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Fisiopatologia del Diabete Tipo 2
Nuovo Modello ideato
dal dott. Ferdinando Carotenuto
(Medico di base ASLNA3SUD distretto...
Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2
1) Consente solo una terapia
sintomatica. L’insulino-resistenza è
contrastata...
Elementi chiave nella patogenesi del
diabete di tipo 2
 Resistenza insulinica
 Difetto della secrezione di insulina
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Il difetto delle cellule β
Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione
e della massa delle β-cellu...
Il Glucagone
 In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti sani non
solo aumentano la secrezione di insulin...
Lo svuotamento gastrico
Tale processo è regolato da
numerosi fattori.
La maggior parte dei soggetti con
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Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
GLP-1
Receptor
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia
del diabete di ti...
Fisiopatologia del diabete tipo 2
Resistenza
insulinica
Alterata azione
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GLP-1
Ridotta
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Cosa sono le incretine?
Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di
alimenti
Ruolo: regolaz...
GLP-1
 Secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle Cellule L di ileo e
colon.
 Recettori presenti nelle isole p...
Effetti Fisiologici del GLP-1
SNC
Promuove la sazietà e riduce l’appetito
Stomaco
rallenta lo svuotamento
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Fegato
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Azioni delle Incretine
GIP
GLP-1
 Svuotamento gastrico
 Secrezione acida
 Appetito
 Senso sazietà
 Introito acqua
 I...
Data l’importanza dell’ incretina GLP1 nel preservare la morfologia delle isole pancreatiche, si
comprende come qualsiasi ...
Processo Reversibile!!!
Ulteriori argomenti da trattare
 Diabete gestazionale
 Intervento di Diversione Bilio-Pancreatica
 Alimentazione e Diab...
Fisiopatologia del diabete tipo 2
Resistenza
insulinica
Alterata azione
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GLP-1
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Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs
Fonte: Fisiologia Medica (Ganong)
Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs
Fonte:Fisiologia Medica (Ganong)
Elementi chiave nella patogenesi del
diabete tipo 2
 Resistenza insulinica
 Difetto della secrezione d’insulina
Entrambi...
Resistenza insulinica
Primo argomento da trattare ed approfondire nei dettagli
Quando è presente diminuisce l’effetto fisi...
Modello matematico che illustra il
rapporto R con I
R₅ I₅
R₄ I₄ HOMA Index = Glicemia X Insulinemia
405
R₃ I₃
R₂ I₂
R₁ I₁
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Resistenza Insulinica
I fattori che si oppongono all’azione dell’insulina sono gli
ormoni controinsulari:
GH, cortisolo, t...
Cause di iperglucagonemia nel diabete tipo 2
 Aumento della massa cellulare delle α-cellule
 Mancata inibizione da parte...
Meccanismo d’azione del Glucagone
nel contrastare l’azione dell’Insulina –
Grafico metabolismo intermedio
Difetto della secrezione insulinica nel
diabete tipo 2
La ridotta secrezione insulinica è dovuta alla ridotta
massa delle ...
Quali le cause della ridotta massa delle β-cellule?
 La minore stimolazione
trofica da parte
dell’incretina GLP-1
diminui...
Incretina GLP-1
 Ruolo chiave nella fisiopatologia del diabete tipo 2
 La minore produzione di tale incretina da parte d...
Incretina GLP-1
 Perché è ridotta nel diabete tipo 2?
La riduzione è dovuta alla minore stimolazione delle
cellule L
Meccanismi fisiologici di stimolazione delle Cellule L
 Stimolazione vagale In rapporto agli stimoli provenienti
dalla ma...
Riduzione della stimolazione sia per
via vagale che per contatto
 I cibi raffinati riducono gli input provenienti dalla
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Reversibilità del processo di riduzione dell’incretina GLP-1
L’intervento di diversione bilio-pancreatica ripristina la no...
Alternativa all’intervento di diversione
bilio-pancreatica
L’utilizzo di cibi integrali
ricchi sia di fibre solubili
che i...
Terapia farmacologica del diabete tipo
2 (sintomatica)
1. Farmaci insulino-sensibilizzanti
(metformina, glitazonici)
2. Fa...
Terapia causale che consente la guarigione
del diabete tipo 2
Terapia causale non chirurgica
Consente la guarigione perché:
 Ripristina la normale produzione di GLP-1
 Riduce la mass...
Terapia causale non chirurgica
1. Alimentazione priva completamente di cibi
raffinati che non stimolano il sistema increti...
Terapia causale non chirurgica
Alla dieta integrale associare i
farmaci incretino-mimetici per
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Diabete Gestazionale R₅ I₅
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Insulino-resistenza con R₃ I₃
Iperinsulinismo R₂ I₂
R₁ I₁
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Conclusioni
 Valutare la Resistenza Insulinica dei pazienti
mediante l’ HOMA Index, poiché la glicemia
come singolo param...
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Fisiopatologia del Diabete Tipo 2

  1. 1. Fisiopatologia del Diabete Tipo 2 Nuovo Modello ideato dal dott. Ferdinando Carotenuto (Medico di base ASLNA3SUD distretto 56) Tale modello consente la guarigione dal diabete tipo 2, evitando così l'intervento di diversione bilio-pancreatica Con la collaborazione del dott. Francesco Pane
  2. 2. Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2 1) Consente solo una terapia sintomatica. L’insulino-resistenza è contrastata da un iperinsulinismo farmacologicamente indotto 2) Consente la guarigione dal diabete tipo 2, annullando l’insulino-resistenza, ripristinando la normosensibilità all’insulina, oltre a ripopolare la massa delle β-cellule e a ridurre la massa delle α-cellule produttrici di glucagone Confronto tra due modelli fisiopatologici R₅ I₅ R₄ I₄ R₃ I₃ R₂ I₂ R₁ I₁ R₀ I₀
  3. 3. Elementi chiave nella patogenesi del diabete di tipo 2  Resistenza insulinica  Difetto della secrezione di insulina Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della normosensibilità all’insulina e la correzione della secrezione
  4. 4. Il difetto delle cellule β Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β-cellule Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il 50% della funzione normale della β- cellula Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa cellulare delle β-cellule nei diabetici La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma anche ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso guarire dal diabete tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità all’insulina.
  5. 5. Il Glucagone  In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti sani non solo aumentano la secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo, riducono quella di glucagone dalle α-cellule.  La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta produzione di glucosio nel fegato, che insieme alla risposta insulinemica, causa un modesto aumento postprandiale della glicemia  Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può addirittura essere aumentata L’aumento del glucagone come causa di ipergluconeogenesi nel diabete tipo2 è dovuto alla minore produzione di incretina GLP1 da parte delle cellule elle dell’ultimo tratto dell’intestino tenue.
  6. 6. Lo svuotamento gastrico Tale processo è regolato da numerosi fattori. La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2 hanno uno svuotamento gastrico accelerato rispetto ai non diabetici Il tipo di alimenti, a seconda se raffinato o integrale, la quantità di proteine e di grassi, oltre all’intervento delle incretine, tra cui la GLP1, concorrono a determinare la velocità di svuotamento gastrico anche nel soggetto non diabetico
  7. 7. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) GLP-1 Receptor
  8. 8. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del diabete di tipo 2 che contribuisce a: - deficit secretorio di insulina - eccesso di glucagone plasmatico - iperglicemia postprandiale La diminuzione del GLP1, presente nel diabete tipo2, deve essere considerata reversibile. Ciò è dimostrato dall’osservazione che i soggetti operati di diversione bilio-pancreatica non solo guariscono dal diabete, ma diventano ipersensibili all’insulina per un incremento della produzione dell’incretina GLP1, dovuto all’arrivo nell’ultimo tratto dell’intestino di una grande quantità di cibo. Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento, attraverso l’introduzione di una grande quantità di cibi integrali.
  9. 9. Fisiopatologia del diabete tipo 2 Resistenza insulinica Alterata azione delle incretine GLP-1 Ridotta secrezione insulinica Pre-diabete Diabete tipo 2 Aumento secrezione glucagone Non si dice però che ognuno dei fattori indicati può essere modificato e quindi consentire la guarigione dal diabete tipo 2
  10. 10. Cosa sono le incretine? Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti Ruolo: regolazione omeostasi glicemica (60-70% secrezione insulinica in risposta ad un pasto) Due ormoni: - Gastric inhibitory polypeptide (GIP) - Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Quali sono le condizioni che ne determinano la produzione?  Lo stimolo vagale allorchè il cibo passa per bocca  Il contatto del chimo con le Cellule K del digiuno produttrici di GIP  Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della prima parte del colon Il sistema è organizzato in modo da dare segnalazioni dall’inizio fino alla fine
  11. 11. GLP-1  Secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle Cellule L di ileo e colon.  Recettori presenti nelle isole pancreatiche, tessuto nervoso o altre sedi GIP • Secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell’intestino • Pazienti con diabete tipo 2 resistenti alla sua azione (elevati livelli plasmatici) GLP-1 e GIP • Peptidi degradati nel giro di pochi minuti dall’ enzima dipeptidil- peptidasi-IV (DPP-IV) • Funzione: aumento produzione insulina post-prandiale
  12. 12. Effetti Fisiologici del GLP-1 SNC Promuove la sazietà e riduce l’appetito Stomaco rallenta lo svuotamento gastrico Fegato riduce HGO mediante inibizione della secrezione di glucagone α-cellula inibisce secrezione di glucagone β-cellula Stimola la secrezione insulinica glucosio-dipendente promuove proliferaz./sopravvivenza Inibisce apoptosi GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino Vasi Azione vasodilatante Azione diuretica Effetto cardio-protettivo
  13. 13. Azioni delle Incretine GIP GLP-1  Svuotamento gastrico  Secrezione acida  Appetito  Senso sazietà  Introito acqua  Introito cibo Afferenze vagali  Secrezione insulinica  Sintesi insulinica  Sensibilità al glucosio  GLUT-2  Attività Gluco-Kinasi  Proliferazione  Apoptosi  Glucagone Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705
  14. 14. Data l’importanza dell’ incretina GLP1 nel preservare la morfologia delle isole pancreatiche, si comprende come qualsiasi alterazione nella sua produzione diventi causa della riduzione della massa β-cellulare che associata ad insulino-resistenza determina iperglicemia
  15. 15. Processo Reversibile!!!
  16. 16. Ulteriori argomenti da trattare  Diabete gestazionale  Intervento di Diversione Bilio-Pancreatica  Alimentazione e Diabete  Terapia Farmacologica nel Diabete di Tipo 2
  17. 17. Fisiopatologia del diabete tipo 2 Resistenza insulinica Alterata azione delle incretine GLP-1 Ridotta secrezione insulinica Pre-diabete Diabete tipo 2 Aumento secrezione glucagone
  18. 18. Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs Fonte: Fisiologia Medica (Ganong)
  19. 19. Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs Fonte:Fisiologia Medica (Ganong)
  20. 20. Elementi chiave nella patogenesi del diabete tipo 2  Resistenza insulinica  Difetto della secrezione d’insulina Entrambi i fattori sono necessari per avere il diabete tipo 2 Da solo ognuno di essi è fattore necessario ma non sufficiente
  21. 21. Resistenza insulinica Primo argomento da trattare ed approfondire nei dettagli Quando è presente diminuisce l’effetto fisiologico dell’insulina
  22. 22. Modello matematico che illustra il rapporto R con I R₅ I₅ R₄ I₄ HOMA Index = Glicemia X Insulinemia 405 R₃ I₃ R₂ I₂ R₁ I₁ Legenda: R₀.₅ I₀.₅ R = Resistenza insulinica R₀ I₀ I = Secrezione insulinica
  23. 23. Resistenza Insulinica I fattori che si oppongono all’azione dell’insulina sono gli ormoni controinsulari: GH, cortisolo, tiroxina, adrenalina, glucagone Resistenza Insulinica nel diabete di tipo 2: • l’iperglucagonemia è causa di resistenza insulinica • l’iperglucagonemia è presente nel diabete di tipo 2
  24. 24. Cause di iperglucagonemia nel diabete tipo 2  Aumento della massa cellulare delle α-cellule  Mancata inibizione da parte dell’incretina GLP- 1, diminuita nel diabete di tipo 2
  25. 25. Meccanismo d’azione del Glucagone nel contrastare l’azione dell’Insulina – Grafico metabolismo intermedio
  26. 26. Difetto della secrezione insulinica nel diabete tipo 2 La ridotta secrezione insulinica è dovuta alla ridotta massa delle beta-cellule produttrici d’insulina
  27. 27. Quali le cause della ridotta massa delle β-cellule?  La minore stimolazione trofica da parte dell’incretina GLP-1 diminuita nel soggetto con diabete tipo 2  La maggiore stimolazione delle beta cellule da parte del glucosio per la via non incretino-mediata, oltre a quella farmacologica dei secretogoghi β-Cellule Glucosio F. Ipoglicemizzanti AZIONE APOPTOTICA AZIONE TROFICA Incretina GLP-1
  28. 28. Incretina GLP-1  Ruolo chiave nella fisiopatologia del diabete tipo 2  La minore produzione di tale incretina da parte delle cellulle L è causa di aumento della massa delle α-cellule e della diminuzione di quelle β.  Le cellule alfa aumentano per mancata inibizione e quelle beta diminuiscono per mancata stimolazione e aumento dell’apoptosi GLP-1 attiva la neogenesi β-cellulare in ratti Goto-Kakizaki Topi diabetici non trattati Topi diabetici trattati con GLP-1
  29. 29. Incretina GLP-1  Perché è ridotta nel diabete tipo 2? La riduzione è dovuta alla minore stimolazione delle cellule L
  30. 30. Meccanismi fisiologici di stimolazione delle Cellule L  Stimolazione vagale In rapporto agli stimoli provenienti dalla masticazione  Stimolazione da contatto in rapporto alla quantità di cibo che arriva all’ultimo tratto dell’intestino tenue e colon
  31. 31. Riduzione della stimolazione sia per via vagale che per contatto  I cibi raffinati riducono gli input provenienti dalla masticazione e quindi c’è una minore stimolazione vagale  I cibi raffinati, quanto più privi di fibre (solubili, insolubili), riducono la quantità di cibo che arriva alla stazione dove ci sono le cellule produttrici di GLP-1 (ultimo tratto intestino tenue e prima parte del colon)
  32. 32. Reversibilità del processo di riduzione dell’incretina GLP-1 L’intervento di diversione bilio-pancreatica ripristina la normale produzione di GLP-1, perché fa arrivare in tale zona una grande quantità di cibo che ne stimola la produzione.
  33. 33. Alternativa all’intervento di diversione bilio-pancreatica L’utilizzo di cibi integrali ricchi sia di fibre solubili che insolubili Aumento perciò sia della stimolazione vagale che quella di contatto
  34. 34. Terapia farmacologica del diabete tipo 2 (sintomatica) 1. Farmaci insulino-sensibilizzanti (metformina, glitazonici) 2. Farmaci secretogoghi (Ipoglicemizzanti) 3. Incretino-mimetici (Inibitori delle dipeptidil-dipeptidasi 4, analoghi del GLP-1) 4. Insulina R₅ I₅ R₄ I₄ R₃ I₃ R₂ I₂ R₁ I₁ R₀ I₀
  35. 35. Terapia causale che consente la guarigione del diabete tipo 2
  36. 36. Terapia causale non chirurgica Consente la guarigione perché:  Ripristina la normale produzione di GLP-1  Riduce la massa α-cellulare e l’iperglicemia  Aumenta la produzione d’insulina, ripristina la massa delle β-cellule
  37. 37. Terapia causale non chirurgica 1. Alimentazione priva completamente di cibi raffinati che non stimolano il sistema incretino- mimetico in modo corretto 2. Alimentazione completamente integrale, ricca di fibre (solubili, insolubili) capace di stimolare il sistema incretino- GIP e soprattutto GLP-1 attraverso:  La via vagale  Per contatto diretto
  38. 38. Terapia causale non chirurgica Alla dieta integrale associare i farmaci incretino-mimetici per os (Inibitori delle dipeptil- dipeptidasi 4). In questo modo essi amplificano la risposta incretinica messa in moto dalla dieta integrale Risultati: diminuisce la glicemia e il peso in modo sensibile, si ripristina il normale rapporto β-α cellule (alterato nel soggetto diabetico)
  39. 39. Diabete Gestazionale R₅ I₅ Neoplasie Diabete Tipo 2 R₄ I₄ Insulino-resistenza con R₃ I₃ Iperinsulinismo R₂ I₂ R₁ I₁ Obesità R ₀.₅ I₀.₅ Ipertensione Essenziale R₀ I₀ Insulino-resistenza ed altre patologie
  40. 40. Conclusioni  Valutare la Resistenza Insulinica dei pazienti mediante l’ HOMA Index, poiché la glicemia come singolo parametro non è indicativo di condizioni di prediabete  Instaurare una dieta integrale, si consiglia di visitare il sito www.diabeteeipertensione.it  Se opportuno associare un incretino-mimetico per os

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