden, da die Signalverbreiterung mit der Feldstärke zunimmt. Als Metalle kommen in der Regel Eu, Pr und Yb zum Einsatz. Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch chromatographische Verfahren Am gebräuchlichsten ist heute die totale Separation und anschließende Quantifizierung der Enantiomeren getrennt voneinander. Hierbei hat man prinzipiell zwei Optionen: A) Erneut Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz, dann Trennung mittels GC oder HPLC an einer achiralen Phase. B) Direkte Trennung der Enantiomeren an einer chiralen Phase. Zunächst soll die Methode A besprochen werden. Hierbei ist entscheidend, dass das Derivatisierungsreagenz sauber ist. Beispiel: Ein Enantiomer (+)A (99,5 %) ist mit dem Antipoden (-)A (0,5 %) verunreinigt (99 % e.e.). Erfolgt die Derivatisierung nun mit einem unsauberen Reagenz 99 % (+)-CDA, 1 % (-)-CDA, so können 4 verschiedene Derivatisierungsprodukte entstehen. Man erhält somit folgende Verteilung: 1. (+)-A-(+)CDA = 98,5 % 2. (+)-A-(-)CDA = 1,0 % 3. (-)-A-(+)CDA = 0,5 % 4. (-)-A-(-)CDA ≈ 0,0 % Im Anschluss wird die Substanz auf der achiralen Phase getrennt. Da 1. und 4. Enantiomere und 2. und 3. Enantiomere sind, die Mischung aus zwei Diastereomeren. Man beobachtet 2 Peaks, die eine Verteilung von 98,5% zu 1,5% besitzen. Dadurch errechnet sich ein falscher Enantiomerenüberschuss von nur 97 % e.e.. Die Reagenziën zur Komplexierung müssen also wirklich enantiomerenrein sein. Es gibt eine sehr große Zahl von chiralen Derivatisierungsreagenziën. Formel 9 : Derivatisierungsreagenziën für die GC Zur Trennung der Diastereomeren ist die Verwendung der Gaschromatographie (GC) generell limitiert durch die Verdampfbarkeit der Substanzen. Die HPLC hat hier Vorteile, da sich Laufmittel und stationäre Phasen leicht variieren lassen. Auch für die HPLC gibt es eine Reihe von Derivatisierungsreagenziën:
  • 39. Formel 10 : Derivatisierungsreagenziën für die HPLC Besonders einfach ist es chirale Substanzen direkt an chiralen Phasen zu Trennen (CSP). Auch hier gibt es eine riesige Auswahl für GC, HPLC und DC. In der GC und der HPLC sind zum Beispiel die Cyclodextrinphasen beliebt. Diese halten im Fall der GC auch hohe Betriebstemperaturen aus. Die nachfolgenden Abbildungen zeigen den Aufbau der Cyclodextrinphasen. Formel 11 : Aufbau der Cyclodextrinphasen Die Cyclodextrine werden kovalent an Trägerpolymere oder Kieselgel angebunden. Die Anbindung erfolgt über Spacer. Bei der Trennung erfolgt eine Bildung von Einschlusskomplexen der Analyten im Cyclodextrin durch Wechselwirkungen mit den polaren Seitengruppen des Cyclodextrins und dem hydrophoben Inneren. Die Enantiomeren werden in diesen Containermolekülen mit unterschiedlicher Affinität gebunden. Das beeinflusst das Retentionsverhalten. Die unterschiedlichen Cyclodextrinphasen weisen unterschiedlich große Hohlräume auf und können deshalb unterschiedlich große Gäste einschließen. Unten gezeigt ist die Separation von Linalool aus Lavendelöl mittels GC an einer Cyclodextrinphase. Abbildung 82 : Seperation von Linalool aus Lavendelöl
  • 40. Falls die zu trennenden Substanzen an sich nicht flüchtig genug sind, können sie derivatisiert werden. Im unteren Beispiel werden die Methylester von Aminosäuren mittels „chiraler GC“ aufgetrennt. Die Abbildung zeigt als Beispiel die Trennung von Aminosäuren mit einer GC-Säule, die mit Octakis-(2,6-di-O-pentyl-3-O-butyryl)-γ-cyclodextrin modifiziert ist. Abbildung 83 : Trennung von Aminosäuren mit einer GC-Säule Die Methode der HPLC erlaubt die Trennung nicht flüchtiger Verbindungen. Hier verwendet man erneut modifizierte Kieselgele. Bekannt sind die Pirkle Säulen, die die folgenden chiralen Gruppen enthalten. Formel 12 : Chirale Gruppen für modifizierte HPLC-Kieselgele Erneut kommen auch Cyclodextrin modifizierte Kieselgele zum Einsatz. Die Cyclodextrine sind über spacer-Moleküle kovalent an das Kieselgel angeknüpft. Das Innere der Cyclodextrine ist lipophil. Hier werden unpolare Gruppen des Analyten gebunden. Besonders fest gebunden wird ein Phenyl- oder Naphtylrest. Man verwendet entweder die natürlichen Cyclodextrine welche hydrophile Seitengruppen besitzen oder permethylierte Derivate die dann sehr unpolar sind. Das Beispiel unten zeigt die Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasen.
  • 41. Abbildung 84 : Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasen a) Säule mit einem permethylierten β-Cyclodextrin b) Säule mit einem permethylierten γ-Cyclodextrin Neben den Cyclodextrin-Säulen ist eine ganze Palette weiterer Produkte auf dem Markt erhältlich. Für Aminosäuren eignet sich z.B. auch die Ligandenaustauschchromatographie an Kieselgel-Säulen an die L-Hydroxyprolin-Cu 2+ Komplexe kovalent angebunden sind. Die enantiomeren Aminosäuren bilden unterschiedlich starke tertiäre Komplexe. Es lassen sich auch DC-Platten kaufen, die mit diesem Material beschichtet sind. Das Beispiel unten zeigt die Trennung der beiden Antipoden einer farbigen Aminosäure auf einer derartigen DC-Platte. Abbildung 85 : Trennung der Antipoden einer farbigen Aminosäure auf einer DC-Platte Cyclodextrine sind cyclische Oligosaccharide aus sechs (α-Cyclodextrin), sieben (β-Cyclodextrin) oder acht (γ- Cyclodextrin) α-1,4- verknüpften Glucoseeinheiten. Z.T. werden die Cyclodextrine wie oben erwähnt alkyliert, was die Trennleistung stark beeinflusst. Der Trennmechanismus ist nicht genau bekannt, so dass keine Vorhersage wie sich die Trennung ändert möglich ist.
  • 42. Prochiralität und Topizität Prochirale Gruppen und Achsen Das Prochiralitätszentrum Eine chirale Verbindung wird durch chemische Reaktion einer prochiralen Verbindung erhalten. Eine prochirale Verbindung besitzt eine Symmetrieebene, die während der Reaktion aufgehoben wird. So entsteht aus einer achiralen Verbindung (prochirale Substanz) eine chirale Verbindung. Als Beispiel kann Ethanol dienen: Formel 13 : Achirales und “chirales” Ethanol Ethanol ist nicht chiral. Tauscht man aber eines der Methylen-H-Atome aus, so wird die Substanz chiral. Die H-Atome sind also pro-chiral. Man bezeichnet das Wasserstoffatom, dass durch einen Austausch durch ein Deuteriumatom (ein Atom höherer Priorität) ein Produkt mit der (R)-Konfiguration hervorbringt als pro-(R)-Ligand (HR), während man das andere Wasserstoffatom als pro-(S)-Liganden (HS) bezeichnet, weil man nach dessen Austausch durch ein Deuterium ein Produkt mit der (S)-Konfiguration erhält. Zitronensäure soll als weiteres Beispiel dienen. Hier werden ganze Molekülteile zu prochiralen Gruppen. Werden die Gruppen durch ein Atom höherer Priorität ausgetauscht so entstehen Verbindungen mit (R)- oder (S)-Konfiguration. Formel 14 : Ganze Molekülteile als prochirale Gruppen Weitere Beispiele zur Prochiralität: Methylmalonsäure wird durch eine chemische Transformation an einer der beiden Carbonsäuren (z.B. Veresterung oder Reduktion) ein chirales Molekül. Die Carbonsäuregruppen sind also prochiral. Formel 15 : Prochiralität von Carbonsäuregruppen Prochiralitätszentren können auch in chiralen Molekülen vorkommen. Nicht das Molekül ist dann prochiral sondern nur die Atomgruppierung. Ein weiteres Beispiel für Prochiralität ist 2,2-Dichlorbutan, welches durch Substitution eines der Chloratome chiral wird. Formel 16 : Prochiralität durch Substitution Prochirale Gruppen sind in einer achiralen Umgebung nicht zu unterscheiden. In einer chiralen Umgebung hingegen, wie z. B. in einer Enzymtasche können die Atome oder Atomgruppen differenziert werden.