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Metabolismo de los
fármacos
INTRODUCCIÓN
 Los fármacos no son moléculas propias de
nuestro organismo, por ello se les trata de
eliminar lo más rápido posible.
 La mayoría son transformados total o
parcialmente en otras sustancias para
luego ser eliminados por los diversos
sistemas a través de órganos como el
hígado, riñón, pulmones e intestino.
BIOTRANSFORMACIÓN
 Se denomina Biotransformación a la
excreción de fármacos liposolubles en
metabolitos que pueden ser excretados
usualmente por vía urinaria.
 Se utiliza un sistema de enzimas que
transforman la estructura química del
fármaco liposoluble en hidrosoluble.
 Los fármacos al ser hidrosolubles muchas
veces se inactivan, por ello la
biotransformación deriva en la inactivación.
BIOTRANSFORMACIÓN
 Las reacciones involucradas en el proceso
de metabolización son múltiples y diversas
y en general se dividen en 2 grandes fases.
 Las reacciones de la fase I o también
llamada de funcionalización.
 Las reacciones de la fase II o también
llamada sintética.
FASE I
 Las reacciones de la fase I consisten en
reacciones de oxidación y reducción, que
alteran o crean nuevos grupos funcionales,
así como reacciones de hidrólisis, que
rompen enlaces ésteres y amidas
liberando también grupos funcionales.
FASE II
 Las reacciones de la fase II son
reacciones de conjugación, en las cuales
el metabolito procedente de la fase I, se
acopla a un sustrato endógeno,
aumentando así el tamaño de la molécula,
provocando la inactivación del fármaco y
facilitando su excreción.
REACCIONES DE LA FASE I
 La Fase I es un conjunto de reacciones de
oxidación que preparan a los tóxicos para
que puedan transformarse por las
reacciones de la Fase II. Esto lo logran
transformando los grupos funcionales del
fármaco en sitios que pueden llevar a cabo
reacciones de la Fase II, o bien introducen
grupos nuevos que le dan esta
característica.
 Las células cuentan con dos sistemas de
enzimas, que tienen la función de
introducir en el substrato un átomo de
oxígeno proveniente del oxígeno molecular
.
 Estos sistemas son las amino-oxigenasas
y los Citocromos P-450. Ambos sistemas
se encuentran en el retículo endoplásmico
liso por lo que para para llegar a estas
membranas los fármacos deben tener un
grado de lipofilia.
SISTEMA OXIDATIVO DEL
MICROSOMA HEPÁTICO
 La oxidación del fármaco catalizada por
citocromo P-450, en términos generales es como
sigue:
 (A) el fármaco entra a su sitio activo que se
encuentra en la oxigenasa.
 (B) la reductasa transfiere un electrón al hierro
hemático reduciédolo del nivel (III) a (II).
 (C) la reducción abre el sitio activo del O2.
(D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al
fármaco que está en la superficie de la enzima
transfiriéndole uno de los átomos de oxígeno.
SISTEMA OXIDATIVO DEL
MICROSOMA HEPÁTICO
 Es importante destacar que en este
proceso de oxidación por el citocromo P-
450 está involucrado también el proceso
de formación de radicales libres, es decir la
liberación de productos de reducción de
oxígeno que no están acoplados a
sustratos de hidroxilación, como son el
anión superóxido (O2
-), y el peróxido de
hidrógeno (H2O2).
CITOCROMO P-450
 En la actualidad ya se han caracterizado
más de 150 formas diferentes de P-450
que participan en el metabolismo de
diversas sustancias endógenas.
 Si la concentración de oxígeno en la
célula es muy baja, entonces la reacción
catalizada por el Citocromo P-450 es una
reducción en la que el NADPH actúa como
donador de iones hidruro .
CITOCROMO P-450
 Las reacciones de reducción más comunes
son la transformación de nitroderivados
aromáticos a aminas, la azoreducción de
aminas primarias y la deshalogenación
reductiva.
 La reducción puede dar lugar a la
formación de un radical libre más tóxico
que el xenobiótico original, capaz de
producir daños en el ADN. Esta
biotransformación es entonces una
bioactivación .
CITOCROMO P-450
 Desde un punto de vista funcional, las
familias de citocromo P-450 se dividen en
dos tipos:
 a) las involucradas en la síntesis de
esteroides y ácidos biliares y
 b) las que fundamentalmente metabolizan
sustancias xenobióticas.
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN
DE LA P-450
 Existen diversos mecanismos de regulación
de su expresión, algunas formas se
expresan en el individuo de manera
constitucional, otras lo hacen de acuerdo
con el sexo o el tejido en que se
encuentran, o según la fase de desarrollo, y
finalmente la transcripción de algunos
puede ser provocada por otras sustancias
químicas.
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN
DE LA P-450
 Aquellos cambios que se manifiesten
durante la etapa del desarrollo, en función
del sexo o por causa de inducción, tendrán
una repercusión clínica evidente.
REACCIONES OXIDATIVAS
 a) Hidroxilación de cadenas laterales
alifáticas, el producto formado es un
alcohol que posteriormente podrá
convertirse en aldehido.
 b) Hidroxilación de un anillo aromático.
 c) Desalquilación oxidativa de grupos
alquilos asociados a grupos N, O y S; se
suprimen radicales alquilo, que se
convierten en sus respectivos aldehídos.
REACCIONES OXIDATIVAS
d) Desaminación oxidativa
 e) Formación de sulfóxidos: introducción
de un O en un radical tioéter.
 f) Desulfuración: sustitución de S por O.
 g) Oxidación e hidroxilación de aminas.
h) Epoxidación: adición enzimática de
oxígeno a través de un doble enlace
REACCIONES OXIDATIVAS
OXIDACIÓN
EXTRAMICROSÓMICA
 a) Alcohol y aldehído deshidrogenasas:
son enzimas poco específicas que oxidan
diversos alcoholes y aldehídos,
 b) Oxidación de purinas: a este grupo
pertenecen la xantinooxidasa y otras
oxidasas que oxidan purinas metiladas.
 c) Monoaminooxidasa (MAO):
flavoproteínas mitocondriales entre las que
destacan las que oxidan la noradrenalina.
 d) Halogenación.
REDUCCIONES
 Se llevan a cabo en la fracción
microsómica hepática, en otros tejidos y en
las bacterias intestinales.
 a) Nitrorreducción en el hígado puede
realizarse mediante, al menos 4 procesos
enzimáticos: citocromo P-450 reductasa,
NADPH-citocromo c-reductasa,
xantinooxidasa y una reductasa no
identificada. Esta reacción puede tener
lugar en otros tejidos y en bacterias
intestinales.
REDUCCIONES
 b) Azorreducción actúa sobre diversos
colorantes azoicos entre los que destaca el
prontosil, su transformación produjo la
sulfanilamida. Puede realizarse con
intervención del sistema P-450 o sin él, en
otros tejidos y bacterias intestinales.
 c) Algunos aldehídos son reducidos a
alcoholes por alcohol-deshidrogenasas.
REDUCCIONES
HIDRÓLISIS
 Las reacciones de hidróliis son producidas
por hidrolasas que se encuentran
ampliamente distribuidas en el plasma y
los tejidos. Según el carácter del enlace
hidrolizado pueden ser: esterasas,
amidasas, glucosidasas o peptidasas
HIDRÓLISIS
FASE II
 La Biotransformación Fase II, consiste en
reacciones de conjugación, catalizadas por
un conjunto de enzimas, la mayoría en el
citosol.
 Las reacciones consisten en agregar un
grupo polar de tamaño relativamente
grande a los productos de las reacciones
de la Fase I o a los xenobióticos originales
que contienen los grupos funcionales
apropiados para ser substratos de las
reacciones de conjugación.
FASE II
 Los donadores de los grupos polares
tienen que ser compuestos de alta energía,
ya que las reacciones de conjugación no
son termodinámicamente favorables.
 El resultado que se logra con estas
reacciones es un gran incremento de la
solubilidad en agua del fármaco.
REACCIONES FASE II
 Glucuronidación: Consiste en agregar un
grupo glucuronil en un grupo hidroxilo,
amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima
que cataliza la reacción es la UDP
glucuronil transferasa y el donador del
grupo polar es el ácido UDP glucurónico.
La enzima se encuentra localizada en el
retículo endoplásmico, a diferencia de las
otras enzimas de la Fase II que se
localizan en el citosol. Los compuestos
glucuronidados son muy solubles en agua
y aparecen en la orina y en la bilis.
REACCIONES FASE II
 Sulfatación.- La reacción consiste en la
transferencia de un grupo sulfato de PAPS
(3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un
grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico.
La reacción es catalizada por
sulfotransferasas, enzimas solubles
localizadas en el citosol. El producto de la
reacción es un sulfato orgánico ionizado,
muy soluble en agua que se excreta en la
orina.
REACCIONES FASE II
 Aminoacidación.- La reacción consiste en
la formación de una unión peptídica entre
el grupo amino de un aminoácido,
normalmente glicina, y un carboxilo en el
xenobiótico. Obviamente para que esta
reacción se pueda dar es indispensable
que el xenobiótico tenga un grupo
carboxilo. Estos conjugados son
eliminados en la orina debido a que el
sistema de transporte del riñón reconoce al
aminoácido.
REACCIONES FASE II
 Glutationización.- La glutationización
consiste en la adición de glutatión (GSH), a
través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico),
con un carbón electrofílico del xenobiótico.
La reacción es catalizada por la glutatión-
S-transferasa y el glutatión mismo es el
cofactor de alta energía.
 Esta reacción es importante en la
destoxificación de epóxidos y peróxidos.
REACCIONES FASE II
 Metilación.- La metilación juega un papel
menor en la biotransformación de
xenobióticos, excepto en la destoxificación
de arsénico. Los compuestos inorgánicos
de arsénico se transforman en metabolitos
monometilados y dimetilados que son
menos tóxicos.
REACCIONES FASE II
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
 La biotransformación se encuentra
sometida a la acción modificadora de
factores muy diversos, así se explica que
este proceso el principal responsable de
las variaciones interindividuales en los
niveles plasmáticos tras una misma dosis y
de las variaciones en el curso del
tratamiento en un mismo enfermo.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
 Los recién nacidos tienen sólo un 30% de
la capacidad de biotransformar fármacos y
carecen de la capacidad de conjugar con
el ácido glucorónico por lo que el riesgo de
intoxicación es evidente.
 En el anciano la biotransformación es
lenta también, se debe a que disminuye el
flujo sanguíneo hacia el hígado más una
clara reducción en la función renal
existiendo riesgo de acumulación tóxica.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
 Sexo y factores genéticos: Por lo que al
metabolismo se refiere, el estado hormonal
influye sobre la actividad de ciertas
enzimas microsómicas, a las cuales puede
provocar o inhibir. Al igual que sucede con
otras proteínas, el conjunto de enzimas
biotransformantes depende de la dotación
genética del individuo.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
Enfermedades hepáticas: la
metabolización se ve profundamente
alterada en situaciones en que el hígado
se ve afectado.
 Nutrición: existen contaminantes que
tienen la capacidad de provocar o inhibir
enzimas biotransformantes. Las diversas
dietas pueden alterar la flora intestinal y su
capacidad de metabolización.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
 Inducción enzimática: Las sustancias
inductoras alteran la expresión de enzimas
individuales, aumentando de manera
selectiva la capacidad de metabolizar los
fármacos, estas respuesta podría facilitar
al organismo la detoxificación y la
eliminación pero en algunas sustancias
esto produce mayor toxicidad.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
Inhibición enzimática: Ya sea de forma
competitiva o no competitiva, la
consecuencia clínica es un incremento en
la semivida del fármaco, en la mayoría de
los casos implicará un aumento de la
actividad farmacológica.
FIN
FARMACOLOGIA. ABSORCION.
VÍAS MEDIATAS (INDIRECTAS )
•Es cuando el fármaco penetra el organismo sin que ocurra efracción del
epitelio (a través de piel y mucosas). Pueden ser:
•VÍA ORAL (VO)
Ventajas :
oFácil administración.
oAbsorción segura la mayoría de veces
oMétodo más económico de administración.
oPara acciones locales en el tubo digestivo.
oSeguridad , porque no se lesiona la integridad de
las defensas corporales y en caso de sobredosis.
Desventajas:
Destrucción de algunas drogas por lo jugos
digestivos.
Modificación en incluso inactivación a nivel del
Hígado – fenomeno del primer paso.
Algo de lentitud en los efectos sistémicos - la
absorción se efectúa generalmente al llegar la
droga al intestino.
Efecto en la dentadura.
No se usa esta vía si existe vómitos, en personas
inconscientes o que no cooperan.
•VÍA SUBLINGUAL
•Ventajas:
oFácil administración.
oPuede removerse de la boca.
oLa absorción es muy rápida y el efecto se observa en menos de 2
minutos.
oNo pasa por el fenómeno del primer paso.
•Desventajas:
oSolamente puede utilizarse en algunos medicamentos.
oPosible irritación de la mucosa bucal.
Puede producirse salivación excesiva que promueve deglución
•VÍA RECTAL
•Ventajas:
oAbsorción más rápida que por vía oral pero es irregular e incompleta.
oEn caso de vómitos, inconsciencia y cuando el paciente no coopera.
oSe evita la acción sobre el estomago, por lo que puede emplearse en
caso de lesión gástrica.
•Desventajas:
oIncomodidad para el paciente.
oAfectado parcialmente por el fenómeno del primer paso.
oImplica posible irritación rectal.
oImposible su uso en caso de hemorroides, fisura anal, diarrea.
•VÍA TÓPICA
•Ventajas:
Acción directa sobre las
superficies enfermas, con
alta concentración de
drogas .
Su técnica es muy
sencilla.
Comodidad para el
paciente.
VÍA CUTANEA
•Desventajas:
oAcción muy escasa o nula sobre las capas profundas de la piel.
oPosibilidad de efectos tóxicos por absorción cutánea si la piel
esta dañada.
•VÍA CONJUNTIVAL
•Ventajas:
oAcción directa sobre la mucosa enferma.
oComodidad para el paciente.
•Desventajas:
oPosibilidad de poca penetración.
oIrritación.
oToxicidad .
•VIAS RESPIRATORIAS E INHALATORIAS
•Ventajas:
oVelocidad de los efectores locales y sistémicos.
oÁrea de absorción es muy amplia y esta muy vascularizada.
oSu comodidad para el paciente.
oRapidez en la desaparición de los efectos generales.
•Desventajas:
oFijación de acción.
oNecesidad de aparatos de inhalación de gases y aerosoles.
oEn el caso de algunos fármacos inhalatorios debe tenerse en
cuenta que solo un 20 % alcanza las vías aéreas y el resto es
deglutido e inactivado.
•VIAS INMEDIATAS O DIRECTAS (VIAS PARENTERALES )
•Parenterales
•I. Arterial
•I. Venosa
•I. Muscular
•I. Peritoneal
•I. Osea
•I Articular
•I. Linfatica
•I. Dermica
•Subcutanea
•Intraraquidea
•I. Cardiaca
•VIA INTRAVENOSA( endovenosa)
•Ventajas:
oEs uno de lo métodos más rápidos para introducir un fármaco a la
circulación con efecto inmediato.
oPermite administración de fármacos que son irritantes por otras
vías.
oPermite la administración continua de grandes volúmenes .
•Desventajas:
oMayor dificultad de técnica que otras vías habituales.
oPeligro de extravasación.
oPeligrosidad, ya que el fármaco puede actuar en forma inmediata
y masiva sobre el SNC con grandes consecuencias.
oNo se pueden inyectar soluciones oleosas por riesgo de embolia.
•VIA INTRADERMICA
•Ventajas:
oEfecto local.
oÚtil en pruebas de Reacción Adversa medicamentosa.
o
•Desventajas:
oDificultad en la técnica.
oAcepta volúmenes pequeños (1cc).
•VIA SUBCUTANEA
•Ventajas:
oLa absorción es lenta y sostenida en preparados de absorción
lenta.
oEn caso de anestesia se localiza el fármaco en el lugar
requerido.
oPuede ser auto administrada.
oSe puede administrar grandes volúmenes de solución isotónica si
se aplica lentamente .
•Desventajas:
oNo es buena vía para soluciones insolubles oleosas.
oNo es adecuada para soluciones irritantes (posibles escaras).
oVolumen de inyección reducido: 0.005 – 2 ml. Para evitar dolor e
irritación.
•VIA INTRAMUSCULAR
•Ventajas:
oMayor rapidez de absorción si la solución es acuosa.
oEs menos dolorosa y permite aplicación de sustancias algo
irritantes y de mayor volumen 1 a 25 ml.
•Desventajas:
oAplicación accidental de una sustancia oleosa en una vena
provoca embolia pulmonar, conduciendo a un infarto de este
órgano.
oProducción de escaras y abscesos con sustancia muy irritantes.
oInyección repetida de un fármaco puede ir seguida de fibrosis y
formación de nódulos.
oPosible lesión del nervio ciático con parálisis y atrofia de los
músculos del miembro inferior.
•VIA INTRACARDIACA
•Ventajas:
oPermite actuar directamente en el miocardio en emergencias.
•Desventajas:
oDificultad de técnica.
•VIA INTRAPERITONEAL
•Muy usada en la farmacología experimental, muy peligrosa en
humanos, por una posible perforación del intestino que puede
provocar una peritonitis.
•La superficie de absorción es muy grande y por la rapidez de
penetración equivale a la vía EV.
Absorción: Definición.
• Movimiento de un tóxico desde el sitio de administración
hasta
la circulación sanguínea.
“La absorción, distribución, metabolismo y excreción de
fármacos ocurre siempre atravesando membranas
celulares.”
Los fármacos generalmente pasan a través de las células en
lugar de entre las células, de tal manera que la membrana
celular es la barrera
Absorción:
Rutas de exposición y Vías de entrada de los xenobióticos en
los organismos. Absorción a través de membranas biológicas.
Factores que afectan a la absorción de compuestos
químicos. Velocidad y extensión de la absorción. Relación
con los mecanismos de transporte.
RUTAS EXPOSICIÓN y VIAS DE ENTRADA DE LOS XENOBIOTICOS
EXPOSICIÓN:
Manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos.
Vías DE ABSORCIÓN: mayoritarias (inhalatoria, cutánea, digestiva) y
minoritarias (placentaria, leche materna y parenteral).
Las principales rutas de entrada de los xenobióticos en los
organismos son: gastrointestinal, dérmica y respiratoria.
Otras vías son puramente experimentales como: IP, IV, IM o
subcutanea.
Las inyecciones en el sistema circulatorio (IV) eliminan la
fase de absorción como tal.
ABSORCIÓN:Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las
distintas barreras biológicas.
Absorción es el proceso por el cual un compuesto penetra dentro del
torrente circulatorio de un organismo desde el entorno ambiental en el
que se mantiene dicho organismo, después podrá llegar hasta el medio
celular (órgano, tejido, etc).
La ruta que sigue un xenobiótico desde el entorno de exposición o punto
de administración al lugar de acción dentro de él abarca el tránsito por
una serie de tejidos y células, todos aislados por membranas.
La transferencia hasta el interior de un orgánulo subcelular, aislado por
membranas, puede ser necesaria para que el tóxico pueda ejercer la
interacción molecular con la macromolécula correspondiente .
Ilustración del número de membranas encontradas por un xenobiótico
en los procesos de absorción y distribución por el organismo.
Exterior / M piel o mucosa / FLUIDO INTERSTICIAL / M capilares / PLASMA / M
capilar / FLUIDO INTERSTICIAL / M celular / FLUIDO INTRACELULAR / M
orgánulo / FLUIDO INTRAORGÁNULO (nucleo, mitocondria, lisosoma, etc).
MEMBRANAS BIOLOGICAS
Sea cual fuere la vía de entrada de los xenobióticos: ruta dérmica, oral o
por inhalación, las membranas son la primera estructura biológica con la
que se encuentran.
Las membranas biológicas están compuestas por fosfolípidos, colesterol y
proteínas. El modelo básico, postulado por Davson and Danielli (1935), es
todavía válido para describir la estructura de las membranas celulares y
una montaña de datos (microscópicos, bioquímicos) han confirmado esta
hipótesis con relativamente pocas modificaciones.
Diagrama esquemático de la membrana biológica, (modelo de mosaico fluido
según Singer y Nicolson, 1972)
Componentes:Proteínas y Lípidos: Colesterol, fosfolípidos y glicolípidos.
Proteína integral
Proteína
periférica
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA
Los mecanismos primarios de transporte de compuestos a través de las
membranas biológicas son básicamente 4:
1.- Filtración:
La filtración a través de los poros es un posible canal para moléculas de
tamaño relativamente pequeño (MW 100), pero las moléculas grandes
son excluidas. La filtración es considerada como importante en los
mecanismos de eliminación mas que en los de absorción. IONES,
ALGUNOS NECESITAN TRANSPORTE ACTIVO
2.- Difusión pasiva o simple:
Parece ser el primer mecanismo en la entrada de tóxicos. El compuesto se
mueve a través de las membranas por simple difusión y un coeficiente de
reparto adecuado entre las fases agua: lípidos son los parámetros mas
responsables de la velocidad de movimiento. FORMAS ELEMENTALES
DE METALES O COMPUESTOS INORGÁNICOS
En el dibujo se representan
simbólicamente los sistemas de
difusión simple, transporte facilitado
y transporte activo
3.- Transporte facilitado :
Algunos exógenos pueden ser absorbidos por sistemas específicos
(proteínas) del transporte de compuestos endógenos a través de
membrana.
Algunos sistemas de transporte no requieren energía con lo que son
incapaces de mover compuestos frente a gradientes de concentración,
solo actúan a favor de gradiente (difusión facilitada o mediada).
Otros requieren energía y transportan los compuestos contra un gradiente
de concentración (transporte activo). No para XBs.
IONES UNIDOS A LIGANDOS, AMINOÁCIDOS, PROTEÍNAS.
Dependerá de:
Membrana celular y Naturaleza de los compuestos
4.- Endocitosis:
La pinositosis y la fagocitosis son procesos especializados en los que las
membranas celulares se invaginan o fluyen alrededor de un tóxico y lo
engullen; así son capaces de transferirlo a su interior, sin atravesar
estrictamente la membrana. Compuestos unidos a Partículas.
Factores que afectan al paso de compuestos a través de
membranas:
-Propiedades físico-químicas de los XBs:
Grado de ionización, pKa, y Coeficiente de partición, Tamaño,
Solubilidad en medios acuosos y en medios lipídicos.
Ionización de los compuestos:
La naturaleza anfipática de las membranas crea una barrera para los
iones, compuestos altamente polares, aunque no los excluye
completamente. Con los alcaloides se demostró que las membranas eran
más permeables a los compuestos no iónicos que para los iónicos.
Los alcaloides en el medio ácido del estómago son dificilmente absorbidos
y la toxicidad sistémica no se ve alterada. Si el medio estomacal se hace
más alcalino, los compuestos se hacen no iónicos y son absorbidos y por
lo tanto ejercen su toxicidad. Luego la absorción de xenobióticos por vía
estomacal está muy afectada por las condiciones de pH.
La cantidad de tóxico en forma ionizada y no ionizada depende del pKa del
tóxico y del pH del medio; cuando el pH del medio sea igual al pKa del
compuesto disuelto, el 50 % de compuesto estará en forma ionizada y el
50 % en forma no ionizada. La relación vendrá dada por la ecuación de
Henderson-Hasselbalch.
Forma no ionizada
Compuestos ácidos muy ionizados a pH > 6, poco absorbibles
poco ionizados a pH < 6, muy absorbibles
Forma ionizada
Compuestos básicos muy ionizados a pH < 6, poco absorbibles
poco ionizados a pH > 6, muy absorbibles
Efecto del pH sobre la ionización de compuestos Absorción intestinal de
ácidos y bases débiles en función del pH.
Puesto que la forma lípido-soluble (no ionizada) de un electrolito débil es el
constituyente difundible, los ácidos orgánicos débiles difunden más
fácilmente en un ambiente ácido y las bases orgánicas débiles en
ambientes básicos .
La absorción de un compuesto resulta muy afectada por el pH del medio y
su eliminación por el pH de la orina.
Los xenobióticos en general no son muy afectados, porque suelen ser
compuestos anfóteros (tetraciclinas). Cuando tienen grupos con N pueden
ser mas afectados por el pH: alcaloides, herbicidas.
Coeficiente de partición o de reparto:
Puesto que después de atravesar la bicapa lipídica los XB pasan a la fase
acuosa, ha habido estudios que correlacionan el coeficiente de partición
(solubilidad en fase orgánica/solubilidad en agua) de los tóxicos con la
tasa de penetración a través de las membranas.
Los compuestos liposolubles atraviesan mejor las membranas biológicas.
Muchos estudios con series de compuestos homólogos muestran una
buena correlación entre coeficiente de partición y tasa de penetración.
En este parámetro se incluyen las propiedades de tamaño y de
solubilidad.
Kow es el coeficiente de partición entre octanol / agua.
Kow alto, alta afinidad por lípidos = lipofílico.
Kow bajo, baja afinidad por lípidos = hidrofílico
Las mayores tasas de bioacumulación se producen para valores de 3
<log Kow< 6
VELOCIDAD Y EXTENSIÓN DE LA ABSORCIÓN:
El movimiento de xenobióticos no polares a través de las membranas
puede ser predicho por la ley de Fick`s que rige el fenómeno de la
difusión. Igualmente puede servir para grupos polares o electrolitos de
bajo peso molecular.
La velocidad de difusión es relativa al gradiente de concentración a través de
membrana (C1-C2), del área superficial disponible para la transferencia del espesor
de la membrana y de la constante de difusión . Para una situación concreta, será
constante y representa la velocidad de penetración, será la pendiente de la recta si
la relación es lineal.
La representación del logaritmo de la cantidad remanente, que no ha entrado, frente
el tiempo, puede ser lineal.
La curva puede ser:
A) recta, monofásica, que indica una velocidad constante de penetración;
B) de apariencia curva con dos fases, lo que demuestra que el compuesto penetra
con dos velocidades diferentes, una fase rápida y otra fase lenta.
Curvas de penetración de XBs a través de la piel
La determinación de la vida media de penetración , si el proceso es de
primer orden y la representación es lineal es un cálculo fácil; T1/2 (vida
media de penetración) que es un parámetro útil para la comparación del
comportamiento de tóxicos.
La T1/2 es el tiempo que tarda en entrar el 50% de la cantidad total de
compuesto que finalmente penetra a través de la membrana.
(A) Monofásica.
(B) Bifásica.
(C) Multifásica. (Se representa el compuesto no absorbido frente al
tiempo).
El efecto terapéutico de un fármaco
o tóxico de un XB dependerá de su
velocidad de entrada (K) y de la
extensión de la absorción (F). F es
el total de la fracción de droga
absorbida. Ambos parámetros son
importantes para definir la cantidad
de XB disponible para un órgano o
tejido, parámetro que se denomina
con el término biodisponibilidad.
Ambos factores afectan a la
correlación entre la dosis
administrada de un fármaco o de la
exposición a un contaminante y su
concentración en el organismo, así
como de su respuesta toxicológica,
en función de la relación dosis-
respuesta.
BIODISPONIBILIDAD: Velocidad y extensión de la absorción.-
El área bajo la curva de la concentración de un XB en sangre, frente al
tiempo, se corresponde con el perfil de evolución del XB en sangre,
después de su administración extravascular. La cuantificación de dicho
área representa la extensión de la absorción y tiene carácter
experimental, en general.
Por ejemplo, tres formulaciones de una misma droga, en función de su
proceso de absorción [velocidad (K) y extensión (F)] pueden provocar un
efecto terapéutico o un efecto tóxico diferenciado.
1ª parte: la misma extensión y diferente velocidad (A puede alcanzar
efectos tóxicos y C no alcanza efecto terapeútico);
2ª parte: la misma velocidad y diferente extensión (D puede alcanzar
efectos tóxicos y F no alcanza efecto.
Valores de F y de K para tres formulaciones de un mismo compuesto
La velocidad de absorción, en un sitio determinado, depende como todos
los procesos de transporte de masa, del área de transferencia, del
gradiente de concentración a través de la membrana y del coeficiente de
transferencia de masa.
Una vez que el tóxico ha penetrado, el torrente sanguíneo lo arrastra
bajando su concentración en la superficie interior de la membrana, así que
a mayor flujo de sangre en el sitio, se incrementa el gradiente de
concentraciones y se reduce la resistencia al transporte por lo que, será
mayor la velocidad de absorción.
En las superficies del organismo cuya función principal es la absorción,
normalmente se presentan una o mas de las siguientes condiciones:
• alta irrigación sanguínea,
• tiempos de residencia prolongados
• superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino,
• películas muy delgadas, ejemplo los alvéolos pulmonares
• se pueden presentar combinaciones de estas características, como en el
caso de intestino delgado donde se tiene la superficie expandida y el
tiempo de residencia largo.
Los epitelios de absorción son al mismo tiempo las superficies de contacto del
organismo con el ambiente y por lo tanto forman parte de las principales vías de
exposición. Ya se mencionó antes que las vías de exposición a los tóxicos
ambientales son la ingestión, la inhalación y la exposición cutánea. Una misma
dosis química pueden producir diferentes efectos, dependiendo de la vía por la cual
ingresa. La ingestión es la vía de exposición más común, sin embargo la inhalación
y la absorción cutánea forman parte importante de varias rutas de exposición en el
ambiente de trabajo. La exposición cutánea es importante, cuando los tóxicos se
encuentran en cuerpos de agua que se pueden usar para recreación (natación y
deportes acuáticos). La velocidad de absorción depende de varios factores entre
los que se incluyen:
• la concentración del tóxico
• la magnitud y localización en el cuerpo del área expuesta
• la condición de la piel
. La hidratación, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad
• la velocidad de flujo sanguíneo
• temperatura y humedad ambiental
• la interacción con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la
piel.
Condiciones ADME de un compuesto
PRINCIPALES VIAS DE ENTRADA DE LOS XBS
Absorción cutánea través de la piel
La absorción a través de la piel es un tema complejo, por la propia estructura de la
piel. Esta se considera una buena barrera de protección (100 micras) , por lo tanto,
es bastante impermeable a soluciones acuosas y a iones; es permeable a muchos
tipos de xenobióticos fundamentalmente por su carácter lipofílico. Es importante en
especies acuáticas (peces). Para humanos es importante en casos de exposición
en ambientes de fabricación o manipulación.
Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:
Organofosforados.
Anilinas.
Derivados halogenados de los hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno.
Sales de talio.
Por contacto dérmico suelen entrar:Medicamentos y contaminantes.
Factores que afectan al proceso:
Biotransformación cutánea, puede alterar la absorción.
Diferentes velocidades de absorción según región anatómica:
escroto>axila>espalda>abdomen.
Efectos de surfactantes y disolventes que acompañan al XB. Para
metales sólo se absorben los derivados orgánicos.
Ingestión: absorción intestinal: gastrintestinal
Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.
- Diversos compartimentos con particulares características histológicas,
bioquímicas y físico – químicas.
Cuando el tóxico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor
cantidad se absorbe en el estómago y en los intestinos aunque también puede
haber absorción en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y
rectal.
La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de residencia,
dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones
considerables aunque el flujo, cantidad transportada por unidad de área y de
tiempo, sea pequeño.
Es la vía mas importante para la entrada de tóxicos en el organismo. El tracto
intestinal está muy capilarizado y una vez que los compuestos han atravesado el
epitelio entran en la circulación sistémica a través de los capilares. Se ha estimado
que la alimentación con leche materna puede llegar a aportar 100 pg iTEQ/kg
peso/dia. El sitio de absorción depende en parte del estado de ionización del
compuesto. Los ácidos débiles es más probable que se absorban en el estómago,
donde hay un pH bajo, mientras que las bases débiles, que están menos ionizadas
a pH alto, se absorben mejor en el intestino donde existen estas condiciones
El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.
-Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m2).
-Presencia de alimentos.
- Peristaltismo intestinal y Velocidad de evacuación gástrica.
- Concentración, rapidez de disolución, coeficiente de partición
(liposolubilidad).
La absorción de los xenobióticos usa los mismos mecanismos que tiene el
TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el
intestino usando el sistema de transporte del calcio.
Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulación general,
acceder al resto del organismo y tener la posibilidad de causar un daño,
debe primero ser capaz de resistir:
• la acción de las enzimas digestivas,
• el pH del estómago,
• la biodegradación por la flora intestinal.
• la biotransformación por las enzimas hepáticas.
La absortividad del tóxico ingerido depende de sus propiedades
físicoquímicas. Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y
los compuestos no ionizados se absorben mejor. . Factores que
modulan la absorción gastrointestinal:
pH, la dieta, la motilidad intestinal.
Absorción respiratoria: A través del sistema respiratorio
Es la tercera ruta mayoritaria. La inhalación es la vía de exposición a gases,
vapores de líquidos volátiles, aerosoles y partículas suspendidas en el aire (CO,
NO2, benceno, formaldehido, CCl4, Pb, silica, asbestos, etc). Los sitios de
absorción son la nariz y los pulmones. La nariz actúa como un limpiador o trampa
para los gases solubles en agua y los muy reactivos así como, para retener las
partículas grandes. La absorción de gases que llegan al pulmón usa el mecanismo
del intercambio de oxigeno y bióxido de carbono.
La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a que la
barrera es escasa, el flujo sanguíneo es muy alto y el área de transferencia es muy
grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta,
independientemente de la naturaleza química del agente.
Las substancias ionizadas, que son las de más lenta absorción, normalmente no
son volátiles, por lo que es poco probable que se encuentren en el aire como
vapores o gases, aunque pueden llegar hasta los alvéolos si están absorbidas a las
partículas .
Vapores y gases: La velocidad de entrada vendrá definida por la concentración del
compuesto, el tiempo de inhalación, la solubilidad del mismo en la sangre. Interior
de edificios con conservantes de madera (clorofenoles).
Aerosoles y partículas: La entrada de aerosoles y partículas dependerá en gran
medida del efecto de filtro que ejerzan las vías respiratorias. Es una vía importante
de entrada de contaminantes ambientales (metales pesados y derivados,
PCDD/PCDF).
Rápida y completa. Factores: gran tamaño de la superficie alveolar, rica red
vascular y corta distancia (1-1.5 micra).
Suelen ser muy agudas y graves.
El tóxico no pasa por el hígado, los mecanismos de defensa y
metabolización no son eficaces.
No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la
absorción.
La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, relacionada con la frecuencia y
el volumen respiratorios del sujeto.
La región del aparato respiratorio en la que se depositan las partículas y
aerosoles depende de su tamaño. Las partículas de 5 µm o más grandes
se depositan en la región nasofaríngea, que es la región más alta.
Las partículas de 1 a 5 µm son depositadas en la región
traqueobronquiolar del pulmón, de aquí pueden ser eliminadas por medio
de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las partículas de 1 µm y más
pequeñas penetran a los alveolos pulmonares. Estas pueden ser
absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas por medio de
macrófagos alveolares. Las partículas inhaladas por la boca son
deglutidas y entran al TGI.
DISTRIBUCION :
Una vez que el tóxico está en la circulación sistémica, comienza su
distribución hacia los diferentes tejidos u órganos, lugares donde ejercer
una acción con respuesta toxicológica o no.
La distribución de compuestos hacia los tejidos periféricos suele hacerse
en base a los sistemas de transporte de lípidos y es dependiente de cuatro
factores:
-Las propiedades químico-físicas del compuesto (pKa, liposolubilidad,
MW).
- Su capacidad de unión a proteínas y lipoproteínas para el transporte.
- El gradiente de concentración establecido entre la sangre y los tejidos.
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MetabolismoFármacos

  • 2. INTRODUCCIÓN  Los fármacos no son moléculas propias de nuestro organismo, por ello se les trata de eliminar lo más rápido posible.  La mayoría son transformados total o parcialmente en otras sustancias para luego ser eliminados por los diversos sistemas a través de órganos como el hígado, riñón, pulmones e intestino.
  • 3. BIOTRANSFORMACIÓN  Se denomina Biotransformación a la excreción de fármacos liposolubles en metabolitos que pueden ser excretados usualmente por vía urinaria.  Se utiliza un sistema de enzimas que transforman la estructura química del fármaco liposoluble en hidrosoluble.  Los fármacos al ser hidrosolubles muchas veces se inactivan, por ello la biotransformación deriva en la inactivación.
  • 4. BIOTRANSFORMACIÓN  Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización son múltiples y diversas y en general se dividen en 2 grandes fases.  Las reacciones de la fase I o también llamada de funcionalización.  Las reacciones de la fase II o también llamada sintética.
  • 5. FASE I  Las reacciones de la fase I consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando también grupos funcionales.
  • 6. FASE II  Las reacciones de la fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el metabolito procedente de la fase I, se acopla a un sustrato endógeno, aumentando así el tamaño de la molécula, provocando la inactivación del fármaco y facilitando su excreción.
  • 7. REACCIONES DE LA FASE I  La Fase I es un conjunto de reacciones de oxidación que preparan a los tóxicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II. Esto lo logran transformando los grupos funcionales del fármaco en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la Fase II, o bien introducen grupos nuevos que le dan esta característica.
  • 8.  Las células cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la función de introducir en el substrato un átomo de oxígeno proveniente del oxígeno molecular .  Estos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450. Ambos sistemas se encuentran en el retículo endoplásmico liso por lo que para para llegar a estas membranas los fármacos deben tener un grado de lipofilia.
  • 9. SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPÁTICO  La oxidación del fármaco catalizada por citocromo P-450, en términos generales es como sigue:  (A) el fármaco entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa.  (B) la reductasa transfiere un electrón al hierro hemático reduciédolo del nivel (III) a (II).  (C) la reducción abre el sitio activo del O2. (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al fármaco que está en la superficie de la enzima transfiriéndole uno de los átomos de oxígeno.
  • 10. SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPÁTICO  Es importante destacar que en este proceso de oxidación por el citocromo P- 450 está involucrado también el proceso de formación de radicales libres, es decir la liberación de productos de reducción de oxígeno que no están acoplados a sustratos de hidroxilación, como son el anión superóxido (O2 -), y el peróxido de hidrógeno (H2O2).
  • 11. CITOCROMO P-450  En la actualidad ya se han caracterizado más de 150 formas diferentes de P-450 que participan en el metabolismo de diversas sustancias endógenas.  Si la concentración de oxígeno en la célula es muy baja, entonces la reacción catalizada por el Citocromo P-450 es una reducción en la que el NADPH actúa como donador de iones hidruro .
  • 12. CITOCROMO P-450  Las reacciones de reducción más comunes son la transformación de nitroderivados aromáticos a aminas, la azoreducción de aminas primarias y la deshalogenación reductiva.  La reducción puede dar lugar a la formación de un radical libre más tóxico que el xenobiótico original, capaz de producir daños en el ADN. Esta biotransformación es entonces una bioactivación .
  • 13. CITOCROMO P-450  Desde un punto de vista funcional, las familias de citocromo P-450 se dividen en dos tipos:  a) las involucradas en la síntesis de esteroides y ácidos biliares y  b) las que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobióticas.
  • 14. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LA P-450  Existen diversos mecanismos de regulación de su expresión, algunas formas se expresan en el individuo de manera constitucional, otras lo hacen de acuerdo con el sexo o el tejido en que se encuentran, o según la fase de desarrollo, y finalmente la transcripción de algunos puede ser provocada por otras sustancias químicas.
  • 15. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LA P-450  Aquellos cambios que se manifiesten durante la etapa del desarrollo, en función del sexo o por causa de inducción, tendrán una repercusión clínica evidente.
  • 16. REACCIONES OXIDATIVAS  a) Hidroxilación de cadenas laterales alifáticas, el producto formado es un alcohol que posteriormente podrá convertirse en aldehido.  b) Hidroxilación de un anillo aromático.  c) Desalquilación oxidativa de grupos alquilos asociados a grupos N, O y S; se suprimen radicales alquilo, que se convierten en sus respectivos aldehídos.
  • 17. REACCIONES OXIDATIVAS d) Desaminación oxidativa  e) Formación de sulfóxidos: introducción de un O en un radical tioéter.  f) Desulfuración: sustitución de S por O.  g) Oxidación e hidroxilación de aminas. h) Epoxidación: adición enzimática de oxígeno a través de un doble enlace
  • 19. OXIDACIÓN EXTRAMICROSÓMICA  a) Alcohol y aldehído deshidrogenasas: son enzimas poco específicas que oxidan diversos alcoholes y aldehídos,  b) Oxidación de purinas: a este grupo pertenecen la xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas metiladas.  c) Monoaminooxidasa (MAO): flavoproteínas mitocondriales entre las que destacan las que oxidan la noradrenalina.  d) Halogenación.
  • 20. REDUCCIONES  Se llevan a cabo en la fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.  a) Nitrorreducción en el hígado puede realizarse mediante, al menos 4 procesos enzimáticos: citocromo P-450 reductasa, NADPH-citocromo c-reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada. Esta reacción puede tener lugar en otros tejidos y en bacterias intestinales.
  • 21. REDUCCIONES  b) Azorreducción actúa sobre diversos colorantes azoicos entre los que destaca el prontosil, su transformación produjo la sulfanilamida. Puede realizarse con intervención del sistema P-450 o sin él, en otros tejidos y bacterias intestinales.  c) Algunos aldehídos son reducidos a alcoholes por alcohol-deshidrogenasas.
  • 23. HIDRÓLISIS  Las reacciones de hidróliis son producidas por hidrolasas que se encuentran ampliamente distribuidas en el plasma y los tejidos. Según el carácter del enlace hidrolizado pueden ser: esterasas, amidasas, glucosidasas o peptidasas
  • 25. FASE II  La Biotransformación Fase II, consiste en reacciones de conjugación, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayoría en el citosol.  Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamaño relativamente grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugación.
  • 26. FASE II  Los donadores de los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energía, ya que las reacciones de conjugación no son termodinámicamente favorables.  El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del fármaco.
  • 27. REACCIONES FASE II  Glucuronidación: Consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis.
  • 28. REACCIONES FASE II  Sulfatación.- La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico. La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.
  • 29. REACCIONES FASE II  Aminoacidación.- La reacción consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico. Obviamente para que esta reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido.
  • 30. REACCIONES FASE II  Glutationización.- La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico. La reacción es catalizada por la glutatión- S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta energía.  Esta reacción es importante en la destoxificación de epóxidos y peróxidos.
  • 31. REACCIONES FASE II  Metilación.- La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobióticos, excepto en la destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos.
  • 33. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO  La biotransformación se encuentra sometida a la acción modificadora de factores muy diversos, así se explica que este proceso el principal responsable de las variaciones interindividuales en los niveles plasmáticos tras una misma dosis y de las variaciones en el curso del tratamiento en un mismo enfermo.
  • 34. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO  Los recién nacidos tienen sólo un 30% de la capacidad de biotransformar fármacos y carecen de la capacidad de conjugar con el ácido glucorónico por lo que el riesgo de intoxicación es evidente.  En el anciano la biotransformación es lenta también, se debe a que disminuye el flujo sanguíneo hacia el hígado más una clara reducción en la función renal existiendo riesgo de acumulación tóxica.
  • 35. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO  Sexo y factores genéticos: Por lo que al metabolismo se refiere, el estado hormonal influye sobre la actividad de ciertas enzimas microsómicas, a las cuales puede provocar o inhibir. Al igual que sucede con otras proteínas, el conjunto de enzimas biotransformantes depende de la dotación genética del individuo.
  • 36. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO Enfermedades hepáticas: la metabolización se ve profundamente alterada en situaciones en que el hígado se ve afectado.  Nutrición: existen contaminantes que tienen la capacidad de provocar o inhibir enzimas biotransformantes. Las diversas dietas pueden alterar la flora intestinal y su capacidad de metabolización.
  • 37. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO  Inducción enzimática: Las sustancias inductoras alteran la expresión de enzimas individuales, aumentando de manera selectiva la capacidad de metabolizar los fármacos, estas respuesta podría facilitar al organismo la detoxificación y la eliminación pero en algunas sustancias esto produce mayor toxicidad.
  • 38. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO Inhibición enzimática: Ya sea de forma competitiva o no competitiva, la consecuencia clínica es un incremento en la semivida del fármaco, en la mayoría de los casos implicará un aumento de la actividad farmacológica.
  • 41. VÍAS MEDIATAS (INDIRECTAS ) •Es cuando el fármaco penetra el organismo sin que ocurra efracción del epitelio (a través de piel y mucosas). Pueden ser:
  • 42. •VÍA ORAL (VO) Ventajas : oFácil administración. oAbsorción segura la mayoría de veces oMétodo más económico de administración. oPara acciones locales en el tubo digestivo. oSeguridad , porque no se lesiona la integridad de las defensas corporales y en caso de sobredosis. Desventajas: Destrucción de algunas drogas por lo jugos digestivos. Modificación en incluso inactivación a nivel del Hígado – fenomeno del primer paso. Algo de lentitud en los efectos sistémicos - la absorción se efectúa generalmente al llegar la droga al intestino. Efecto en la dentadura. No se usa esta vía si existe vómitos, en personas inconscientes o que no cooperan.
  • 43. •VÍA SUBLINGUAL •Ventajas: oFácil administración. oPuede removerse de la boca. oLa absorción es muy rápida y el efecto se observa en menos de 2 minutos. oNo pasa por el fenómeno del primer paso. •Desventajas: oSolamente puede utilizarse en algunos medicamentos. oPosible irritación de la mucosa bucal. Puede producirse salivación excesiva que promueve deglución
  • 44. •VÍA RECTAL •Ventajas: oAbsorción más rápida que por vía oral pero es irregular e incompleta. oEn caso de vómitos, inconsciencia y cuando el paciente no coopera. oSe evita la acción sobre el estomago, por lo que puede emplearse en caso de lesión gástrica. •Desventajas: oIncomodidad para el paciente. oAfectado parcialmente por el fenómeno del primer paso. oImplica posible irritación rectal. oImposible su uso en caso de hemorroides, fisura anal, diarrea.
  • 45. •VÍA TÓPICA •Ventajas: Acción directa sobre las superficies enfermas, con alta concentración de drogas . Su técnica es muy sencilla. Comodidad para el paciente.
  • 46. VÍA CUTANEA •Desventajas: oAcción muy escasa o nula sobre las capas profundas de la piel. oPosibilidad de efectos tóxicos por absorción cutánea si la piel esta dañada.
  • 47. •VÍA CONJUNTIVAL •Ventajas: oAcción directa sobre la mucosa enferma. oComodidad para el paciente. •Desventajas: oPosibilidad de poca penetración. oIrritación. oToxicidad .
  • 48. •VIAS RESPIRATORIAS E INHALATORIAS •Ventajas: oVelocidad de los efectores locales y sistémicos. oÁrea de absorción es muy amplia y esta muy vascularizada. oSu comodidad para el paciente. oRapidez en la desaparición de los efectos generales. •Desventajas: oFijación de acción. oNecesidad de aparatos de inhalación de gases y aerosoles. oEn el caso de algunos fármacos inhalatorios debe tenerse en cuenta que solo un 20 % alcanza las vías aéreas y el resto es deglutido e inactivado.
  • 49. •VIAS INMEDIATAS O DIRECTAS (VIAS PARENTERALES ) •Parenterales •I. Arterial •I. Venosa •I. Muscular •I. Peritoneal •I. Osea •I Articular •I. Linfatica •I. Dermica •Subcutanea •Intraraquidea •I. Cardiaca
  • 50. •VIA INTRAVENOSA( endovenosa) •Ventajas: oEs uno de lo métodos más rápidos para introducir un fármaco a la circulación con efecto inmediato. oPermite administración de fármacos que son irritantes por otras vías. oPermite la administración continua de grandes volúmenes . •Desventajas: oMayor dificultad de técnica que otras vías habituales. oPeligro de extravasación. oPeligrosidad, ya que el fármaco puede actuar en forma inmediata y masiva sobre el SNC con grandes consecuencias. oNo se pueden inyectar soluciones oleosas por riesgo de embolia.
  • 51. •VIA INTRADERMICA •Ventajas: oEfecto local. oÚtil en pruebas de Reacción Adversa medicamentosa. o •Desventajas: oDificultad en la técnica. oAcepta volúmenes pequeños (1cc).
  • 52. •VIA SUBCUTANEA •Ventajas: oLa absorción es lenta y sostenida en preparados de absorción lenta. oEn caso de anestesia se localiza el fármaco en el lugar requerido. oPuede ser auto administrada. oSe puede administrar grandes volúmenes de solución isotónica si se aplica lentamente . •Desventajas: oNo es buena vía para soluciones insolubles oleosas. oNo es adecuada para soluciones irritantes (posibles escaras). oVolumen de inyección reducido: 0.005 – 2 ml. Para evitar dolor e irritación.
  • 53. •VIA INTRAMUSCULAR •Ventajas: oMayor rapidez de absorción si la solución es acuosa. oEs menos dolorosa y permite aplicación de sustancias algo irritantes y de mayor volumen 1 a 25 ml. •Desventajas: oAplicación accidental de una sustancia oleosa en una vena provoca embolia pulmonar, conduciendo a un infarto de este órgano. oProducción de escaras y abscesos con sustancia muy irritantes. oInyección repetida de un fármaco puede ir seguida de fibrosis y formación de nódulos. oPosible lesión del nervio ciático con parálisis y atrofia de los músculos del miembro inferior.
  • 54. •VIA INTRACARDIACA •Ventajas: oPermite actuar directamente en el miocardio en emergencias. •Desventajas: oDificultad de técnica.
  • 55. •VIA INTRAPERITONEAL •Muy usada en la farmacología experimental, muy peligrosa en humanos, por una posible perforación del intestino que puede provocar una peritonitis. •La superficie de absorción es muy grande y por la rapidez de penetración equivale a la vía EV.
  • 56.
  • 57.
  • 58. Absorción: Definición. • Movimiento de un tóxico desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea. “La absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos ocurre siempre atravesando membranas celulares.” Los fármacos generalmente pasan a través de las células en lugar de entre las células, de tal manera que la membrana celular es la barrera
  • 59.
  • 60. Absorción: Rutas de exposición y Vías de entrada de los xenobióticos en los organismos. Absorción a través de membranas biológicas. Factores que afectan a la absorción de compuestos químicos. Velocidad y extensión de la absorción. Relación con los mecanismos de transporte.
  • 61. RUTAS EXPOSICIÓN y VIAS DE ENTRADA DE LOS XENOBIOTICOS EXPOSICIÓN: Manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos. Vías DE ABSORCIÓN: mayoritarias (inhalatoria, cutánea, digestiva) y minoritarias (placentaria, leche materna y parenteral).
  • 62.
  • 63. Las principales rutas de entrada de los xenobióticos en los organismos son: gastrointestinal, dérmica y respiratoria. Otras vías son puramente experimentales como: IP, IV, IM o subcutanea. Las inyecciones en el sistema circulatorio (IV) eliminan la fase de absorción como tal.
  • 64. ABSORCIÓN:Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas. Absorción es el proceso por el cual un compuesto penetra dentro del torrente circulatorio de un organismo desde el entorno ambiental en el que se mantiene dicho organismo, después podrá llegar hasta el medio celular (órgano, tejido, etc). La ruta que sigue un xenobiótico desde el entorno de exposición o punto de administración al lugar de acción dentro de él abarca el tránsito por una serie de tejidos y células, todos aislados por membranas. La transferencia hasta el interior de un orgánulo subcelular, aislado por membranas, puede ser necesaria para que el tóxico pueda ejercer la interacción molecular con la macromolécula correspondiente .
  • 65. Ilustración del número de membranas encontradas por un xenobiótico en los procesos de absorción y distribución por el organismo. Exterior / M piel o mucosa / FLUIDO INTERSTICIAL / M capilares / PLASMA / M capilar / FLUIDO INTERSTICIAL / M celular / FLUIDO INTRACELULAR / M orgánulo / FLUIDO INTRAORGÁNULO (nucleo, mitocondria, lisosoma, etc).
  • 66. MEMBRANAS BIOLOGICAS Sea cual fuere la vía de entrada de los xenobióticos: ruta dérmica, oral o por inhalación, las membranas son la primera estructura biológica con la que se encuentran. Las membranas biológicas están compuestas por fosfolípidos, colesterol y proteínas. El modelo básico, postulado por Davson and Danielli (1935), es todavía válido para describir la estructura de las membranas celulares y una montaña de datos (microscópicos, bioquímicos) han confirmado esta hipótesis con relativamente pocas modificaciones.
  • 67. Diagrama esquemático de la membrana biológica, (modelo de mosaico fluido según Singer y Nicolson, 1972) Componentes:Proteínas y Lípidos: Colesterol, fosfolípidos y glicolípidos. Proteína integral Proteína periférica
  • 68. MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA Los mecanismos primarios de transporte de compuestos a través de las membranas biológicas son básicamente 4: 1.- Filtración: La filtración a través de los poros es un posible canal para moléculas de tamaño relativamente pequeño (MW 100), pero las moléculas grandes son excluidas. La filtración es considerada como importante en los mecanismos de eliminación mas que en los de absorción. IONES, ALGUNOS NECESITAN TRANSPORTE ACTIVO
  • 69. 2.- Difusión pasiva o simple: Parece ser el primer mecanismo en la entrada de tóxicos. El compuesto se mueve a través de las membranas por simple difusión y un coeficiente de reparto adecuado entre las fases agua: lípidos son los parámetros mas responsables de la velocidad de movimiento. FORMAS ELEMENTALES DE METALES O COMPUESTOS INORGÁNICOS En el dibujo se representan simbólicamente los sistemas de difusión simple, transporte facilitado y transporte activo
  • 70. 3.- Transporte facilitado : Algunos exógenos pueden ser absorbidos por sistemas específicos (proteínas) del transporte de compuestos endógenos a través de membrana. Algunos sistemas de transporte no requieren energía con lo que son incapaces de mover compuestos frente a gradientes de concentración, solo actúan a favor de gradiente (difusión facilitada o mediada). Otros requieren energía y transportan los compuestos contra un gradiente de concentración (transporte activo). No para XBs. IONES UNIDOS A LIGANDOS, AMINOÁCIDOS, PROTEÍNAS. Dependerá de: Membrana celular y Naturaleza de los compuestos
  • 71. 4.- Endocitosis: La pinositosis y la fagocitosis son procesos especializados en los que las membranas celulares se invaginan o fluyen alrededor de un tóxico y lo engullen; así son capaces de transferirlo a su interior, sin atravesar estrictamente la membrana. Compuestos unidos a Partículas.
  • 72. Factores que afectan al paso de compuestos a través de membranas: -Propiedades físico-químicas de los XBs: Grado de ionización, pKa, y Coeficiente de partición, Tamaño, Solubilidad en medios acuosos y en medios lipídicos.
  • 73. Ionización de los compuestos: La naturaleza anfipática de las membranas crea una barrera para los iones, compuestos altamente polares, aunque no los excluye completamente. Con los alcaloides se demostró que las membranas eran más permeables a los compuestos no iónicos que para los iónicos. Los alcaloides en el medio ácido del estómago son dificilmente absorbidos y la toxicidad sistémica no se ve alterada. Si el medio estomacal se hace más alcalino, los compuestos se hacen no iónicos y son absorbidos y por lo tanto ejercen su toxicidad. Luego la absorción de xenobióticos por vía estomacal está muy afectada por las condiciones de pH. La cantidad de tóxico en forma ionizada y no ionizada depende del pKa del tóxico y del pH del medio; cuando el pH del medio sea igual al pKa del compuesto disuelto, el 50 % de compuesto estará en forma ionizada y el 50 % en forma no ionizada. La relación vendrá dada por la ecuación de Henderson-Hasselbalch.
  • 74. Forma no ionizada Compuestos ácidos muy ionizados a pH > 6, poco absorbibles poco ionizados a pH < 6, muy absorbibles Forma ionizada Compuestos básicos muy ionizados a pH < 6, poco absorbibles poco ionizados a pH > 6, muy absorbibles
  • 75. Efecto del pH sobre la ionización de compuestos Absorción intestinal de ácidos y bases débiles en función del pH. Puesto que la forma lípido-soluble (no ionizada) de un electrolito débil es el constituyente difundible, los ácidos orgánicos débiles difunden más fácilmente en un ambiente ácido y las bases orgánicas débiles en ambientes básicos . La absorción de un compuesto resulta muy afectada por el pH del medio y su eliminación por el pH de la orina. Los xenobióticos en general no son muy afectados, porque suelen ser compuestos anfóteros (tetraciclinas). Cuando tienen grupos con N pueden ser mas afectados por el pH: alcaloides, herbicidas.
  • 76. Coeficiente de partición o de reparto: Puesto que después de atravesar la bicapa lipídica los XB pasan a la fase acuosa, ha habido estudios que correlacionan el coeficiente de partición (solubilidad en fase orgánica/solubilidad en agua) de los tóxicos con la tasa de penetración a través de las membranas. Los compuestos liposolubles atraviesan mejor las membranas biológicas. Muchos estudios con series de compuestos homólogos muestran una buena correlación entre coeficiente de partición y tasa de penetración.
  • 77. En este parámetro se incluyen las propiedades de tamaño y de solubilidad. Kow es el coeficiente de partición entre octanol / agua. Kow alto, alta afinidad por lípidos = lipofílico. Kow bajo, baja afinidad por lípidos = hidrofílico Las mayores tasas de bioacumulación se producen para valores de 3 <log Kow< 6
  • 78. VELOCIDAD Y EXTENSIÓN DE LA ABSORCIÓN: El movimiento de xenobióticos no polares a través de las membranas puede ser predicho por la ley de Fick`s que rige el fenómeno de la difusión. Igualmente puede servir para grupos polares o electrolitos de bajo peso molecular.
  • 79. La velocidad de difusión es relativa al gradiente de concentración a través de membrana (C1-C2), del área superficial disponible para la transferencia del espesor de la membrana y de la constante de difusión . Para una situación concreta, será constante y representa la velocidad de penetración, será la pendiente de la recta si la relación es lineal. La representación del logaritmo de la cantidad remanente, que no ha entrado, frente el tiempo, puede ser lineal. La curva puede ser: A) recta, monofásica, que indica una velocidad constante de penetración; B) de apariencia curva con dos fases, lo que demuestra que el compuesto penetra con dos velocidades diferentes, una fase rápida y otra fase lenta.
  • 80. Curvas de penetración de XBs a través de la piel
  • 81. La determinación de la vida media de penetración , si el proceso es de primer orden y la representación es lineal es un cálculo fácil; T1/2 (vida media de penetración) que es un parámetro útil para la comparación del comportamiento de tóxicos. La T1/2 es el tiempo que tarda en entrar el 50% de la cantidad total de compuesto que finalmente penetra a través de la membrana. (A) Monofásica. (B) Bifásica. (C) Multifásica. (Se representa el compuesto no absorbido frente al tiempo).
  • 82. El efecto terapéutico de un fármaco o tóxico de un XB dependerá de su velocidad de entrada (K) y de la extensión de la absorción (F). F es el total de la fracción de droga absorbida. Ambos parámetros son importantes para definir la cantidad de XB disponible para un órgano o tejido, parámetro que se denomina con el término biodisponibilidad. Ambos factores afectan a la correlación entre la dosis administrada de un fármaco o de la exposición a un contaminante y su concentración en el organismo, así como de su respuesta toxicológica, en función de la relación dosis- respuesta. BIODISPONIBILIDAD: Velocidad y extensión de la absorción.-
  • 83. El área bajo la curva de la concentración de un XB en sangre, frente al tiempo, se corresponde con el perfil de evolución del XB en sangre, después de su administración extravascular. La cuantificación de dicho área representa la extensión de la absorción y tiene carácter experimental, en general.
  • 84. Por ejemplo, tres formulaciones de una misma droga, en función de su proceso de absorción [velocidad (K) y extensión (F)] pueden provocar un efecto terapéutico o un efecto tóxico diferenciado. 1ª parte: la misma extensión y diferente velocidad (A puede alcanzar efectos tóxicos y C no alcanza efecto terapeútico); 2ª parte: la misma velocidad y diferente extensión (D puede alcanzar efectos tóxicos y F no alcanza efecto.
  • 85. Valores de F y de K para tres formulaciones de un mismo compuesto La velocidad de absorción, en un sitio determinado, depende como todos los procesos de transporte de masa, del área de transferencia, del gradiente de concentración a través de la membrana y del coeficiente de transferencia de masa.
  • 86. Una vez que el tóxico ha penetrado, el torrente sanguíneo lo arrastra bajando su concentración en la superficie interior de la membrana, así que a mayor flujo de sangre en el sitio, se incrementa el gradiente de concentraciones y se reduce la resistencia al transporte por lo que, será mayor la velocidad de absorción. En las superficies del organismo cuya función principal es la absorción, normalmente se presentan una o mas de las siguientes condiciones: • alta irrigación sanguínea, • tiempos de residencia prolongados • superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino, • películas muy delgadas, ejemplo los alvéolos pulmonares • se pueden presentar combinaciones de estas características, como en el caso de intestino delgado donde se tiene la superficie expandida y el tiempo de residencia largo.
  • 87. Los epitelios de absorción son al mismo tiempo las superficies de contacto del organismo con el ambiente y por lo tanto forman parte de las principales vías de exposición. Ya se mencionó antes que las vías de exposición a los tóxicos ambientales son la ingestión, la inhalación y la exposición cutánea. Una misma dosis química pueden producir diferentes efectos, dependiendo de la vía por la cual ingresa. La ingestión es la vía de exposición más común, sin embargo la inhalación y la absorción cutánea forman parte importante de varias rutas de exposición en el ambiente de trabajo. La exposición cutánea es importante, cuando los tóxicos se encuentran en cuerpos de agua que se pueden usar para recreación (natación y deportes acuáticos). La velocidad de absorción depende de varios factores entre los que se incluyen: • la concentración del tóxico • la magnitud y localización en el cuerpo del área expuesta • la condición de la piel . La hidratación, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad • la velocidad de flujo sanguíneo • temperatura y humedad ambiental • la interacción con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la piel. Condiciones ADME de un compuesto
  • 88. PRINCIPALES VIAS DE ENTRADA DE LOS XBS
  • 89. Absorción cutánea través de la piel La absorción a través de la piel es un tema complejo, por la propia estructura de la piel. Esta se considera una buena barrera de protección (100 micras) , por lo tanto, es bastante impermeable a soluciones acuosas y a iones; es permeable a muchos tipos de xenobióticos fundamentalmente por su carácter lipofílico. Es importante en especies acuáticas (peces). Para humanos es importante en casos de exposición en ambientes de fabricación o manipulación.
  • 90. Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda: Organofosforados. Anilinas. Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno. Sales de talio. Por contacto dérmico suelen entrar:Medicamentos y contaminantes. Factores que afectan al proceso: Biotransformación cutánea, puede alterar la absorción. Diferentes velocidades de absorción según región anatómica: escroto>axila>espalda>abdomen. Efectos de surfactantes y disolventes que acompañan al XB. Para metales sólo se absorben los derivados orgánicos.
  • 92. Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. - Diversos compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas. Cuando el tóxico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el estómago y en los intestinos aunque también puede haber absorción en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal. La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flujo, cantidad transportada por unidad de área y de tiempo, sea pequeño. Es la vía mas importante para la entrada de tóxicos en el organismo. El tracto intestinal está muy capilarizado y una vez que los compuestos han atravesado el epitelio entran en la circulación sistémica a través de los capilares. Se ha estimado que la alimentación con leche materna puede llegar a aportar 100 pg iTEQ/kg peso/dia. El sitio de absorción depende en parte del estado de ionización del compuesto. Los ácidos débiles es más probable que se absorban en el estómago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases débiles, que están menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino donde existen estas condiciones
  • 93. El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado. -Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m2). -Presencia de alimentos. - Peristaltismo intestinal y Velocidad de evacuación gástrica. - Concentración, rapidez de disolución, coeficiente de partición (liposolubilidad). La absorción de los xenobióticos usa los mismos mecanismos que tiene el TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del calcio.
  • 94. Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulación general, acceder al resto del organismo y tener la posibilidad de causar un daño, debe primero ser capaz de resistir: • la acción de las enzimas digestivas, • el pH del estómago, • la biodegradación por la flora intestinal. • la biotransformación por las enzimas hepáticas. La absortividad del tóxico ingerido depende de sus propiedades físicoquímicas. Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor. . Factores que modulan la absorción gastrointestinal: pH, la dieta, la motilidad intestinal.
  • 95. Absorción respiratoria: A través del sistema respiratorio Es la tercera ruta mayoritaria. La inhalación es la vía de exposición a gases, vapores de líquidos volátiles, aerosoles y partículas suspendidas en el aire (CO, NO2, benceno, formaldehido, CCl4, Pb, silica, asbestos, etc). Los sitios de absorción son la nariz y los pulmones. La nariz actúa como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos así como, para retener las partículas grandes. La absorción de gases que llegan al pulmón usa el mecanismo del intercambio de oxigeno y bióxido de carbono.
  • 96. La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a que la barrera es escasa, el flujo sanguíneo es muy alto y el área de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta, independientemente de la naturaleza química del agente. Las substancias ionizadas, que son las de más lenta absorción, normalmente no son volátiles, por lo que es poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque pueden llegar hasta los alvéolos si están absorbidas a las partículas . Vapores y gases: La velocidad de entrada vendrá definida por la concentración del compuesto, el tiempo de inhalación, la solubilidad del mismo en la sangre. Interior de edificios con conservantes de madera (clorofenoles). Aerosoles y partículas: La entrada de aerosoles y partículas dependerá en gran medida del efecto de filtro que ejerzan las vías respiratorias. Es una vía importante de entrada de contaminantes ambientales (metales pesados y derivados, PCDD/PCDF). Rápida y completa. Factores: gran tamaño de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra). Suelen ser muy agudas y graves.
  • 97. El tóxico no pasa por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción. La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, relacionada con la frecuencia y el volumen respiratorios del sujeto. La región del aparato respiratorio en la que se depositan las partículas y aerosoles depende de su tamaño. Las partículas de 5 µm o más grandes se depositan en la región nasofaríngea, que es la región más alta. Las partículas de 1 a 5 µm son depositadas en la región traqueobronquiolar del pulmón, de aquí pueden ser eliminadas por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las partículas de 1 µm y más pequeñas penetran a los alveolos pulmonares. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas por medio de macrófagos alveolares. Las partículas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI.
  • 98. DISTRIBUCION : Una vez que el tóxico está en la circulación sistémica, comienza su distribución hacia los diferentes tejidos u órganos, lugares donde ejercer una acción con respuesta toxicológica o no. La distribución de compuestos hacia los tejidos periféricos suele hacerse en base a los sistemas de transporte de lípidos y es dependiente de cuatro factores: -Las propiedades químico-físicas del compuesto (pKa, liposolubilidad, MW). - Su capacidad de unión a proteínas y lipoproteínas para el transporte. - El gradiente de concentración establecido entre la sangre y los tejidos.