Síndrome metabólico.

Síndrome Metabólico
eric vives hidalgo rmfyc 4

SM. Definición
• Actualmente, existen diferentes deﬁniciones acerca del síndrome
metabólico sin llegar a un criterio único.
• Deﬁnición consenso 2009 (IDF-TFEP, NHLBI, AHA, WHF, IAS, IASO).
El síndrome metabólico se diagnostica con al menos 3 de los 5 siguientes criterios:
• Obesidad central (Diámetro abdominal ≥102cm. hombres ≥88 mujeres).
• Hipertrigliceridemia
• Bajo nivel HDL
• HTA
• Hiperglucemia

SM. Introducción
• La obesidad está alcanzando proporciones epidémicas, estudios recientes
estiman un incremento de 1’4 billones cada año.
• El termino de SM fue acuñado por 1ª vez en 1975 por Haller and Hanefeld.
Se caracteriza por la combinación de determinados factores de riesgo que,
cuando ocurren a la vez, culminan en eventos adversos (incremento de la
mortalidad hasta en 1’6)
• Los factores de riesgo mayores para desarrollar SM son la inactividad física
y una dieta rica en grasas e hidratos de carbono.
• Tiene particular interés la relación entre SM y cáncer. El SM ha sido
asociado a gran número de cánceres, incluido mama, páncreas, colon e
hígado. Es más, cada factor de riesgo individual que forma el SM se asocia
por sí mismo con el cáncer.

SM. Prevalencia
• El hecho de que existan deﬁniciones diferentes aunque sólo
varíen en pequeños detalles, impide determinar la prevalencia
real del SM a nivel mundial. A pesar de esto, está aceptado por
todos los grupos el hecho de que la prevalencia está aumentando,
de acuerdo con el incremento en la edad y el IMC.
• Kaur et al. estiman una prevalencia de entre el 10-84% según
raza, edad o género.
• IDF estima que 1/4 parte de la población mundial tiene SM.
• Pal and Ellis estiman que un 20% de los adultos occidentales
tienen SM.

SM. Genética
• La complejidad del SM, la falta de una deﬁnición
consistente y las diferencias en los estilos de vida hacen
difícil la identiﬁcación de un componente genético. Sin
embargo, si se ha sugerido su existencia:
• Estudios familiares y en gemelos:
• La heredabilidad del SM se estimo en un 24% en un
estudio de 203 sujetos de 89 familias hispano-caribeñas.
• Un estudio de 293 italianos de 51 familias encontró
una heredabilidad global del 27%.

SM. Genética
• Estudio de vínculos para identiﬁcar genes relacionados con SM. Se han
realizado y postulado algunos candidatos:
• QLT cr 3q27: Identiﬁcado en 220 americanos caucásicos de 507
familias. En relación con el transportador de glucosa GLUT2
• Otro estudio de 456 caucásicos y 217 afroamericanos encontró
evidencia entre el aumento de grasa corporal, grasa visceral
abdominal, TG, glucosa, insulina y PA y la disminución de HDL en el
cr 10p11.2 y el 19q13.4 en los individuos caucásicos. Y el cr 1p34.1 en
los afroamericanos.
• Otro estudio en EEUU encontró evidencia de vinculo entre peso/
altura, PA y factor lipídico en relación a grupos étnicos. Caucásicos: cr
2q12.1, cr 2q12. Mejicanos-americanos: cr 3q26.1, cr 3q29.

SM. Genética
• Genome-wide association
studies:
• Estudio en UK. El estudio
concluyó que el gen FTO
predispone a la DM2 a
través de su efecto en el
IMC. 165 individuos
homocigotos pesaban
alrededor de 3 Kg más y
tenían tasas de obesidad 1’67
veces superiores a los
controles.

SM. Obesidad
• Exceso de grasa corporal. Se calcula con IMC o diametro de cintura.
• IMC≥25 ó cintura ≥94 hombre ≥ 80 mujeres: sobrepeso. IMC≥30 ó cintura
≥102 H ≥88 M: Obesidad
• Obesidad central manifestación más frecuente, importancia fundamental en
diagnóstico de SM.
• Niveles epidémicos.
• 2005 OMS estima 1 billón de personas IMC≥25.
• 2008 Finucane et al demostraba que lo que se había estimado en un billón se
había convertido en 1’46 billones.
• Reciente informe de la asociación americana de corazón reporta que entre
154157 millones de estadounidenses adultos tienen sobrepeso o son obesos.

SM. Resistencia
insulínica (RI)
• En 1988 Reaven propone el nombre de síndrome X para describir el conjunto
de componentes del SM con la RI como el común denominador.
• Aunque la obesidad es el factor de riesgo predominante para desarrollo de RI
y DM2, factores ambientales y genéticos también contribuyen, contribuyendo
al hecho de que 1’71 billones fueran diagnosticadas de DM en 2000 y se
estime un total de 366 millones de diagnósticos para 2030.
• Hasta un 30-40% de la población general presentan RI.
• Otros factores que contribuyen a la RI son aumento de ácidos grasos y
disfunción de células ß.
• La RI se vincula con la hiperTG y conduce a la DM2 y la enf. CV. Se
relaciona también con varios factores de riesgo CV, como obesidad,
hiperglucemia, hiperTG, niveles bajos HDL e HTA.

SM. Dislipemia.
• En pacientes con SM la dislipemia puede ser consecuencia
de la combinación de: Sobreproducción de LDL y de ApoB,
aumento del catabolismo de HDL.
• Los 3 componentes mayores de DL asociados a SM son:
Aumento de lipoproteinas ricas en TG en ayuno y post-
pandriales, disminución HDL y aumento LDL.
• Estudio Insuline Resistence Atherosclerosis demostró vinculo
entre RI y la arterioesclerosis. También demostró que los
ácidos grasos tienen un papel sustancial en el desarrollo de
RI en obesos y que incrementan los niveles de TG.

SM. HTA.
• Alrededor del 85% de los pacientes con SM son HTA.
Suele diagnosticarse en estadios tardíos
• La RI y la obesidad son las causas principales de HTA
(50% de HTA son RI)
• En condiciones normales la insulina en el torrente
sanguíneo causa liberación de NO y, por tanto,
vasodilatación. Pero en obesos con RI, la
hiperinsulinemia 2ª a la RI, activa el eje RAA
provocando vasoconstricción e HTA.

Riesgos asociados a SM
• Aumenta x 5 el riesgo de DM2
• Aumenta x3 el riesgo de
enfermedad CV
• Estudio en 3233 caucásicos sanos seguidos
durante 8 años. La prevalencia de SM a los
8 años aumentó alrededor del 50% para
ambos sexos, con un aumento de RR de
ECV de 2’88 en hombres y 2’25 en mujeres.

SM. Cáncer como
comorbilidad.
• Durante los últimos años la prevalencia de cáncer
y su asociación con SM ha sido documentada pero
no hay estudios epidemiológicos de peso que
relacionen ambos.
• De los estudios publicados hasta ahora se deduce
que el SM o sus componentes pueden jugar un
papel en la etiología, progresión o pronóstico de
ciertos tipos de cáncer.

SM. Cáncer y obesidad.
• La obesidad se asocia a un aumento del riesgo de cáncer en múltiples localizaciones y
también a un peor pronostico.
• Alrededor del 20% de los pacientes con cáncer presentan sobrepeso u obesidad
• Se ha establecido una relación entre obesidad y cáncer aunque el mecanismo no está
claro. Se sabe, sin embargo, que la obesidad contribuye al desarrollo de RI lo que
conlleva aumento de niveles de insulina que se correlaciona con el aumento de
niveles IGF1. Así, la RI o el estrés oxidativo podrían ser mecanismos contribuyentes.
• Se realizó un estudio en EEUU de 900000 pacientes sanos seguidos durante 16 años.
Los resultados mostraron que los pacientes con IMC≥40 tenían una tasa de
mortalidad por todos los cánceres un 52% mayor en hombres y un 62% en mujeres
respecto de los enfermos con cáncer y normopeso. Se concluyó que el 14% de las
muertes y 20%, respectivamente, podrían haberse evitado si se mantuviera
normopeso.

SM. Cáncer y RI.
• Cada vez hay más evidencias sobre la implicación de la RI como factor de
riesgo para el desarrollo de cáncer aunque se desconoce el mecanismo
concreto.
• Una vez establecida la RI, se produce hiperglucemia, hiperinsulinemia y
aumento de la gluconeogenesis.
• En pacientes con RI, la hiperinsulinemia induce mitosis celular, que queda
interrumpida por especies de oxígeno reactivo, producidas por la
hiperglucemia y el exceso de ácidos grasos. La hiperproducción de especies
de oxígeno reactivo produce mutagénesis y carcinogénesis.
• El aumento de la gluconeogenesis produce hiperglucemia, y aumento de
IGF1 y anti-apoptosis que podrían tener un papel en la iniciación tumoral y
su progresión.

SM. Cáncer y DL
• Estudios aﬁrman que el aumento de 1mg/ml de
HDL se asocia con el descenso del riesgo de cáncer
en un 2’3%. Niveles altos de LDL se asocian con
un aumento de riesgo de 15 veces para cancer
hematológico.

Hipertensión arterial
• La HTA se deﬁne como una
PAS≥140 mmHg o una
PAD≥90 mmHg.
• Parece que la PAS es un
predictor de complicaciones
más potente que la PAD a
partir de los 50 años de
edad. En ancianos la
presión de pulso tiene un
papel pronóstico adicional.
Categoria PAS PAD
Óptima <120 y <80
Normal 120-129 y/o 80-84
Normal
alta
130-139 y/o 85-89
HTA
G I
140-159 y/o 90-99
G II 160-179 y/o 100-109
G III >180 y/o >110
HTA sistólica
aislada
>140 y <90

HTA y evaluación del
rcv
• “Las tablas ayudan a la evaluación y el manejo del riesgo y deben
interpretarse a la luz del conocimiento y la experiencia del
profesional, particularmente en lo que se reﬁere a condiciones
locales.”
• El riesgo puede ser más elevado de lo que indican las tablas en:
• Sujetos sedentarios o con obesidad central; el aumento
relativo del riesgo asociado al sobrepeso es mayor en
personas jóvenes que en personas de más edad.
• Individuos socialmente desfavorecidos e individuos de
minorías étnicas.
• Sujetos con cifras de glucosa elevadas en ayunas o tolerancia
anormal a la glucosa que no cumplen los criterios de DM.
• Individuos con cifras elevadas de triglicéridos, ﬁbrinógenos,
apolipoproteína B, lipoproteína(a) y proteína C reactiva de
alta sensibilidad.
• Individuos con historia familiar de ECV prematura (antes de
los 55 años los varones y antes de los 65 las mujeres).+

rcv
• Todos los modelos existentes tienen limitaciones.
• La edad tiene un papel importante, adultos jóvenes tienen pocas
probabilidades de alcanzar niveles de riesgo muy alto aunque tengan
más de un FR importante y un aumento de RR. Sin embargo, varones
mayores alcanzan valores de riesgo elevado.
• Consecuencias: “La mayor parte de los recursos se concentran en
sujetos de edad avanzada, cuya expectativa de vida potencial es mucho
más corta a pesar de las intervenciones médicas, y se presta poca
atención a sujetos jóvenes con un riesgo relativo alto a pesar de que, en
caso de ausencia de intervenciones médicas, la exposición a largo plazo
a un incremento de riesgo pueda llevar a una situación de riesgo alto y
parcialmente irreversible.”

rcv
• “En el sistema SCORE, el riesgo
CV total se expresa como el riesgo
absoluto de morir por ECV en 10
años. Debido a su gran
dependencia de la edad, en
pacientes jóvenes el riesgo CV total
puede ser bajo incluso en presencia
de valores altos de PA y factores de
riesgo adicionales. Sin embargo, si
no se trata adecuadamente, este
riesgo puede ser causa de que, años
más tarde, se desarrolle una entidad
de alto riesgo parcialmente
irreversible.”
Tabla de Riesgo relativo

Otros FR, daño orgánico
o enfermedad
PAS 130-139
o
PAD 85-89
PAS 140-159
o
PAD 90-99
PAS 160-179
o
PAD 100-109
PAS ≥ 180
o
PAD ≥ 110
Sin FR R bajo R Moderado R alto
1-2 FR R bajo R Moderado R moderado a alto R alto
≥ 3 FR R bajo a moderado R moderado a alto R alto R alto
Daño orgánico, ERC
G III o DM
R moderado a alto R alto R alto R alto a muy alto
ECV síntomática,
ERC de G≥4 o DM
con daño orgánico/
FR
R muy alto R muy alto R muy alto R muy alto

Resumen recomendaciones
para instaurar tto HTA
Otros FR, daño orgánico
o enfermedad
PAS 130-139
o
PAD 85-89
PAS 140-159
o
PAD 90-99
PAS 160-179
o
PAD 100-109
PAS ≥ 180
o
PAD ≥ 110
Sin FR No intervenir
Cambios estilo de vida
durante varios meses.
Después añadir tto. para
valores PA<140/90
durante varias semanas.
valores PA<140/90
Tto. inmediato para
valores PA<140/90
1-2 FR
No intervenir
valores PA<140/90
valores PA<140/90
Tto. inmediato para
valores PA<140/90
≥ 3 FR
No intervenirr
valores PA<140/90
Tto. para valores
PA<140/90
Tto. inmediato para
valores PA<140/90
Daño orgánico, ERC
G III o DM
No intervenir
Tto. para valores
PA<140/90
Tto. para valores
PA<140/90
Tto. para valores
PA<140/90
ECV síntomática,
ERC de G≥4 o DM
con daño orgánico/
FR
No intervenir
Tto. para valores
PA<140/90
Tto. para valores
PA<140/90
Tto. para valores
PA<140/90

recomendaciones para
instaurar tto HTA

HTA. Recomendaciones
PAPPS
• Cambios en el estilo de vida consiguen un descenso moderado de PA.
• Prueba recomendada para el diagnóstico es la PA tomada en clínica.
• Diuréticos, ßB, CA, IECA o ARAII se recomiendan como 1er
escalón.
• Los IECA han demostrado superioridad en resultados de mortalidad.
• Iniciar tto farmacológico en HTA ≥160/100 y entre 140-160/90-100
si alto RCV (lesión órgano diana o ECV)
• Objetivo control <140/90. En mayores de 65 a 65 años, el objetivo
puede ser <150/90

Tratamiento
farmacológico hta
• Los beneﬁcios son independientes del fármaco que se utilice.
Contraindicaciones Absoluta Relativa
Diuréticos Gota
Sde. Metabólico, intolerancia a la glucosa,
embarazo, hiperK, hipoK
ßBloq
Asma
Bloqueo AV (Grado 2 o 3)
Sde. Metabólico, intolerancia a la glucosa,
atletas y pacientes ﬁsicamente activos,
EPOC (excepto ßB vasodilatadores)
AC (dihidropiridinas) Taquiarritmia, IC
AC (verapamilo, diltiazem)
Bloqueo AV (Grado 2 o 3, bloqueo trifascicular),
disfunción VI grave, IC
IECA
Embarazo, Angioedema, HiperK, estenosis arterial
renal bilateral
Mujeres en edad fértil
ARA II
Embarazo, Angioedema, HiperK, estenosis arterial
renal bilateral
Mujeres en edad fértil

HTA y Sindrome
metabólico
Recomendaciones Clase Nivel
Se recomiendan cambios en el estilo de vida, especialmente perdida de peso y actividad física, a todos los pacientes
con SM. Estas intervenciones además de mejorar la PA, pueden mejorar los componentes metabólicos del
siíndrome y retrasar la aparición de DM.
I B
Se deben valorar la elección de los fármacos antihipertensivos que puedan mejorar la sensibilidad insulina o,
cuanto menos, evitar que empeore. ßB (a excepción de ßB vasodilatadores) y diuréticos únicamente como fármacos
adicionales, preferiblemente en combinación con ahorradores de potasio.
IIa C
Se recomienda prestar especial cuidado al prescribir antihipertensivos a pacientes hipertensos con alteraciones
metabólicas cuando la PA se mantenga en valores ≥140/90 tras un periodo aceptable de cambios en el estilo de
vida, y mantener la PA < 140/90
I B
No se recomienda el uso de antihipertensivos a pacientes con sindrome metabólico y PA normal alta III A

DM
• El cribado debe realizarse en sujetos asintomáticos, de cualquier
edad, con índice de masa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m2 y con uno o
más factores de riesgo asociados para el desarrollo de DM. En
personas sin estos factores de riesgo, se comenzará el cribado a los 45
años. (B)
• Si el test es normal, se repetirá al menos cada tres años. (E)
• Para el cribado de DM, son apropiadas cualquiera de las tres
determinaciones: HbA1c, glucemia en ayunas o glucemia a las dos
horas del test de sobrecarga oral con 75 g de glucosa. (B)
• Si se detecta prediabetes, hay que valorar y tratar, si fuera necesario,
otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV). (B)

DM. Recomendaciones
PAPPS
• La prueba de cribado es la glucemia basal.
• La HbA1c es mejor para monitorizar el control.
• Un control adecuado debería estar entre 7-8% de HbA1c.
• Un control intensivo (HbA1c < 7%) puede estar justiﬁcado en
pacientes con retinopatia o microalbuminuria.
• La metformina se debería utilizar en la primera linea de
tratamiento.
• La mejor estrategia de tratamiento es una intervención
multifactorial.

Pautas generales
tratamiento farmacológico
• La metformina, si no existe contraindicación y es tolerada, es el tratamiento
inicial de elección para el tratamiento de la DM2. (A)
• En los pacientes con DM2 recién diagnosticados con muchos síntomas o
glucemias o HbA1c muy elevadas, se debe considerar iniciar el tratamiento con
insulina, con o sin otros fármacos. (E)
• Si la monoterapia con un agente no insulínico, a las dosis máximas toleradas, no
alcanza o no mantiene el objetivo de HbA1c en un periodo de tres meses, hay
que añadir un segundo agente oral, un agonista del receptor GLP-1 o insulina.
(A)
• Para la elección del fármaco se recomienda seguir un enfoque centrado en el
paciente, considerar la eﬁcacia, el coste, los efectos adversos, los efectos sobre el
peso, las comorbilidades, el riesgo de hipoglucemia y las preferencias del
paciente. (E)

Pautas generales
tratamiento farmacológico

Tratamiento
Farmacológico
•Es recomendable empezar en la etapa de doble terapia si HbA1C ≥
9%.
•Es recomendable empezar con el último escalón cuando la glucosa en
sangre es ≥ 300-350 mg/dL y/o HbA1c es ≥ 10-12%, especialmente
en pacientes sintomáticos.
•La primera opción de tratamiento sigue siendo la metformina, si no
hay contraindicaciones.
•Un segundo agente esta asociado a una reducción aproximada de
alrededor del 1%.

Dislipemia. Guia ACC/AHA 2013
• No se recomienda continuar tratando para
alcanzar unas determinadas cifras objetivo
de LDL. Los clínicos deben determinar si
el paciente está en grupos de riesgo para
comenzar tratamiento con estatinas.
• Pacientes con enfermedad
cardiovascular aterosclerótica
establecida deben recibir tratamiento
de alta intensidad con estatinas (si su
edad es <75 años) o de intensidad
moderada (si >75 años).
• Los pacientes con un cLDL ≥190 mg/
dL deben recibir un tratamiento de alta
intensidad con estatinas.

• Los pacientes diabéticos con una edad
comprendida entre 40-75 años con un
LDL entre 70-189 mg/dL y sin
enfermedad cardiovascular establecida
deben recibir un tratamiento de
intensidad moderada con estatinas (y
de alta intensidad si el riesgo
cardiovascular a 10 años es ≥7,5%).
• Los pacientes sin una enfermedad
cardiovascular establecida ni diabéticos
con unos niveles de cLDL entre
70-189 mg/dL y un riesgo
cardiovascular estimado a 10 años
≥7,5% deben recibir un tratamiento
moderado o intensivo con estatinas.

• Tratamiento de alta
intensidad: atorvastatina
(40-80 mg) o rosuvastatina
(20-40 mg).
• Tratamiento de intensidad
moderada: atorvastatina
(10-20 mg) rosuvastatina
(5-10 mg) simvastatina
(20-40 mg) pravastatina
(40-80 mg) y otros.

DISLIPEMIA. PAPPS
• Recomendaciones con mayor evidencia:
• Prueba de cribado es CT y HDL.
• Estatinas que consiguen reducciones moderadas del LDL constituyen el tto. básico de la
dislipemia.
• Estatinas que consiguen reducciones intensas se recomiendan en grupos de población con
mayor RCV (ECV, DM, RCV alto mediante tabla o pacientes con LDL elevado).
• Recomendaciones dietéticas (Sustituir la composición de la grasa de la dieta)
• Recomendaciones con menos evidencia:
• Otros fármacos hipolipemiantes indicados si intolerancia a estatinas.
• Control en población sana es cada 4 años.
• Establecimiento de objetivos terapéuticos en función del RCV puede tener interés en la
práctica clínica.

SM. Nuevos estudios.
• La ferritina sérica se asocia de forma significativa al SM y a sus criterios diagnósticos
(especialmente obesidad central e hiperTG) sugiriendo que podría ser un marcador
precoz de daño metabólico en el desarrollo del SM.
• La inclusión en la dieta de lácteos desnatados puede ser una estrategia alternativa
para atenuar los marcadores de SM. Los datos epidemiológicos sugieren que hay una
correlación inversa entre el consumo de lácteos y el SM.
• La presencia de SM se asocia con un incremento en el daño miocárdico
postprocedimiento en pacientes tratados con revascularización percutánea.
• La prevalencia del SM es mayor en los pacientes con DM2, la combinación de SM e
hiperfibrinogenemia aumenta el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares.
• La expresión de ira no era predictor para un mayor riesgo de SM pero sí moderaba
la relación entre la edad y el SM. El riesgo de SM relacionado con la edad si era
significativo pero sólo en aquellos adultos con alta expresión de ira.

SM. Conclusiones
• El SM es un gran problema socioeconómico a nivel mundial.
• Actualmente, existen varias definiciones, por lo que la prevalencia real es
difícil de estimar.
• Sería necesario una definición única internacional, teniendo en cuenta
que el diagnóstico y la intervención temprana podría disminuir el riesgo
elevado de desarrollo de DM2, ECV o cáncer.
• Parece que cada componente del SM tiene un efecto aditivo. Klein et al.
identificaron un riesgo x35 de DM2 en individuos con 4 o + componentes
en comparación con individuos sin ningún componente.
• Por tanto la mejoría en uno o dos componentes del SM podría reducir el
riesgo de DM2 o ECV.

Bibliografia
• Grupos de expertos del PAPPS. Actualización 2014. Recomendaciones preventivas cardiovasculares.
• Standards of medical care in diabetes - 2015. Diabetes Care. ADA
• Guia de práctica clínica de la ESH/ESC para el manejo de la hipertensión arterial (2013).
• 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults
• European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012)
• Boylan, J.M., & Ryff, C.D. (2015). High Anger Expression Exacerbates the Relationship Between Age and Metabolic Syndrome.
Journals of Gerontoly, Series B: Psychological Sciences and Social Sciencies 70 (1): 77-82 ﬁrst published online September 28, 2013
• Mahendra J.V., Kumar S.D., Anuradha T.S., Talikoti P., Nagaraj R.S., Vishali V. Plasma Fibrinogen in Type 2 Diabetic Patients
with Metabolic Syndrome and its Relation with Ischemic Heart Disease (IHD) and Retinopathy. Journal Clin Diagn Res. 2015 Jan;
9(1):BC18-21. doi: 10.7860/JCDR/2015/10712.5449. Epub 2015 Jan 1.
• Li J., Song S.J., Xu J.P., Zhao X.Z., Xu Z.W., Sun X.J., Wang L.F., Yang X.C. Impact of metabolic syndrome on myocardial injury
and clinical outcome after percutaneous coronary intervention. Herz. 2015 Feb;40(1):129-135. Epub 2014 Oct 26.
• Dugan C.E., Fernandez M.L. Effects of dairy on metabolic syndrome parameters: a review. Yale J Biol Med. 2014 Jun 6;87(2):
135-47. eCollection 2014.
• Ledesma M., Hurtado-Roca Y., Leon M., Giraldo P., Pocovi M., Civeira F., Guallar E., Ordovas J., Casasnovas J.A., Laclaustra M.
Association of ferritin elevation and metabolic syndrome in males. Results from the Aragon Workers' Health Study (AWHS). J Clin
Endocrinol Metab. 2015 Feb 19:jc20144409.

Eric Vives Hidalgo
Gracias por vuestra atención

Síndrome metabólico.

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