Mukoviszidose Cystische Fibrose
<ul><ul><li>Einführung: Was ist Mukoviszidose? </li></ul></ul><ul><ul><li>Epidemiologie + Prognose </li></ul></ul><ul><ul>...
Pathophysiologie Genetik
Ätiologie Ursache: Gendefekt Mutation im CFTR-Gen Funktionsstörung des CFTR-Proteins gestörter Ionentransport an der Oberf...
Basisdefekt: Defekt im CFTR-Gen <ul><li>CFTR-Gen  codiert für CFTR-Protein </li></ul><ul><li>CFTR-Protein  bildet einen Io...
Das CFTR-Gen X X Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Gen
Vom Gen zum Protein CFTR-Gen  (25 kb) CFTR-Protein: (1480 aa) CFTR als Membranbestandteil: der Cl - -Kanal
Vom Gen zum Protein <ul><li>1. Schritt: Transkription - Übersetzung der DNA in mRNA  </li></ul><ul><li>2. Schritt: Transla...
CFTR- Biologische Funktion <ul><li>Transmembranprotein, bildet Ionenkanal </li></ul><ul><li>gehört zu den  ABC*-Ionentrans...
Vom Gendefekt zur Erkrankung- Basisdefekt in den CF-Atemwegen gestörter Salztransport im Epithel: verminderte Cl – -Abgabe...
Auswirkungen des Basisdefekts gestörter  Chlorid- transport  hoch visköse Sekrete Schweiß mit hohem Salzgehalt neonatal Ga...
Mutationen des CF-Gens <ul><li>nur weitere 21 Mutationen kommen bei mehr als 0,1%  der CF-Patienten vor </li></ul><ul><li>...
Verschiedene Klassen von Mutationen Normal Klasse I keine Synthese Klasse II keine Reifung Klasse III gestörte Regulation ...
Korrelation von Genotyp und Phänotyp <ul><li>Klasse IV = verminderte Leitfähigkeit für  Cl - </li></ul><ul><li>Klasse V = ...
 
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Genetik Cystische Fibrose

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Genetik, Mutationen Cystische Fibrose

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Genetik Cystische Fibrose

  1. 1. Mukoviszidose Cystische Fibrose
  2. 2. <ul><ul><li>Einführung: Was ist Mukoviszidose? </li></ul></ul><ul><ul><li>Epidemiologie + Prognose </li></ul></ul><ul><ul><li>Pathophysiologie </li></ul></ul>Mukoviszidose <ul><ul><li>Genetik </li></ul></ul><ul><ul><li>Organmanifestationen </li></ul></ul><ul><ul><li>Lungenmanifestation </li></ul></ul>
  3. 3. Pathophysiologie Genetik
  4. 4. Ätiologie Ursache: Gendefekt Mutation im CFTR-Gen Funktionsstörung des CFTR-Proteins gestörter Ionentransport an der Oberfläche von Epithelzellen exokriner Drüsen gestörter Salz- und Wassertransport verdicktes, zähes Sekret Basisdefekt
  5. 5. Basisdefekt: Defekt im CFTR-Gen <ul><li>CFTR-Gen codiert für CFTR-Protein </li></ul><ul><li>CFTR-Protein bildet einen Ionenkanal, der für den Cl - -Ionentransport aus der Zelle zuständig ist </li></ul>CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator <ul><li>1989: Identifizierung des CF-Gens </li></ul><ul><li>1992: CF-Gen kodiert für Chloridkanal CFTR </li></ul><ul><li>inzwischen ca. 1.500 Mutationen bekannt </li></ul>defektes CFTR-Protein defekter oder fehlender Ionenkanal gestörter Ionentransport
  6. 6. Das CFTR-Gen X X Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Gen
  7. 7. Vom Gen zum Protein CFTR-Gen (25 kb) CFTR-Protein: (1480 aa) CFTR als Membranbestandteil: der Cl - -Kanal
  8. 8. Vom Gen zum Protein <ul><li>1. Schritt: Transkription - Übersetzung der DNA in mRNA </li></ul><ul><li>2. Schritt: Translation - Übersetzung der mRNA in Aminosäuresequenz </li></ul><ul><li>3. Schritt: Prozessierung - Faltung, Reifung und Modifikation des Polypeptids </li></ul><ul><li>4. Schritt: Transport von membranständigen Proteinen an die Zelloberfläche </li></ul>
  9. 9. CFTR- Biologische Funktion <ul><li>Transmembranprotein, bildet Ionenkanal </li></ul><ul><li>gehört zu den ABC*-Ionentransportern: transportieren Ionen gegen den Konzentrationsgradienten unter Energieverbrauch (ATP) </li></ul><ul><li>reguliert den Transport von Chlorid und Wasser über die Zellmembran </li></ul><ul><li>in der apikalen Zellmembran sekretorischer Epithelien hohe Expressionsrate im respiratorischen Gewebe (submuköse Drüsen) </li></ul><ul><li>Regulation durch cAMP </li></ul><ul><li>weitere Funktion: Regulation des epithelialen Na + - Kanals (ENaC) </li></ul>
  10. 10. Vom Gendefekt zur Erkrankung- Basisdefekt in den CF-Atemwegen gestörter Salztransport im Epithel: verminderte Cl – -Abgabe, gesteigerte Na + -Aufnahme H 2 O folgt osmotisch der höchsten Ionenkonzentration in der Zelle H 2 O-Entzug aus dem Sekret Schleim wird zähflüssiger Bronchialepithel
  11. 11. Auswirkungen des Basisdefekts gestörter Chlorid- transport hoch visköse Sekrete Schweiß mit hohem Salzgehalt neonatal Gallengangverlegung Salzverlustsyndrom v.a bei Fieber und Hitze Darmverschluss durch Mekonium Mekoniumileus Lunge Gestörte mukoziliäre Clearance Chronische Pneumonie Insuffizienz der Lunge Cor pulmonale Darm Verstopfung Distale intestinale Obstruktion Pankreas Verstopfung der exokrinen Ausführgänge Fibrosierung des Pankreas Maldigestion Gedeihstörung Diabetes mellitus Leber Gallensteine Leberzirrhose Pfortaderhochdruck Ductus deferens Verschluss Azoospermie Fertilisationsstörung
  12. 12. Mutationen des CF-Gens <ul><li>nur weitere 21 Mutationen kommen bei mehr als 0,1% der CF-Patienten vor </li></ul><ul><li>häufigste Mutationen: ΔF508 </li></ul><ul><li>Deletion von 3 Basen, die für Phenylalanin (F) codieren, an Position 508 des CFTR-Proteins </li></ul><ul><li>70% aller Mutationen in Westeuropa und Nordamerika </li></ul><ul><li>Deutschland: bei 67% der Patienten (homozygot 49%, 18% heterozygot) </li></ul><ul><li>ΔF508 gehört zu den Klasse II-Mutationen </li></ul>
  13. 13. Verschiedene Klassen von Mutationen Normal Klasse I keine Synthese Klasse II keine Reifung Klasse III gestörte Regulation Klasse IV verminderte Leitfähigkeit Klasse V verringertes Vorkommen
  14. 14. Korrelation von Genotyp und Phänotyp <ul><li>Klasse IV = verminderte Leitfähigkeit für Cl - </li></ul><ul><li>Klasse V = verringertes Vorkommen, verminderte Stabilität, </li></ul>Die Mutationsklasse bestimmt die Ausprägung der Erkrankung schwerer Defekt bzw. vollständiger Verlust, schwere Pankreasinsuffizienz gestörte Funktion, milde Pankreasinsuffizienz Diagnose häufig später Klasse I = vollständiger Verlust Klasse II = Reifungsstörung ( ΔF508-Mutation) Klasse III = Regulationsstörung: kein Cl - -Transport <ul><li>für die Lungenfunktion besteht keine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp </li></ul><ul><li>große Variabilität der Erkrankung (verschiedene Mutationen auf den beiden Allelen, Umweltfaktoren) </li></ul>

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