Réponses immunes de l'hôte contre les ligands parasitaires dans le paludisme grave - Présentation de la 6e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - DRAME Papa Makhtar - Etudiant Chercheur - Sénégal - papa-makhtar.drame@ird.sn

1. Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Réponses immunes de l’hôte contre les
ligands parasitaires dans le paludisme
grave
DRAME Papa Makhtar
Etudiant-Chercheur,
Centre IRD de Dakar, SENEGAL
Paludisme Grave
Dr Simon RAKOTONDRAZAFY
Médecin Entomologiste
PNLCP MADAGASCAR
EVALUATION
par les FACILITATEURS

2. 2
Plan
Généralités sur le paludisme grave
Les ligands parasitaires impliqués et rôles
Réponses immunes de l’hôte contre ces ligands
Applications offertes par la connaissance des ligands
Conclusion
Bibliographie

3. 3
Accès pernicieux palustre
«forme suraiguë de paludisme à Plasmodium
falciparum susceptible de tuer rapidement le malade
en 36-72 heures si un traitement spécifique n’est
pas rapidement et correctement institué»
(A.Laveran)
«Cerebral malaria» ou neuropaludisme:
accès palustre avec troubles de la conscience
Généralités (1)
Paludisme grave « severe malaria »
=
Paludisme à P.falciparum
Décès malgré un traitement étiologique efficace
- Par défaillance d’une ou plusieurs fonctions vitales
Définitions du paludisme grave
(Saissy JM, 2008)
Paludisme Grave

4. 4
40% de la population mondiale exposée au
paludisme
515 millions de cas par an
Seul Plasmodium falciparum est responsable de
formes graves, potentiellement mortelles de paludisme
Formes graves
10% des cas de paludisme à P.falciparum: 5 à 10
millions / an
Décès annuel de 1.5 à 2.7 millions de personne
Décès de plus d’un million d’enfants africains
Généralités (2)
Paludisme grave (PG):
- Enfants < 5ans
- Femme enceinte (paludisme gestationnel)
- sujets non immuns (voyageurs en zone endémie)
Zone d’endémie palustre
Globules rouges parasités
par P. falciparum

5. 5
Globule rouge infecté par le parasite
Knobs = cyto-adhérence (Trager W, 1966)
Knobs # cytoadhérence (Sherman et al, 1995)
renforce cytoadhérence (années 1990-1995)
Existence d’autres molécules impliquées
dans la cyto-adhérence

6. 6
Ligands parasitaires
Qu’est-ce qu’un ligand parasitaire?
molécule du parasite
exprimé à la surface du globule rouge parasité (GRP)
permet de lier ce GRP à une autre structure (récepteur)
Cellules, ligands et récepteurs potentiellement impliqués
dans les mécanismes pathologiques.
(D. Mazier & M. Idrissa-Boubou, 1999 )

7. 7
Cytoadhérence
Cytoadhérence
Cytoadhérence
Cytoadhérence
Cytoadhérence
Cytoadhérence
Cytoadhérence
Cytoadhérence
Cytoadhérence
Formation de rosettes
Formation de rosettes
Formation de rosettes
Cytoadhérence?
Cytoadhérence?
Cytoadhérence?
?
Cythoadhérence
TSP
CD36
ICAM-1
VCAM-1
ICAM-2
E-Selectine
P-Selectine
TM (CSA)
PCAM-1 (CD31)
αvβ3
CR-1
Ag sanguins ABO
IgM et IgG
CD36
CD36
CD36
ICAM-1
?
PCAM-1 (CD31)
Thrompospodine
Glycoproteine plaquettaire IV
Intracellular Adhesive Mol-1
Vascular cell Adhesive Mol-1
Thrombomoduline
Platelet and Endothelial Cell
Adhesion Molecule
PfEMP-1
Sequestrine
Bande 3
Clag-9
Stevor
Rifins
RôleRécepteurs
(abréviations)
Récepteurs
(nom complet)
Ligands
Ligands parasitaires du GRP

8. 8
Structure générale des gènes var
PfEMP-1 (P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1)
- principale ligand connu dans le PG
- ligand très polymorphe (variété antigénique)
- codé par une famille de 60 gènes var
- reconnu par plusieurs récepteurs de l’hôte
- rôle important dans cytoadhérence et PG(Variable) (Stable)
(Flick et Chen, 2004)
(Duffy P et al, 2001) (Smith JD et al, 2001)

9. 9
Rosetting
Paludisme
gestationnel Cytoadhérence
Paludisme grave
Interaction de P. falciparum
avec son hôte
Réponse
immune
(Flick et Chen, 2004)

10. 10
Le système immunitaire (rappel)
L’immunité innée L’immunité adaptative
immunité à médiation cellulaire (LT…)
immunité à médiation humorale (LB,
anticorps)
Mécanisme de défense ancestral
(chez tous les organismes multicellulaires)
Sentinelles contre les microorganismes
but: discriminer rapidement entre le soi
et le non soi
élimination du pathogène
activation du système adaptatif
2 fonctions essentielles
Induire une réponse spécifique
Activer une mémoire
2 fonctions essentielles
Mécanisme de défense très spécifique apparu
plus tardivement dans l’évolution
2 axes:

11. 11
Réaction immunitaire adaptative (rappel)
Lc T CD4
inducteurs
Lc T CD8 effecteur
Immunité à médiation
cellulaire
Immunité à médiation
humorale
Lymphocyte B
Y
Y
YY
Y
Y
Y
Y
Y : anticorps
Phase effectrice
2nd contact avec l’AG
Phase d’induction
1er contact avec l’AG
Cellule présentatrice
d’antigène
(Coopération
Cellulaire)

12. 12
Protection cellulaire induite
par PfEMP-1
Chez les sujets semi-immuns:
Stimulation de la prolifération des LTCD4
Inhibition de la production du INF-γ
Réponse régulé par les gènes CMH-classe 2
Production élevée IL-10 par Cel. dendritiques
CIDR = domaine semi-conservé de PfEMP1
Possibilité d’un candidat vaccin
(Ndungu F et al, 2006)
Existence d’une mémoire immunitaire

13. 13
Protection humorale induite
par PfEMP-1
Présence Ac anti-PfEMP1 dans les sérums homologues
Réponse Ac dirigés aussi contre les individus hétérologues
Prévalence Ac plus élevée entre 1 et 5ans
Ac peuvent protéger contre la maladie
Enfants avec Ac anti-PfEMP-1: protection contre la sévérité maladie
pdt la saison de transmission suivante (Bull P et al, 2002)
(Bull P et al, 1998 & 1999)

14. 14
Applications vaccinales (1)
Exemple: candidat vaccin
basé sur PfEMP-1
Représentation schématique de la structure primaire
du candidat vaccin (GST-DBL1α−ΤΜ-SFV)
Connaissance des ligands
Possibilités
vaccinales
Possibilités
thérapeutiques?
(Chen et al, 2004)

15. 15
Ac anti-DBL1α reconnaissent
PfEMP-1
Animaux immunisés avec DBL1α donnent
meilleur % réduction du rosetting avec
toutes les dilutions
(Chen et al, 2004)
Applications vaccinales (2)
Ac anti-rosetting/autoagglutinationAc anti-DBL1α réagissent contre PfEMp-1

16. 16
Résultats suite
Séquestration beaucoup moins importante
avec l’immunisation par DBL1α
(Chen et al, 2004)
Applications vaccinales (3)

17. 17
Cytoadhérence et séquestration font la gravité du paludisme à P. falciparum
Des ligands parasitaires impliqués identifiés dont PfEMP-1 (+ important)
Réponses humorale et cellulaire dirigées contre PfEMP-1 rapportées durant le PG
Possibilités vaccinales selon études réalisées et candidats vaccins
Des zones d’ombre persistent:
Conclusion
Connaissance mécanisme de fonctionnement des gènes var?
Durée de la protection induite par les ligands chez l’hôte?
Les mécanismes de cette protection?
Le rôle des ligands identifiés autre que PfEMP1?
Connaissance des mécanismes moléculaires permettant
communication entre GRP et cellule hôte?
Possibilités thérapeutiques?

18. 18
Références bibliographiques
1. Bull PC, Lowe BS, Kortok M & Marsh K. Antibody recognition of Plasmodium falciparum erythrocyte surface antigens inKenya:
evidence for rare and prevalent variants. Infect Immun 1999;67(2):733–9.
2. Bull PC, Lowe BS, Kaleli N, Njuga F, Kortok M, Ross A, & al. Plasmodium falciparum infections are associated with
agglutinatingantibodies to parasite-infected erythrocyte surface antigens among healthy Kenyan children.
J Infect Dis 2002;185(11):1688–91.
3. Chen Q, Pettersson F, Vogt AM, Schmidt B, Ahuja S, Liljeström P & Wahlgren M. Immunization with PfEMP1-DBL1
generates antibodies that disrupt rosettes and protect against the sequestration of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes.
Vaccine 22 (2004) 2701–2712
4. Duffy PE, Craig AG & Baruch DI. Variant proteins on the surface of malaria-infectederythrocytes – developing Vaccines. TRENDS in
Parasitology Vol.17 No.8 August 2001
5. Flick K & Chen Q. var genes, PfEMP1 and the human host. Molecular & Biochemical Parasitology 134 (2004) 3–9 Review
6. Mazier D & Idrissa-Boubou M. Immunogénétique et paludisme cérébral. 1999. Journée SPE du 13 octobre 1999 à l’Institu tPasteur à Paris.
7. Ndungu FM, Sanni L, Urban B, Stephens R, Newbold CI, Marsh K & Langhorne J. CD4 T Cells from Malaria-Nonexposed Individuals
Respond to the CD36-Binding Domain of Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1 via an MHC ClassII-TCR-Independent
Pathway1. The Journal ofImmunology, 2006, 176: 5504–5512.
8. Saissy JM. Paludisme grave. 2008. www.u-bordeaux2-medtrop.org/.../UE2%20Opt%20DCEM3/UE2%202008%20Paludisme%20grave_Saissy.pdf –
9. Sherman IW. , Crandall IE, Guthrie N & Land K. The sticky secrets of sequestration. Parasitol. Today 11 (1995) 378–384.
10. Smith JD, Gamain B, Baruch DI & Kyes S. Decoding the language of var genes and Plasmodium falciparum sequestration.
TRENDS in Parasitology Vol.17 No.11 November 2001.
11. Trager W, Rudzinski MA & Bradbury PC. The fine structure of Plasmodium falciparum and its host erythrocytes in natural malarial
infections in man, Bull. WHO 35 (1966) 883–885.
12. Sherman IW, Eda S & Winograd E. Cytoadherence and sequestration in Plasmodium falciparum: defining the ties that bind.
Microbes and Infection 5 (2003) 897–909

19. 19