Tiếp cận ca lâm sàng dưới góc nhìn dược lý - Nguyễn Hoàng Anh - Bộ môn Dược lý - ĐH Dược

1. TIẾP CẬN CA LÂM SÀNG DƯỚI
GÓC ĐỘ DƯỢC LÝ
Nguyễn Hoàng Anh
Bộ môn Dược lực – ĐH Dược Hà nội

2. "HIT HARD & HIT FAST“: nguyên tắc 4D
4D = chọn đúng kháng sinh theo phổ tác dụng và vị trí nhiễm
khuẩn, phối hợp kháng sinh hợp lý, liều dùng/chế độ liều phù hợp
(PK/PD), xuống thang đúng lúc và đúng cách
Denny KJ et al. Expert Opin. Drug Saf. 2016; 15: 667-678.

3. Vi khuẩn
- Độ nhạy cảm với kháng sinh
- Tần suất đề kháng
Kháng sinh
- PK: xâm nhập của KS vào vị
trí nhiễm khuẩn
- Liên quan PK/PD
- Độc tính, tương tác thuốc
- Giá thành
Người bệnh
- Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai,
cho con bú
- Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm
miễn dịch, tiền sử dị ứng, thiếu hụt
G6DP, yếu cơ…
- Tình trạng nhiễm khuẩn
Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm: những điểm cần cân nhắc

4. TIẾP CẬN CA LÂM SÀNG DƯỚI
GÓC ĐỘ DƯỢC LÝ
VIÊM PHỔI MẮC PHẢI TẠI CỘNG ĐỒNG

5. Ca lâm sàng
 Bệnh nhân nam, 65 tuổi, vào khoa Cấp cứu
 Triệu chứng: khó thở, đờm nhiều, thở
nhanh, cảm giác dao đâm ngực khi ho/thở
 Tiền sử: viêm phế quản mạn (10 năm),
nghiện thuốc lá (45 năm), suy thận mạn (5
năm), điều trị amoxicillin 500 mg x 2 lần/ngày
x 10 ngày, không đỡ  vào viện
 Khám: sốt (39oC), thở nhanh (33 lần/phút),
gõ đục + rale ẩm phổi phải
 X-quang: thâm nhiễm phổi phải
 Xét nghiệm: BC  (16.000); BC ĐNTT  (90%); thanh thải creatinin (35
ml/phút), khí máu bt.
 Lấy bệnh phẩm đờm  chuyển Vi sinh
Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP)

6. Ca lâm sàng
Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm
cho bệnh nhân CAP?
 Vi khuẩn gây bệnh/dược động học đường hô hấp của KS
 Đặc điểm dược lực (phổ tác dụng), dược động học của
các kháng sinh trong phác đồ điều trị kinh nghiệm?
 Ceftriaxon
 Azithromycin
 Levofloxacin/Moxifloxacin

7. Vi khuẩn thường gặp trong CAP: mô tả theo y văn
(IDSA/ATS 2007)
Liệu có áp dụng được với châu Á và Việt nam?

8. Ca lâm sàng
Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm
cho bệnh nhân CAP?
Sanford guide to antimicrobial therapy 2010

9. Ca lâm sàng
Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm
cho bệnh nhân
Ceftriaxon 2 g, 1 lần/ngày + amikacin 6 mg/kg x 1 lần/ngày
 Liều dùng, chế độ liều của 2 kháng sinh
 Lợi ích/cơ chế của phối hợp kháng sinh beta lactam với
aminosid

10. Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW et al. Semin. Resp. Crit. Care Med 2015; 36: 136-153
"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng
kháng sinh dựa trên PK/PD

11. Xâm nhập của kháng sinh vào ELF
Kiem S. AAC 2008; 52 (1): 24-36.

12. Chế độ liều và theo dõi điều trị aminoglycoside (khó vào được
nhu mô phổi, tính kiềm nên cần có oxy nên trong trương hợp
mủ màng phổi không có tác dụng
- Chế độ liều: liều truyền thống (2-3 lần ngày) và 1 lần/ngày
Biến thiên nồng độ gentamicin trong máu khi dùng liều truyền thống
và liều 1 lần/ngày
Nguồn: Goodman & Gilman: Pharmacological basis of Therapeutics. 11th ed. 2009

13. Chế độ liều và theo dõi điều trị (dùng tối đa là 5 ngày)
- Theo dõi chức năng thận và hiệu chỉnh liều kháng sinh aminoglycoside
- Không TMC vì sẽ gây liệt cơ hoành
Nguồn: Mandell, Douglass, Bennett (2014). Principles and practice of Infectious
diseases. 8th edition

14. β-LACTAM: TỐI ĐA T>MIC ĐỂ DIỆT KHUẨN MẠNH NHẤT

15. Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
Thời gian (h)
1. Tăng liều dùng 1 lần?
Nồngđộ
MIC
Liều = 1

16. Thời gian (h)
Nồngđộ
Nhưng tạo ra peak
cao không cần
thiết !!
Liều = 1
Liều = 2
Thêm được T> MIC
MIC
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?

17. 2. Tăng số lần đưa thuốc?
Thời gian (h)
Nồngđộ
MIC
Có vẻ logic hơn …
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

18. Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng
thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng
Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010

19. Hiệp đồng tác dụng với colistin/betalactam:
cơ sở dược lý
• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế
bào vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp
cận đích tác dụng
• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã
bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc di bơm
tống thuốc)
-lactam
PBP
DNA gyrase
ribosome
aminoglycoside
fluoroquinolone

20. Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
 Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học
KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:
Beta-lactam + aminoglycosid
Diệt khuẩn nhanh, phụ
thuộc tỷ số Cmax/MIC
Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng
tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm

21. Ca lâm sàng
 Streptococcus pneumoniae
Sau 3 ngày
Nhuộm Gram bệnh phẩm đờm: Song cầu khuẩn Gram dương
+ bạch cầu thâm nhiễm/ly giải

22. Ca lâm sàng
Kháng sinh đồ
Penicillin R
Amoxicillin R
Amoxicillin/clav R
Cefuroxim R
Ceftriaxon I
Erythromycin R
Ciprofloxacin I
Levofloxacin S
Moxifloxacin S
Gentamicin S
Amikacin S
 Cơ chế đề kháng của chủng phế cầu phân lập
 Kháng sinh có thể sử dụng theo kết quả KSĐ

23. Đề kháng chéo giữa beta-lactam với các nhóm kháng sinh
khác của phế cầu

24. Ca lâm sàng
Lựa chọn kháng sinh theo kết quả
kháng sinh đồ
 Tiêu chí lựa chọn giữa các kháng sinh FQ
 Đặc điểm tác dụng của kháng sinh FQ
 Yếu tố PK/PD quyết định hiệu quả và ngăn ngừa kháng
thuốc của FQ

25. TÓM TẮT SỰ KHÁC BIỆT VỀ HOẠT PHỔ
KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC THẾ HỆ FLUOROQUINOLON

26. Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.
FQ: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ

27. BTS guidelines. Thorax 2009; 64 (suppl 3): iii 1-55
ATS/IDSA guidelines. Clin Infect. Dis. 2007; 44 (Suppl 2): S27-72.
ERS/ESCMID guidelines. Clin. Infect. Microbiol. 2011; 17 (Suppl 6): E1-59
Điều trị CAP theo một số khuyến cáo
Liều quinolon hô hấp
 Levofloxacin 750 mg IV q24h
 Moxifloxacin 400 mg IV q24h
 Chuyển IV PO khi điều kiện
lâm sàng cho phép
LỰA CHỌN KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI

28. Ca lâm sàng
Lựa chọn kháng sinh theo kết quả
kháng sinh đồ
Levofloxacin truyền TM 30 phút 500 mg x 2 lần/ngày
Điều trị thêm: truyền TM methylprednisolon 40mg/ngày

29. TĂNG LIỀU?
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUROQUINOLON

30. TĂNG LIỀU?
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN
Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21
Chien SC et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 885-888
Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của
levofloxacin (dữ liệu trên người tình
nguyện khỏe mạnh)

31. TĂNG LIỀU?
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN
Gotfried MH, Chest 2001; 119: 1114-1122
Boselli E et al. Crit. Care. Med 2005; 33: 104-109
Khả năng thấm của levofloxacin vào dịch lót biểu mô phế nang. Dữ liệu
trên người tình nguyện 500 mg od vs 750 mg od (trái) và trên BN CAP
nặng có thở máy liều 500 mg od vs 500 mg bid (phải)

32. Giãn phế quản
Đợt cấp COPD
CAP nặng nhập ICU

33. PK/PD CỦA FLUOROQUINOLON
TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: TĂNG t1/2/SỐ LẦN DÙNG THUỐC

34. Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin
F (%) 70-80 99 90
LK protein HT (%) 30-40 30-40 50
% thải qua thận
dạng nguyên vẹn
30 95 15
t1/2 (h) 3 8 12
Ức chế CYP450 Có Không Không
DƯỢC ĐỘNG HỌC SO SÁNH 3 KHÁNG SINH QUINOLON
Khác biệt về - Số lần dùng/ngày
- Hiệu chỉnh liều
- Tương tác thuốc

35. TĂNG LIỀU VÀ HIỆU CHỈNH THEO CHỨC NĂNG THẬN: ÁP DỤNG VỚI
LEVOFLOXACIN
PK/PD TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN
Thanh thải của levofloxacin tỷ lệ với thanh thải creatinin: kết quả
trên 20 BN ICU dùng LVX 500 mg IV trong 30 phút
Tayab ZR et al, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 44: 262-269

36. LEVOFLOXACIN: chế độ liều phê duyệt tại châu Âu cho bệnh nhân
suy thận
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

37. Ca lâm sàng
Levofloxacin truyền TM 30 phút 500 mg x 2 lần/ngày
Sau 3 ngày, hết sốt, triệu chứng giảm
 Cân nhắc đổi IV/PO
 Ưu điểm của việc chuyển đổi
 Điều kiện chuyển đổi: bệnh nhân/kháng sinh

38. Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết
Yêu cầu lựa chọn kháng sinh đường uống
 Kháng sinh:
- Có hoạt tính cao với vi khuẩn gây bệnh/nghi ngờ
- Có SKD cao, đạt nồng độ gần tương đương với tiêm TM
- Có khả năng sinh đề kháng thấp với vi khuẩn gây bệnh/nghi ngờ gây
bệnh
- Dung nạp tốt
 Người bệnh
- Thời gian mong muốn đạt nồng độ tác dụng > 1h
- Có khả năng hấp thu/hấp thu qua đường tiêu hóa không bị tổn thương

39. Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết
Hướng tiếp cận mới trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện

40. Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết
Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc
phải tại cộng đồng

41. Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết
Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Thuốc có cả
dạng tiêm và uống phù hợp cho chuyển đường dùng
Nguồn: J. Hosp. Infect. 2001; 48: 249-257

42. Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết
Phác đồ chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc
phải tại cộng đồng
Nguồn: Drugs 2002; 62: 309-317

43. Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết
Phác đồ chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc
phải tại cộng đồng
Nguồn: Drugs 2002; 62: 309-317

44. Chuyển đường tiêm/đường uống
Lợi ích kinh tế của chuyển kháng sinh đường tiêm/đường
uống: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng
801 US$ tổng cộng

45. Chuyển đường tiêm/đường uống: lợi ích
 Lợi ích cho BN
- Thích hợp hơn
- Ít tác dụng KMM liên quan đến tiêm TM
- Quay lại hoạt động bình thường sớm hơn – ít nguy cơ huyết khối
- Thời gian nằm viện ngắn hơn, nguy cơ nhiễm chéo và nhiễm khuẩn
mắc phải ở BV thấp hơn
 Lợi ích kinh tế cho bệnh viện
- Giảm vật tư y tế tiêu hao cho quá trình tiêm
- Giảm rác thải y tế cần xử lý
- Giá thành đường uống rẻ hơn
- Giảm giá thành cho tồn trữ thuốc tại kho
- Giảm khối lượng công việc của cán bộ y tế
- Giảm thời gian nằm điều trị của BN

46. Ca lâm sàng
Levofloxacin uống 500 mg x 2 lần/ngày
Bệnh nhân có cảm giác ợ nóng, bỏng rát vùng thượng vị
 Phosphalugel 1 gói uống lúc có triệu chứng
Sau 5 ngày, triệu chứng khó thở, tăng tiết đờm lại xuất hiện
trở lại + đau gân Archille
Kết quả cấy đờm: phế cầu kháng levofloxacin
Nguyên nhân
 Thất bại điều trị với levofloxacin
 Đau gân Archille

47. Ảnh hưởng của antacid lên sinh khả dụng của ciprofloxacin
Nguồn: Frost et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 830 - 832
30% số đơn có
levofloxacin
(uống) dùng
đồng thời với ion
kim loại hóa trị 2
và hóa trị 3
Barton et al. Control. Hosp.
Epidemiol. 2005; 26: 93-99
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON
Chú ý tương tác thuốc giảm hấp thu của quinolon

48. Lựa chọn kháng sinh điều trị
Không chỉ là học thuật
Mà còn là nghệ thuật