Corea, enfermedad de huntington y fenocopias

APROXIMACION AL COREA,
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
& FENOCOPIAS
DR. PHILIPPE SALLES GÁNDARA

ENFRENTAMIENTO
¿Trastorno del Movimiento?
Diskinesias (Movimiento “no natural”)
Hiperkinesias (Movimiento excesivo)
Mov. Involuntario Anormal
Bradikinesia (Enlentecimiento)
Hipokinesia (Disminución en amplitud)
Akinesia (falta de movimiento)
Fahn S, Jankovic J, Hallett M. Principles and Practice of Movement Disorders. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2011.

DISKINESIAS/HIPERKINESIAS
COREA
Irregular, al azar, semi-
dirigido
ATETOSIS
Movimientos reptantes
BALISMO
Súbito, amplio, enérgico, a
menudo involucra toda una
extremidad
DISTONIA
Mov. de torsión y posturas
sostenidas
MIOCLONO
Súbito, breve, “Shock
like”
TEMBLOR
Rítmico, alternante
Wild, EJ; Tabrizi, SJ. The differential diagnosis of chorea. Practical Neurology 2007, 7 (6) 360-373

HISTORIA
• Perfil de Instalación- Progresión
• Agudo-Crónico-Fluctuante
• Insight
Corea
• Convulsiones
• Mioclonías
• Disfagia-Disartria- Caídas
Características
Neurológicas Asociadas
• Metabólico (DM, Tiroides)
• Infeccioso (VIH)
• Autoinmune, Reumatológico (LES, SAF) - Paraneoplásico
Historia Médica
• Consanguinidad
• Patrón de Herencia AD, AR, Lig.X, MitocondrialHistoria Familiar
• Neurolépticos
• Levodopa
• FAEs
Historia de Fármacos
• Irritabilidad
• Depresión
• Suicidabilidad
Historia Psiquiátrica
• Compromiso Frontotemporal
• Demencia Subcortical
• Sd. Disejecutivo
Historia Cognitiva
Ruth H. Walker. Differential Diagnosis of Chorea. Curr Neurol Neurosci Rep (2011) 11:385–395

EXAMEN NEUROLÓGICO
• SEVERIDAD
• DISTRIBUCIÓN
Confirmar Corea
• ATAXIA
• DISTONÍA
• PARKINSONISMO
• MIOCLONO
Otros Trastornos del
Movimiento
Asociados
• NISTAGMO
• LENTITUD DE SACADAS Y/O INICIO
• SEGUIMIENTO INTERRUMPIDO
Movimientos Oculares
• NEUROPATIA
• AMIOTROFIA
Neuromuscular

ADQUIRIDO
V.S
NEURODEGENERATIVO/HEREDADO
ADQUIRIDO
• Patología Estriatal Focal
• Inducido por Fármacos
• Tirotoxicosis
• Corea Gravídico
• LES/SAF
• Policitemia Rubra Vera
• Post Infeccioso
• Sydenham
• PANDAS
• Encefalitis Herpética
• Infeccioso
• VIH
• ECJv
NEURODEGENERATIVO/HEREDITARIO
• ENFERMEDAD DE HUNTINGTON * * *
• Neuroacantocitosis/Mc Leod
• ADRPL
• Corea hereditaria Benigna
• SCA 1,2,3 y 17
• Enf. Priónica hereditaria
• HDL-2
• Enf. Wilson
• Ataxia de Friedreich
• NBIA
• Ataxia Telangiectasia
• Neuroferritinopatía
• Trastornos Mitocondriales
• Trastornos de depósito Lisosomal
• Trastornos Amino-ácidos
• Esclerosis Tuberosa
Agudo/Subagudo
Crónico

ESTUDIO SEGÚN PERFIL DE INSTALACIÓN

NEUROIMAGEN
HIPERGLICEMIA
(Hiperintensidad Putaminal
T1)
PARANEOPLASIC
O
(Hiperintensidad caudado-
Putamen FLAIR)
C. SYDENHAM
(Hiperintensidad caudado
FLAIR)
LINFOMA
PKAN/ NBIA1
‘Eye of the tiger’ sign in basal
ganglia on a T2‐weighted MRI
head scan.
Acta Neurologica Scandinavica Volume 135, Issue 1, pages 25-33, 6 MAY 2016 DOI: 10.1111/ane.12609

LABORATORIO
EXAMEN POSIBLE DIAGNÓSTICO
Test de Embarazo Corea Gravídico
Química sanguínea Hiper/hipoglicemia, Na, Ca, Mg, Hiperuricemia (Lesch
Nyhan)
Hemograma completo, Frotis
sanguíneo
Policitemia RV, Sd. Neuroacantocitosis
Ferritina Neuroferritinopatía
Pruebas Hepáticas E. Wilson, Coreoacantocitosis, Mc Leod
Pruebas Tiroideas Hiper/Hipotiroidismo
PTH Hipo/Hiperparatiroidismo
CK Coreoacantocitosis, Mc Leod
Colesterol Ataxia con apraxia oculomotora 1,2
VIH, RPR-VDRL VIH, Sífilis
VHS, ANA, Anti-DNA, Anti-SSA, Anti-
SSB, Anti-Ro, etc.
Enf. Autoinmunes
ASO, Anti-DNAsa B Corea de Sydenham
Ac. Antifosfolipidos, Anticoag. Lúpico SAF, LES
B12 Hipovitaminosis B12

LABORATORIO
EXAMEN POSIBLE DIAGNÓSTICO
Ceruloplasmina, Cupremia,
Cupruria
Enfermedad de Wilson
Ferritina Neuroferritinopatía
Ac. Antigliadina Enfermedad celiaca
N. Plomo sérico Intoxicación por plomo
Ac. Antineuronales (CRMP5/CV2,
Anti-hu, Yo, NMDA)
Sd. Paraneoplásicos
Lactato/Piruvato Tr. Mitocondriales – Metabólicos
Alfa fetoproteína Ataxia Telangiectasia, AOA 1 y 2
Ag Kell y Kx Eritrocitario Mc Leod
EEG Creutzfeldt Jackob, Sd. Asociados a epilepsias
Punción Lumbar Paraneoplásico- Inflamatorio
Biopsia Muscular Mitocondriopatías

ESTUDIO SEGÚN PERFIL DE INSTALACIÓN
ENFERMEDAD
DE
HUNTINGTON

“POLIGLUTAMINOPATÍA”
Cell Transplantation, Vol. 23, pp. 441–458, 2014

Huntington´s Disease. Marianne J U Novak, Sarah Tabrizi. BMJ 2010;340:c3109

Huntington Disease. Nature Reviews Disease Primers . Article number: 15005 (2015). doi:10.1038/nrdp.2015.5

Edad de Inicio/
N° de Repeticiones CAG
Lancet 2007; 369: 218–28

Neuron. 2015 Nov 18;88(4):667-77. doi: 10.1016/j.neuron.2015.10.038

S. Motores
• COREA
• Ataxia
• Distonía
• Parkinsonismo
• Pérdida de
reflejos posturales
Psiquiátricos
• Depresión
• TOC
• Ansiedad
• Irritabilidad
• Apatía
• Hipersexualidad
• Psicosis
• SUICIDABILIDAD
Cognitivos
• DEMENCIA
• Alt. Planificación-
organización
• Perseveración
• Impulsividad
• Distractibilidad
• Falta de Insight
• Distorsión de
percepción
Otros
• Oculomotilidad
• Disfasia
• Disfagia
• Tr. Sueño
• Baja de Peso
• Pérdida de masa
muscular
• Osteoporosis
Huntington´s Disease. Marianne J U Novak, Sarah Tabrizi. BMJ 2010;340:c3109

DISTONÍA
ATAXIA
PARKINSONISMO
DEMENCIA
4
0
5
0
2
0
COREA &
S. PSIQ

EVOLUCIÓN ENF. HUNTINGTON
Diagnostic Criteria for Huntington’s Disease Based on Natural History. Movement Disorders, Vol. 29, No. 11, 2014

EVOLUCIÓN CLÍNICA EH
Huntington’s disease. Lancet 2007; 369: 218–28

DIAGNÓSTICO ENFERMEDAD DE
HUNTINGTON
 Portador una mutación por expansión CAG en el gen de EH ó
Historia Familiar de EH
+
 Desarrollo de síntomas motores “inequívocos” de EH,
definidos por “nivel de certeza diagnóstica” en la escala UHDRS:
1. = Normal (sin alteración motora)
2. = Alteraciones motoras inespecíficas
3. = Alteraciones motoras que pueden ser signos de EH (50-89%
confianza)
4. = Alteraciones motoras que probablemente son signos de EH
(90-98% Confianza)
5. = Alteraciones motoras que son signos inequívocos de EH
(>99%)
Reilmann et al. Diagnostic Criteria for Huntington’s Disease Based on Natural History. Movement Disorders, Vol. 29, No. 11, 2014

DIAGNÓSTICO ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Reilmann et al. Diagnostic Criteria for Huntington’s Disease Based on Natural History. Movement Disorders, Vol. 29, No. 11, 2014

EPIDEMIOLOGÍA DE LA

INCIDENCIA
Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, et al. The incidence and prevalence of huntington´s disease: a systematic review and meta analysis. Mov Disord
2012;27(9):1083-1091

PREVALENCIA
Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, et al. The incidence and prevalence of huntington´s disease: a systematic review and meta analysis. Mov Disord
2012;27(9):1083-1091
Asia
Europa
Norte América

PREVALENCIA
Huntington Disease. Nature Reviews Disease Primers . Article number: 15005 (2015). doi:10.1038/nrdp.2015.5

PREVALENCIA EH EN LATINOAMERICA

PREVALENCIA EN CHILE
Ricardo Cruz-Coke, Rodrigo S Moreno.
Genetic epidemiology of single gene defects in Chile.
J Med Genet 1994;31:702-706
Enfermedad de Huntington
CHILE
1/25.000
(0,25/100.000)
Chile 2013: 17.62 millones
EH ~ 705
¿Menor que Asia?

PREVALENCIA EN CHILE
Ricardo Cruz-Coke, Rodrigo S Moreno.
Genetic epidemiology of single gene defects in Chile.
J Med Genet 1994;31:702-706

www.enroll-hd.org/
>100 Casos con confirmados
(2 Casos con estudio genético Negativo)

Fenocopias de enfermedad de Huntington
Clínica Símil a Enfermedad de Huntington
& Test Genético Negativo Para EH

Síndrome Fenocopia
Enfermedad de Huntington
 Presentación clínica consistente con enfermedad de
Huntington (evaluado por un neurólogo experto o
neuro-genetista), con un test genético negativo para
expansión de repeticiones CAG en el gen HTT
C9orF72 expansions are the most common genetic cause of Huntington disease phenocopies. Neurology 2014; 82:292-
299

FENOCOPIAS
doi:10.1002/mdc3.12312

COREA & ENF. NEURODEGENERATIVAS
FRECUENTES
• EH
• HLD4/SCA17
• C9orf72
• HDL2
INFRECUENTES
• HDL1
• ADRPL
• Neuro-ferritinopatía
• Aceruloplasminemia
• Coreo-Acantocitosis
• McLeod
COREA
INFRECUENTE
• SCA1
• SCA2
• SCA3
• E.Wilson
• PANK
• A. Friedreich
• A. Palido-Luysiana
• Lubag
Tiago A. Mestre. Chorea. Continnum (Minneap Minn) 2016;22(4):1186-1207

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
CON COREA DE INICIO EN EL ADULTO
Enf.
Neurodegenerativa
Demografía Características Estudio
EH Variación
Geográfica
Corea; Depresión, Apatía,
Irritabilidad, Alt. Cognitiva,
Parkinsonismo, Distonía
Atrofia Caudado
HTT: CAG>35
HLD4/SCA17 Población
Blanca
Ataxia en Fenocopia EH Atrofia Caudado y Cerebelo,
Ribete Putaminal (RNM)
Gen TBP: CAA/CAG>42
C9orf72 Población
Blanca
Fenocopia EH, Ataxia,
Parkinsonismo, MNS
Gen C9orf72: GGGGCC/G4C2
>60
HDL2 Africa Sub-
Sahariana
Fenocopia EH Atrofia del caudado (RNM),
Acantocitosis 10%,
JPH3: CTG >40

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS RARAS
CON COREA COMO PRINCIPAL MANIFESTACIÓN
Enfermedad Demografía Características Estudio
HDL1 4 Familias Corea, Ataxia, Características
Psiquiátricas, Mioclonias, Convulsión
Atrofia GB, Cerebelo, Frontal y Temporal
Gen PRNP
Atrofia
DentoRubro-
PálidoLuysiana
Japón
(1/208000)
Ataxia, Corea, Mioclonías, Demencia,
Crisis epilépticas
Atrofia de Cerebelo, tronco, cerebral;
Hiperintensidades de S.B periventricular
ATN1: CAG >47
Neuro-
ferritinopatía
Cumbria, UK,
Francia
<1/millon
Corea/distonía con compromiso
orofacial, parkinsonismo, ataxia, tardío
compromiso neuropsiquiátrico y cognitivo
Hipointensidad de N.Dentado, N.Rojo, GB,
Tálamo, corteza rolándica (T2*), Necrosis
palidal bilateral con degeneración quistica
(RNM), ferritina baja
Gen FTL
Acerulo
plasminemia
1/millon Distonía Craneocervical, Parkinsonismo,
corea y ataxia, depresión, alt. Cognitiva,
anemia, DM, Degeneración Retinal
Ceruloplasmina baja, Ferritina Alta
Hipointensidad estriatal, Tálamo y Nucleo
Dentado (T2*)
Gen CP
Coreo-
Acantocitosis
~ 1000 casos en
el mundo
Corea, distonía (orofacial, protrusión
lingual), tics, auto-mutilación,
convulsiones, PNP SM axonal,
hepatomegalia, esplenomegalia
Acantocitosis, CK elevada, Ausencia de
coreina en GR, Atrofia de la cabeza del
caudado (RNM), gen VPS13A
McLeod Exclusivo de
hombres, inicio
más tardío
(4°decada)
Corea, distonía, parkinsonismo,
psiquiatrico, convulsiones, PNP SM
Axonal, cardiomiopatía,
hepatoesplenomegalia, anemia
hemolítica
Acantocitosis, Ag Kell ausente/disminuido en
GR, elevación de CK y pruebas hepaticas,
gen XK

ENF. NEURODEGENERATIVAS CON COREA
COMO MANIFESTACIÓN RARA
Enfermedad Demografía Características Estudio
SCA 1 Corea-atetosis es raro, ataxia, distonia, demencia,
hiperreflexia temprana, neuropatía tardía
Atrofia cerebelosa (RNM)
Gen ATXN1 >39 tripletes
SCA2 Corea-atetosis es raro, ataxia, hiperreflexia,
enlentecimiento sacadico, respuesta a L-Dopa,
parkinsonismo, distonia, demencia, neuropatía
Atrofia Cerebelosa (RNM)
ATXN2 >32 CAG/CAA
SCA 3 Corea-atetosis es raro, ataxia, respuesta a L-
Dopa, parkinsonismo, distonia,
Hiperreflexia/espasticidad, neuropatía
Atrofia Cerebelosa (RNM)
ATXN3 >51 repeticiones
Wilson Corea relativamente rara, predomina
parkinsonismo y distonía (risa sardónica),
ataxia, psiquiatrico, convulsiones (<10%), Anillos
KF, Artropatía, anemia hemolítica
Anillos de K-F, Signo de ojos de Panda, Lesiones
SB en puente y cerebelo. Ceruloplasmina baja,
cupruria elevada, Bx hepática con alto nivel de
cobre, Gen CP
Neuro-
degeneración
Pantotenato
Kinasa
Caso único
reporta corea,
inicio 76 años
Corea de EESS y cabeza con generalización
posterior, desbalance
Hipointensidad putaminal bilateral del caudado,
putamen, SN, N.Dentado, signo de ojos de tigre.
Acantocitosis (10%). Gen PANK2
Ataxia de
Friedreich
Caso único
reporta corea
Ataxia, corea, det. Cognitivo, disfagia y disartria FXN >65 GAA
Atrofia
Palidonigro
luysiana
Muy raro Corea (20%), alt. Marcha equilibrio Dg. Post-mortem
Lubag Origen Filipino Distonía- parkinsonismo, corea es muy raro (en
mujeres portadoras)
Gen TAF1

DISTRIBUCIÓN CROPORAL DE SÍNTOMAS
MOTORES
 Facio-Buco-Linguo-Masticatorio:
 Síndromes Neuroacantositocis
(Coreoacantocitosis, Sd. Mc Leod)
 Distonía Precoz con compromiso facio-buco-lingual
relevante:
 PKAN
 Sd. Kufor-Rakeb
 Aceruloplasminemia
 Neuroferritinopatía
 Lesch-Nyhan
 Wilson
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:650-656 doi:10.1136/jnnp-2012-302532

ATAXIA
 SCA-17 (HDL-4):
 Ataxia/ Corea, Distonía, Parkinsonismo
 SCA1 y SCA2:
 Corea menos frecuente y más lento
 SCA7:
 Corea distal u orofacial leve
 SCA 14:
 Corea de las manos
 ADRPL:
 Corea, Mioclonías, Ataxia
 Sd. Neuroacantocitosis:
 Mioclonias (<20 años)
 Ataxia (>40 años)

ATAXIA
 Ataxia de Friedreich:
 Corea es una manifestación rara, involucra la lengua,
marcha y extremidades
(segunda década).
 Escoliosis marcada
 Cardiomiopatía
 Ataxia Telangiectasia:
 Corea
 Distonía
 Hipomimia (90%)
 Inicio 1° década

Trastorno de la Marcha
 Corea + Distonía + Neuropatía Periférica:
 Coreoacantocitosis y Mc Leod
 Distonía + Rigidez + Bradicinesia + Espasticidad:
 PKAN, EW, Formas parkinsonianas de HDL-2
 Corea+ Marcha Atáxica:
 SCAs, ADRPL
 AF, AT, AOA

OCULOMOTILIDAD
 Enf. Huntington Wilson, Coreo-acantocitosis y PKAN
 lentitud en inicio de sacadas
 Sacadas lentas e hipométricas
 Alteración en la fijación visual
 Sd. Kufor-Rakeb:
 PSM (sacadas verticales ascendentes) y parkinsonismo respondedor a L-Dopa
 Corea Acantocitosis:
 Fraccionamiento de sacadas
 Square-wave jerks
 AOA tipo 1 y 2, AT, EH
 Apraxia Oculomotora
 SCAs
 Movimientos oculares cerebelosos:
 Dismetria de sacadas, square wave jerks, flutter ocular, nistagmo

Crisis Epilépticas
 EH sólo en variante juvenil (30-50% c/inicio<10
años)
 SCA-17  22%
 Coreo acantocitosis  66% (50% 1°
manifestación)
 Mc Leod  40%
 HDL1 en su mayoríaJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:650-656 doi:10.1136/jnnp-2012-302532

COGNITIVO-CONDUCTUAL
 SCA-17 75-90% Demencia fronto-subcortical y
síntomas psiquiátricos similares a EH en el 25-30%
 HDL2 Sd. Cognitivo-conductual más leve y de
progresión más lenta que EH
 HDL1 Puede tener un perfil similar a EH
 ADRPL 90% Demencia fronto-subcortical y 80%
alt. conductuales
 Coreoacantocitosis similar a EH, + conductas
compulsivas como automutilación o
tricotilomanía
 PKAN indistinguible de EH juvenil

Inicio Adulto:
Ancestro SudAfrica: HDL2
 Origen Japones: DRPLA
Frances o Inglés: Neuorferritinopatía
Finlandez: SCA8
Juvenil:
Franco-Canadiense: AOA Tipo 2
Inicio Adulto:
Facio-Buco-Lingual: Coreoacantocitosis, McLeod (Hombres) o
Neuroferritinopatía
Head Drop o Banging; Coreo-Acantocitosis
Adulto:
 SCA17, DRPLA, SCA1, SCA2, SCA7, SCA 14, SCA8
Juvenil:
Friedreich, Ataxia Telangiectasia, AOA Tipo 1 y 2
Adulto
 SCA17, DRPLA, SCA1, SCA2, SCA 7, SCA14, SCA8
 Apariencia de “Hombre de Goma”: Coreoacantocitosis o McLeod
Juvenil
Friedreich, Ataxia Telangiectasia, AOA Tipo 1 y 2
Adulto:
 Sacadas Dismétricas, square-wave jerks, seguimiento sacádico,
Nistagmo: SCAs, DRPLA, Coreo-Acantocitosis
Juvenil:
 Friedreich
Apraxia Oculomotora: Ataxia Telangiectasia. AOA tipo 1 y 2
Adultos: HDL-1, Coreo-Acantocitosis, DRPLA. SCA17
ALTERACIONES CONDUCTUALES
Adultos: Automutilación: Coreo-Acantocitosis, Lesch-Nyhan
Inicio Adulto:
Ancestro SudAfrica: HDL2
Frances o Inglés: Neuorferritinopatía
Inicio Adulto:
Facio-Buco-Lingual: PKAN, Enf. Wilson, Lesch Nyhan, Sd Kufor Rakeb,
Aceruloplasminemia
Adulto:
 SCA17, SCA 2
Adulto
HDL-2
Juvenil
PKAN, Enf. Wilson, PLAN, Sd. Kufor Rakeb
ETNIA
REGIÓN
CORPORAL
ATAXIA
CEREBELOSA
COMPROMISO DE
LA MARCHA
Juvenil:
Paralisis supranuclear de la mirada Precoz: Sd. Kufor Rakeb
ALTERACIONES DEL HABLA:
Inicio Juvenil Palilalia, Taquilalia, Disartria: PKAN
ALTERACIÓN DE
MOTILIDAD
OCULAR
CRISIS
EPILÉPTICAS
ALTERACION
CONDUCTUAL
Síntomas tipo EHPREDOMINIO COREA
PREDOMINIO
DISTONÍA/PARKINSONISMO

APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO
Acta Neurol Scand DOI: 10.1111/ane.12609

APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Neurology 2014; 82:292-299

Schneider SA et al. (2007) The Huntington's disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington's disease
gene test Nat Clin Pract Neurol 3: 517–525 10.1038/ncpneuro0606
COREA HEREDODEGENERATIVO
AD AR/Ligado al X

HETEROGENEIDAD CLINICA Y GENÉTICA
Wild, EJ; Mudanohwo, EE; Sweeney, MG; Schneider, SA; Beck,
J; Bhatia, KP; Rossor, MN; Davis, MB; Tabrizi, SJ; (2008)
Huntington's disease phenocopies are clinically and genetically
heterogeneous. Movement Disorders , 23 (5) 716 - 720
285 patients with syndromes
consistent with HD, who were HD
expansion-negative, were screened
for mutations in PRNP, JPH3, TBP,
DRPLA, SCA1, SCA2, SCA3, FTL
and FRDA.

CONCLUSIÓN
 El enfrentamiento diagnóstico de Corea depende del
perfil de instalación y fenomenología asociada
 Entre los cuadros Heredodegenerativos EH debe ser
nuestra primera sospecha diagnóstica
 Posiblemente en Chile exista un subdiagnóstico de
la EH
 Las Fenocopias de EH son en general
enfermedades raras y de difícil diagnóstico
 En Chile el dificil acceso a el estudio genético
dificulta el diagnóstico en Corea
Heredodegenerativo

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