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SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE LAS
 INTOXICACIÓNES POR INSECTICIDAS
  Pasos para la selección de un medicamento P
1er. Paso:
Definir el
diagnóstico
2do. Paso: Especificar el
        objetivo terapéutico
3er Paso: Hacer un
        inventario de los
        grupos de
        fármacos efectivos
4to Paso: Elegir un grupo
        efectivo según
        criterios
        preestablecidos
5to Paso: Elegir un
        medicamento P
SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE
 LAS INTOXICACIÓNES POR INSECTICIDAS
  Pasos para la selección de un medicamento P
1er. Paso:
Definir el
diagnóstico
2do. Paso: Especificar el
        objetivo terapéutico
3er Paso: Hacer un
        inventario de los
        grupos de
        fármacos efectivos
4to Paso: Elegir un grupo
        efectivo según
        criterios
        preestablecidos
5to Paso: Elegir un
        medicamento P
Farmacología
 colinergica
Parasympathetic
nerve           Choline +
varicosity      acetyl CoA
                      CAT
                   ACh



                   ACh
                             M, N
Effector
cell
Choline            Blood
                               vessel

                             ACh
                               Pseudo
                               ChE
                  ACh
Choline                      Choline
& acetate               M, N   &
             AChE            acetate
OJO: Pupila
                     ACh
Musculo liso         M3         PS
esfinter iris




   Parasimpatico estimula el Musculo
           liso esfinter iris

         Contraccion y MIOSIS
OJO: Pupila


                       ACh
Musculo liso           M3            PS
esfinter iris
                                     S
                                NE
                                1
    Musculo liso
    radial del Iris

        Estimulacion del Simpatico al
         musculo liso radial del iris

         Contraccion y MIDRIASIS
OJO:   Pupila
                ACh
SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE LAS INTOXICACIÓNES POR

 INSECTICIDAS . Pasos      para la selección de un medicamento P
1er. Paso:
Definir el
diagnóstico
2do. Paso:
Especificar el objetivo
terapéutico
3er Paso:
Hacer un inventario de
los grupos de
 fármacos efectivos
4to Paso:
Elegir un grupo efectivo
según criterios
preestablecidos
5to Paso: Elegir un
medicamento P
SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE
 LAS INTOXICACIÓNES POR INSECTICIDAS
  Pasos para la selección de un medicamento P
1er. Paso:
Definir el
diagnóstico
2do. Paso:
Especificar el objetivo
terapéutico
3er Paso:
Hacer un inventario de
los grupos de
 fármacos efectivos
4to Paso:
Elegir un grupo efectivo
según criterios
preestablecidos
5to Paso: Elegir un
medicamento P
SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE LAS
 INTOXICACIÓNES POR INSECTICIDAS

 Pasos para la selección de un medicamento P

1er. Paso: Definir el diagnóstico
2do. Paso: Especificar el objetivo terapéutico
3er Paso: Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos
4to Paso: Elegir un grupo efectivo según criterios preestablecidos
5to Paso: Elegir un medicamento P
2do. Paso:
Especificar el objetivo terapéutico

1.   Protección de los receptores de acetilcolina.
2.   Reactivación de la AChE inhibida.
3.   Protección de daños al sistema nervioso
     central (SNC).
3er Paso:
Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos
3er Paso:
Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos
4. Elegir un grupo efectivo según criterios
preestablecidos
5to Paso:
  Elegir un medicamento P

Fármaco activo, forma farmacéutica:
Atropina 1 mg/ml Amp.
Pauta de dosificación:
Dosis 1.8 a 3mg EV. Luego con bomba de infusion.
Duración:
Monitorizacion
5to Paso: Elegir un medicamento P
5to Paso:
Elegir un medicamento P
5to Paso:
Elegir un medicamento P




      Intoxicación por atropina
      Caliente como una liebre.
      Ciego como un murciélago.
      Seco como un hueso.
      Rojo como una cereza.
      y loco como una cabra.
Inhibidores Irreversibles de AChE



ORGANOFOSFORADOS
Ataque terrorista
    con agentes
    quimicos

   Matsumoto (1994):
      Approximately               280
       injured
      7 dead



   Tokyo (1995)
      12 dead

      Approximately 1,000
       hospitalized
      5,500 sought medical care

      10% of first responders
       injured

                                         secta religiosa Aum Shinrikyō
Inhibidores Irreversibles de AChE
           Therapeutic Agents


    Echothiophate (Phospholine)
    Diisoprophyl fluorophosphate (DFP;
     isoflurophate; Floropryl)
Inhibidores Irreversibles de AChE
                 Insecticidas

   Tetraethyl pyrophosphate (TEPP)
   Parathion (Niran, Etilon, Folidol, Thiophos)
   Malathion (Chemathion, Mala-Spray)




Existen mas de 100 insecticides organofosforados
insecticidas
          Gases Nerviosos


 Sarin
 Soman
 Tabun
Organophosphates
        Historia



La mayoria se desarrollo
   antes y durante la
segunda guerra mundial
Inhibidores Irreversibles de AChE
             Mecanism de accion

   Fosforilacion irreversible (por consiguiente,
    inactivacion) de la acetilcolinesterasa o
    AChE
Neostigmine        Soman

           C                 P
AChE
           O                O



  C-O union           P-O union no
  facilmente           hidrolizable
  hidrolizada
Si la AChE se inactiva de
    forma irreversible,
¿cual es efecto sobre la
         ACh?
Diisopropyl Fluorophosphate
Echothiophate
   DFP
      Alta solubilidad lipidos

      Volatil
                                   Preferido
   Echothiophate                  a DFP
      Cargado positivamente

      Not volatil           Farmaco de
   Uso Terapeutico          ultimo recurso
      Miotico, glaucoma
Insecticidas
 La mayoria de los organfosforados son bien
  absorbidos por la piel, intestino y conjuntiva
 Almtamente peligrosos para humanos y
  efectivos como insecticidas
 Cuando se disuelve en agua, tiene una vida
  media limitada en el medio ambiente.
Parathion
 Insecticida
 No use clinico
 Principal problema con intoxicacion
  accidental.
Malathion
 Insecticide
 Baja absorcion dermica(<10%)
 Detoxificado por carboxylesterases
  plasmatica, mas rapidamente en mamiferos
  y aves que en los insectos (los peces no
  detoxifican)
 Usedos clinicamente para tratar pediculosis
  cabello
    Malathion topical lotion (Ovide)
Gases Nerviosos
 Sarin, soman, tabun
 Letal para animales de laboratorio en dosis
  de μg
Toxicity



Malathion < Parathion <<<< Sarin
Inhibidores de AChE
               Adverse Effects

   Opacifica cristalino
     Echothiophate

   Chronic neurotoxicity
     Algunos organophosphates

     Occurre varios dias despues de la exposicion

     No asociatedos con inhibicion de la AChE

     Triorthocresylphosphate (un aditivo de aceites
      lubricantes) es el prototipo
Triorthocresylphosphate


       Inhibe esterase neurotoxica




Edema axonal y desmielinizaicon



  Disturbios sensoriales, ataxia,
   debilidad, tendon reflexes,
         fasciculaciones
Inhibidores de AChE
                Adverse Effects

   Sobreestimulacion colinergicas o crisis colinergica

         Recordar que ACh puede:

-Estimular los receptores M del organo efector
    EStimular receptores colinergicos en el SNC

    Produce Estimulation seguido por depresion o

     paralisis de ganglios autonomicos y musculo
     esqueletico.
¿Cual es la diferencia entre
  neostigmine, fisostigmine y los
        organofosforados?

Neostigmine – reversible y no cruza
la barrera hematoencefalica
Physostigmine – reversible pero
cruza barrera hematoencefalica
Organofosforado – irreversible y cruza
la barrera hematoencefalica
¿Que efectos causaran la
excesiva estimulacion de los
       receptores M?
Sobreestimulacion/crisis colinergica

    Miosis
    Espasmo de acomodacion
    Sialorrea
    Diaforesis
    Broncoconstriccion
Sobreestimulacion/crisis
colinergica
 Vomito
 Diarrea
 Bradicardia
 Hipotension
 Urgencia urinaria
Y en el SNC?
Sobreestimulacion/crisis colinergica
                  Efectos SNC



 Confusion
 Ataxia
 Dificultad en el habla
 Perdida de reflejos
 Convulsiones
 Coma
 paralysis Central respiratoria
Sobre la NMJ?
(placa mioneural)
Sobreestimulacion/crisis colinergica
     Efectos sobre el musculo esqueletico


 Temblor involuntario
 Debilidad Severe
 Paralisis
Sobreestimulacion/crisis colinergica

   Cual es la consecuencia de:
     broncoconstriccion?

     Inhibicion del centro respiratorio en el
      cerebro?
     Paralisis del diafragma?
Sobreestimulacion/crisis colinergica

   Cause de muerte
     Insuficiencia Respiratoria

     Colapso Cardiovascular
Crisis Colinergica
              Tratamiento

                 Sarin


 Excesiva activacion de receptores M/N
     (tanto central como periferico)


Bloqueador muscarinico
    Atropina
Los antagonistas muscarinicos
contrarrestaran los efectos del
 sarin en la placa mioneural?



              No
Crisis Colinergica
                 Tratamiento
                  Sarin

   Excesiva activacion de receptores M/N
      (tanto central como periferico)




Bloqueador muscarinico      reactivador
                            colinesterasa
    Atropine
                     Pralidoxime (2-PAM)
2-PAM      R 1O       OR2
                      P
                O         O         AChE
                        :N


Reactivacion                  R1O       OR2
de AChE con
pralidoxime                         P
                                        O
                          2-PAM

     Reactivated AChE           O H N
R 1O          OR2
                        P
                  O       O           AChE
                        :N
R 2H
                 slow
                                  Envejecimiento
 R 1O       OH                     del complejo
                                      enzima
        P                           fosforilada
   O      O
        :N
                   Un complejo mas estable
Crisis Colinergica
                       Tratamiento
   Bloqueadores Muscarinicos – Atropine
     Lugares efectores tanto central como perifericos
     Usedo para inhibidores reversibles e irreversibles
      de la AChE
   reactivator Cholinesterase – Pralidoxime (2-PAM; Protopam)
     NMJ (placa mioneural)
     Ganglios Autonomicos
     Lugares efectores Perifericos

     Usedos solo para intoxicacion por
      organofosforados
MARK I/Nerve Agent Antidote Kit (MAAK) – autoinjector pen
containing atropine and a pen containing pralidoxime.

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Seminario sobre organofosforados

  • 1. SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE LAS INTOXICACIÓNES POR INSECTICIDAS Pasos para la selección de un medicamento P 1er. Paso: Definir el diagnóstico 2do. Paso: Especificar el objetivo terapéutico 3er Paso: Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos 4to Paso: Elegir un grupo efectivo según criterios preestablecidos 5to Paso: Elegir un medicamento P
  • 2. SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE LAS INTOXICACIÓNES POR INSECTICIDAS Pasos para la selección de un medicamento P 1er. Paso: Definir el diagnóstico 2do. Paso: Especificar el objetivo terapéutico 3er Paso: Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos 4to Paso: Elegir un grupo efectivo según criterios preestablecidos 5to Paso: Elegir un medicamento P
  • 4. Parasympathetic nerve Choline + varicosity acetyl CoA CAT ACh ACh M, N Effector cell
  • 5. Choline Blood vessel ACh Pseudo ChE ACh Choline Choline & acetate M, N & AChE acetate
  • 6. OJO: Pupila ACh Musculo liso M3 PS esfinter iris Parasimpatico estimula el Musculo liso esfinter iris Contraccion y MIOSIS
  • 7. OJO: Pupila ACh Musculo liso M3 PS esfinter iris S NE 1 Musculo liso radial del Iris Estimulacion del Simpatico al musculo liso radial del iris Contraccion y MIDRIASIS
  • 8. OJO: Pupila ACh
  • 9. SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE LAS INTOXICACIÓNES POR INSECTICIDAS . Pasos para la selección de un medicamento P 1er. Paso: Definir el diagnóstico 2do. Paso: Especificar el objetivo terapéutico 3er Paso: Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos 4to Paso: Elegir un grupo efectivo según criterios preestablecidos 5to Paso: Elegir un medicamento P
  • 10. SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE LAS INTOXICACIÓNES POR INSECTICIDAS Pasos para la selección de un medicamento P 1er. Paso: Definir el diagnóstico 2do. Paso: Especificar el objetivo terapéutico 3er Paso: Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos 4to Paso: Elegir un grupo efectivo según criterios preestablecidos 5to Paso: Elegir un medicamento P
  • 11. SEGUNDO SEMINARIO: FARMACOTERAPIA DE LAS INTOXICACIÓNES POR INSECTICIDAS Pasos para la selección de un medicamento P 1er. Paso: Definir el diagnóstico 2do. Paso: Especificar el objetivo terapéutico 3er Paso: Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos 4to Paso: Elegir un grupo efectivo según criterios preestablecidos 5to Paso: Elegir un medicamento P
  • 12. 2do. Paso: Especificar el objetivo terapéutico 1. Protección de los receptores de acetilcolina. 2. Reactivación de la AChE inhibida. 3. Protección de daños al sistema nervioso central (SNC).
  • 13. 3er Paso: Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos
  • 14. 3er Paso: Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos
  • 15. 4. Elegir un grupo efectivo según criterios preestablecidos
  • 16. 5to Paso: Elegir un medicamento P Fármaco activo, forma farmacéutica: Atropina 1 mg/ml Amp. Pauta de dosificación: Dosis 1.8 a 3mg EV. Luego con bomba de infusion. Duración: Monitorizacion
  • 17. 5to Paso: Elegir un medicamento P
  • 18. 5to Paso: Elegir un medicamento P
  • 19. 5to Paso: Elegir un medicamento P Intoxicación por atropina Caliente como una liebre. Ciego como un murciélago. Seco como un hueso. Rojo como una cereza. y loco como una cabra.
  • 20. Inhibidores Irreversibles de AChE ORGANOFOSFORADOS
  • 21. Ataque terrorista con agentes quimicos  Matsumoto (1994):  Approximately 280 injured  7 dead  Tokyo (1995)  12 dead  Approximately 1,000 hospitalized  5,500 sought medical care  10% of first responders injured secta religiosa Aum Shinrikyō
  • 22. Inhibidores Irreversibles de AChE Therapeutic Agents  Echothiophate (Phospholine)  Diisoprophyl fluorophosphate (DFP; isoflurophate; Floropryl)
  • 23. Inhibidores Irreversibles de AChE Insecticidas  Tetraethyl pyrophosphate (TEPP)  Parathion (Niran, Etilon, Folidol, Thiophos)  Malathion (Chemathion, Mala-Spray) Existen mas de 100 insecticides organofosforados
  • 24. insecticidas Gases Nerviosos  Sarin  Soman  Tabun
  • 25. Organophosphates Historia La mayoria se desarrollo antes y durante la segunda guerra mundial
  • 26. Inhibidores Irreversibles de AChE Mecanism de accion  Fosforilacion irreversible (por consiguiente, inactivacion) de la acetilcolinesterasa o AChE
  • 27. Neostigmine Soman C P AChE O O C-O union P-O union no facilmente hidrolizable hidrolizada
  • 28. Si la AChE se inactiva de forma irreversible, ¿cual es efecto sobre la ACh?
  • 29. Diisopropyl Fluorophosphate Echothiophate  DFP  Alta solubilidad lipidos  Volatil Preferido  Echothiophate a DFP  Cargado positivamente  Not volatil Farmaco de  Uso Terapeutico ultimo recurso  Miotico, glaucoma
  • 30. Insecticidas  La mayoria de los organfosforados son bien absorbidos por la piel, intestino y conjuntiva  Almtamente peligrosos para humanos y efectivos como insecticidas  Cuando se disuelve en agua, tiene una vida media limitada en el medio ambiente.
  • 31. Parathion  Insecticida  No use clinico  Principal problema con intoxicacion accidental.
  • 32. Malathion  Insecticide  Baja absorcion dermica(<10%)  Detoxificado por carboxylesterases plasmatica, mas rapidamente en mamiferos y aves que en los insectos (los peces no detoxifican)  Usedos clinicamente para tratar pediculosis cabello  Malathion topical lotion (Ovide)
  • 33. Gases Nerviosos  Sarin, soman, tabun  Letal para animales de laboratorio en dosis de μg
  • 35. Inhibidores de AChE Adverse Effects  Opacifica cristalino  Echothiophate  Chronic neurotoxicity  Algunos organophosphates  Occurre varios dias despues de la exposicion  No asociatedos con inhibicion de la AChE  Triorthocresylphosphate (un aditivo de aceites lubricantes) es el prototipo
  • 36. Triorthocresylphosphate Inhibe esterase neurotoxica Edema axonal y desmielinizaicon Disturbios sensoriales, ataxia, debilidad, tendon reflexes, fasciculaciones
  • 37. Inhibidores de AChE Adverse Effects  Sobreestimulacion colinergicas o crisis colinergica Recordar que ACh puede: -Estimular los receptores M del organo efector  EStimular receptores colinergicos en el SNC  Produce Estimulation seguido por depresion o paralisis de ganglios autonomicos y musculo esqueletico.
  • 38. ¿Cual es la diferencia entre neostigmine, fisostigmine y los organofosforados? Neostigmine – reversible y no cruza la barrera hematoencefalica Physostigmine – reversible pero cruza barrera hematoencefalica Organofosforado – irreversible y cruza la barrera hematoencefalica
  • 39. ¿Que efectos causaran la excesiva estimulacion de los receptores M?
  • 40. Sobreestimulacion/crisis colinergica  Miosis  Espasmo de acomodacion  Sialorrea  Diaforesis  Broncoconstriccion
  • 41. Sobreestimulacion/crisis colinergica  Vomito  Diarrea  Bradicardia  Hipotension  Urgencia urinaria
  • 42. Y en el SNC?
  • 43. Sobreestimulacion/crisis colinergica Efectos SNC  Confusion  Ataxia  Dificultad en el habla  Perdida de reflejos  Convulsiones  Coma  paralysis Central respiratoria
  • 44. Sobre la NMJ? (placa mioneural)
  • 45. Sobreestimulacion/crisis colinergica Efectos sobre el musculo esqueletico  Temblor involuntario  Debilidad Severe  Paralisis
  • 46. Sobreestimulacion/crisis colinergica  Cual es la consecuencia de:  broncoconstriccion?  Inhibicion del centro respiratorio en el cerebro?  Paralisis del diafragma?
  • 47. Sobreestimulacion/crisis colinergica  Cause de muerte  Insuficiencia Respiratoria  Colapso Cardiovascular
  • 48. Crisis Colinergica Tratamiento Sarin Excesiva activacion de receptores M/N (tanto central como periferico) Bloqueador muscarinico Atropina
  • 49. Los antagonistas muscarinicos contrarrestaran los efectos del sarin en la placa mioneural? No
  • 50. Crisis Colinergica Tratamiento Sarin Excesiva activacion de receptores M/N (tanto central como periferico) Bloqueador muscarinico reactivador colinesterasa Atropine Pralidoxime (2-PAM)
  • 51. 2-PAM R 1O OR2 P O O AChE :N Reactivacion R1O OR2 de AChE con pralidoxime P O 2-PAM Reactivated AChE O H N
  • 52. R 1O OR2 P O O AChE :N R 2H slow Envejecimiento R 1O OH del complejo enzima P fosforilada O O :N Un complejo mas estable
  • 53. Crisis Colinergica Tratamiento  Bloqueadores Muscarinicos – Atropine  Lugares efectores tanto central como perifericos  Usedo para inhibidores reversibles e irreversibles de la AChE  reactivator Cholinesterase – Pralidoxime (2-PAM; Protopam)  NMJ (placa mioneural)  Ganglios Autonomicos  Lugares efectores Perifericos  Usedos solo para intoxicacion por organofosforados
  • 54. MARK I/Nerve Agent Antidote Kit (MAAK) – autoinjector pen containing atropine and a pen containing pralidoxime.