1. Eventi avversi della terapia con
farmaci biologici
Prof.Stefano Bombardieri
UO Reaumatologia, Pisa

2. Artrite Reumatoide: farmaci biologici
I farmaci biologici possono essere suddivisi in base al
meccanismo di azione
Farmaci biologici con Farmaci biologici con
un target molecolare un target cellulare
Agiscono sulle citochine Agiscono sui linfociti B:
proinfiammatorie:
• Rituximab (2006)
• Infliximab (1993)
• Etanercept (1997)
Oppure sui T:
• Adalimumab (2003)
• Abatacept
• Anakinra (1996)
•Tocilizumab (2009)

3. Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa
anti-
1. Reazioni infusionali
2. Infezioni e TBC
3. Neoplasie
4. Malattie autoimmuni
5. Sindromi SM-like

4. Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa:
anti-
Reazioni infusionali
REAZIONI ACUTE
eritema al volto, febbre, dolore toracico, ipo, ipertensione, dispnea, prurito
REAZIONI RITARDATE:
artromialgie, rash orticarioide, febbre, malessere
• Le reazioni infusionali sono più frequenti dalla seconda infusione
• Molti pazienti presentano RI di lieve entità reversibili
• Il trattamento delle RI deve essere intrapreso al primo sintomo.
• I pazienti a rischio per RI sono quelli con inadeguata terapia di fondo con perdita di efficacia

5. Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa:
anti-
Infezioni e TBC
Dovute a germi opportunisti specie quelli il cui contenimento è fortemente condizionato dalla
formazione di un granuloma (Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma)
•TNF-α svolge un ruolo centrale nella formazione del granuloma che
consente il sequestro del Mycobatterio, ne impedisce la replicazione e la
disseminazione
Studi in vitro hanno dimostrato che Il
rilascio di TNF-α in risposta
all’infezione da Mycobacterium
Tubercolosis favorisce una maggiore
capacità dei macrofagi di fagocitare e
uccidere i Mycobatteri (fig)
MA Gardam et al The Lancet Infectious Diseases Vol 3 March 2003

6. Anti-TNFs and Granulomatous Infections
in US patients, 1998-2004
Wallis RS, Lancet Infect Dis 2008;8: 601–11

7. Anti-TNFs and the risk of TB: BSRSB Registry
40 cases of TB were reported,
all in the anti-TNF cohort.
The rate of TB in patients with RA treated with
anti-TNF therapy was 3-4 fold higher in patients
receiving INF and ADA compared to ETA.
13/40 cases occurred after stopping therapy.
25/40 (62%) cases were extra-pulmonary, of
which 11 were disseminated.
Dixon WG et al. Ann Rheum Dis published online 22 Oct 2009.

9. HCV e HBV
HCV
Anti TNF probabilmente sicuri
HBV
cautela con gli antiTNF nei pz con HBsAG positività
Possibile reattivazione anche in pazienti HBsAg–, anti-HBc+

10. Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa:
anti-
Neoplasie
Non aumentato rischio per NON MELANOMI
Non aumentato rischio per etp non cutanei + melanoma
Non aumentato rischio anche ad alte dosi di farmaco
Anti-TNF e rischio neoplastico: RCT JP Leombruno et al Ann Rheum Dis 2009; 68: 1136-45
Incidenza linfomi 2-5 volte in AR > con alto DAS (cat C)
Rischio simile nei pz AR che trattati con antiTNF (cat C)
linfomi più % con con Ac monoclonali che con il recettore solubile
Ann Rheum Dis 2008 67 suppl III 2-19
Mariette X et al Ann Rheum Dis 2009

11. Effetti collaterali della terapia con Rituximab
1. Reazioni infusionali
2. Infezioni e TBC
3. Neoplasie
4. Leucoencefalopatia multifocale progressiva

12. Effetti collaterali della terapia con Rituximab:
Reazioni infusionali
REAZIONI PRECOCI ( <24 ORE):
• ALLERGICHE
• DA LIBERAZIONE DI CITOCHINE
1-2 ore dall’inizio dell’infusione. Dispnea grave, broncospasmo e ipossia, febbre, brividi,
tremito, orticaria e angioedema.
REAZIONI RITARDATE ( <15 GIORNI)
• SICKNESS SYNDROME
circa 10 giorni dopo l’ infusione. Poliartrite rash e febbre, che si manifesta più frequentemente
nelle malattie autoimmuni che nelle malattie linfoproliferative
Le reazioni infusionali acute sono meno frequenti nella seconda infusione

13. Effetti collaterali della terapia con Rituximab
La leucoencefalopatia multifocale progressiva è
una patologia demielinizzante del sistema nervoso
centrale rara e progressiva, che generalmente
porta a morte o invalidità grave, causata
dall’attivazione del virus JC.
Sono stati segnalati casi di Leucoencefalopatia
multifocale progressiva in un paziente con Artrite
reumatoide e LES trattati con Rituximab

14. For the time being, it seems wise to remain
cautious in individuals with a recent history of
cancer or high-grade dysplasia.
Nessuna raccomandazione precisa
a proposito dei tumori solidi
Anti-TNF are contraindicated in patients
with history of cancer or previous lymphoma
within the last 5 years
French and ACR guidelines

15. Nostra Esperienza
Numero di pazienti trattati con i farmaci biologici dal 2001 ad Ottobre 2008
°
N° TOTALE
FARMACO
PAZIENTI
Humira 183
Enbrel 243
Remicade 224
MabThera 24
Orencia 7
H MIR
U A EN R
B EL REMIC D
A E
Kineret 28
MA TH A
B ER OR C
EN IA K ER
IN ET
TOTALE 709
60 % IN TRATTAMENTO TOTALE (40% DI SOSPENSIONE considerando anche
switch).
Riguardo agli anti-TNF abbiamo in trattamento l’84.7% di pazienti (360/425)

16. Tasso di interruzione dei farmaci biologici nella
nostra esperienza
30
25
20
15
10
5
0
adalimumab etanercept infliximab anakinra
EA inefficacia

17. Farmaco biologico: Humira® (Adalimumab) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Behcet,
Takayasu)
Numero pazienti trattati: 183
64 pazienti hanno mostrato almeno 1 EA (33.3%). Di questi:
•37 erano infettivi (20.2%) di cui 8 Herpes (4.4%)
•22 eventi di tipo allergico (12.0%) eritema nella sede di iniezione
•3 eventi di tipo neurologico (1.6%), cefalea e diplopia.
•In 1 paziente è stato osservato un fibroadenoma cutaneo (0.5%)
•In 1 paziente è stato osservato un picco monoclonale (0.5%)
I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 14 (7.7%), di cui:
•8
• per EA grave (4.4%)
•6 per inefficacia terapeutica (3.3%)
infettivi
allergici
neurologici
tumorali
ematologici

18. Farmaco: Enbrel® (Etanercept) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Behcet, Takayasu)
Numero pazienti trattati: 243
64 pazienti hanno mostrato almeno 1 EA (33.3%). Di questi:
•55 erano infettivi (20.2%) di cui 1 Herpes (0.5%)
•31 eventi di tipo allergico (12.6%) eritema nella sede di iniezione
•5 eventi sono stati di tipo neurologico (1.9%) con vertigine, cefalea, astenia intensa e testa
confusa.
•In 4 pazienti sono sati osservati EA di tipo ematologico (leucocitosi, anemia) (1.4%)
infettivi
allergici
neurologici
tumorali
ematologici
oculari
In 1 paziente è stato osservata iridociclite (0.5%)
•In 1 paziente è stato osservato un melanoma (0.5%)
I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 26 (7.7%), di cui:
•14 per EA grave (4.4%)
•12 per inefficacia alla terapia (3.3%)

19. Farmaco: Remicade® (Infliximab) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Behcet, Takayasu,
uveiti)
Numero pazienti trattati: 224
Nel corso del trattamento abbiamo registrato 303 eventi avversi, con 90 pazienti hanno
mostrato almeno 1 EA (45.8%). Di questi:
•135 erano infettivi (55.5%) di cui 14 Herpes (5.6%)
•73 eventi di tipo allergico (30.0%)
•19 eventi sono stati di tipo neurologico (7.6%) con vertigine, cefalea, astenia intensa e testa
confusa.
•In 74 pazienti altri EA (30.6%) (aumento transaminasi, diarrea, epigastralgia, precordialgie
aspecifiche)
•In 1 paziente è stato osservato un melanoma (0.5%)
•In 1 paziente è stato osservato un basilioma (0.5%)
infettivi
allergici
neurologici
tumorali
ematologici
oculari
I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 56 (22.9%). Di cui:
•25 per EA grave (10.7%)
•31 per inefficacia alla terapia (12.2%)

20. Farmaco: Orencia® (Abatacept)
Numero pazienti trattati: 16 (età media 59, +/- 13.4), durata media trattamento 7.43 mesi
Nel corso del trattamento abbiamo registrato 13 eventi avversi, con pazienti hanno
mostrato almeno 9 EA (56.25%).
Di questi:
infettivi 10 (62.5%) di cui 1 Herpes Zoster (6.25%), 1 Herpes Labialis ( 6.25%), 7
Infezioni urinarie ( 43.75% ), 1 Candidosi dorso mano (6.25%)
1 evento di tipo allergico (6.25%) 1 reazione eritematosa diffusa
I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 3 (18.75%) per inefficacia alla
terapia, nessuno per eventi avversi

21. Caso clinico: C.C. 66 anni, AR+ ipogammaglobulinemia
2000 Artrite Reumatoide non erosiva FR pos , anti-CCp neg in terapia steroidea con clorochina.
2004-2008 per riacutizzazione terapia in altra sede con: MTX (sosp per ↑delle transaminasi ), Arava
(sosp per diarrea)
Dal 2008 Enbrel (sosp dopo 1 anno per inefficacia) (N.B.: 2006 Rx torace e intradermoreazione di
Mantoux: neg)
Dal Gen ‘09 seguita presso il nostro centro. Scarso controllo dell’artrite. Inizia terapia con HUMIRA
Apr ‘09 febbricola → ecoaddome: nella norma, virologici ed urinocoltura: neg → STOP Humira e
scomparsa della febbre.
Giu ‘09: per riacutizzazione artrite inizio HUMIRA
Set ‘09 ricomparsa di febbre ed astenia marcata, resistente a terapia antibiotica e paracetamolo. Rx
torace, ecoaddome, emocolture, urinocoltura, virologici, ricerca BK (urine, feci) neg →TC torace e addome:
“reperto compatibile con malattia granulomatosa cronica”

22. TBC miliare

23. Esperienza del nostro centro TBC fino al 2008
348 pazienti in terapia con
TNF-
anti TNF-alpha
22 positivi allo screening per pregresso
contatto con il bacillo di Koch
Trattamento con isoniazide per 9 mesi o
rifampicina per 4 mesi.

24. La nostra esperienza: Rituximab
Patologie trattate: AR, crioglobulinemie, LES
Attualmente 43 pazienti con AR trattati con Rituximab
Terapie precedenti:
11 ♂, 32 ♀ 65% pz ≥ 2 DMARDs
Età media 60.8 ± 13 anni
14% pz 3 biologici
Durata media malattia: 11.7 ± 12.3 anni 41% pz 1 biologico
34% pz 2 biologici
78% Ra test positivi, di cui 11 anche anti- 17% solo DMARDs (Per TBC
CCP positivi latente)
20% 1 solo DMARDs
Ripetuti cicli di trattamento con Rituximab sono stati generalmente ben
tollerati; le reazioni correlate all’infusione sono state generalmente di debole
entità e non hanno richiesto un trattamento farmacologico di supporto.

25. La nostra esperienza: Rituximab
9 pz su 43 hanno presentato reazioni avverse lievi durante la prima
infusione (prurito alla gola, senso di oppressione toracica, ecc)
In nessuno caso è stata necessaria la sospensione della terapia
2 pz hanno avuto reazione avversa dopo 48-72 ore dalla prima
infusione (sickness syndrome) , caratterizzata da poliartralgie-artrite
con crampi, in assenza di febbre
Non è stata eseguita seconda infusione

26. CONCLUSIONI
• I primi 10 anni di utilizzo dei farmaci biologici hanno aperto nuovi orizzonti
nella terapia delle malattie reumatiche
• I profili di safety sono rassicuranti anche se mancano studi a più lungo
termine
• L’evidenza più largamente condivisa è che tra i farmaci disponibili non
esista quello ideale ma che ciascuno possa divenire ideale a seconda della
diversa fase patogenetica della malattia
• Tra gli interrogativi che rimangono aperti uno dei principali è come e
quando sospenderli