Electivo IV medio

1. Biología
Grado de Medicina
Marcelo Andrade Silami
Jonathan Mañas Tomás
Francesc Quilis i Gómez

2. ¿Qué es la epigenética?
 Etimología. Prefijo griego ἐπι-
 Definiciones:
 1942 – C.H. Paddington: “the causal mechanisms by
which the genes of the genotype bring about phenotypic
effects”.
 1996 – A.D.Riggs: “the study of mitotically and/or
meiotically heritable changes in gene function that
cannot be explained by changes in DNA sequence”.

3. Ahora, vamos a entenderlo
Hardware

4. Otra manera de verlo
Epigenética Genética

5. Antes de seguir, una
recomendación…

6. Epigenética en acción
Hambruna holandesa de 1944
Gemelos monocigóticos
(esquizofrenia)
Maltrato infantil

7. En definitiva…
 Siglo XIX
 Darwin: Evolución
 Mendel: Genética
Siglo XX
 Watson y Crick: DNA
Siglo XXI
 Epigenética

8. Vamos a ver tres mecanismos:
Metilación del DNA
Modificación de histonas
Silenciamiento génico

9. Metilación del DNA

10. Conceptos previos
 DNA: la información genética se codifica en una
cadena de nucleótidos.
 Nucleótido: Unión covalente de:
Desoxirribosa + Base nitrogenada + Grupo Fosfato
G, A, T, C p

11. Veámoslo gráficamente…
 Bases nitrogenadas:
 G: Guanina
 A: Adenina
 T: Timina
 C: Citosina

12. Más conceptos…
 Sitios CpG
 C: nucleótido de Citosina
 p: grupo fosfato
 G: nucleótido de Guanina
 Islas CpG: regiones del genoma con alta
concentración de sitios CpG

13. Tres conceptos más…
 Promotor: la región del ADN que inicia la
transcripción de un gen determinado.
 Islas CpG: se concentran especialmente en la región
promotora de los genes.
 Metilación: añadir un grupo metilo (-CH3) a una
molécula

14. Combinemos los conceptos:
 Metilación del DNA  ocurre en las islas CpG
 Citosina se convierte en 5-metilcitosina
 Islas CpG (región promotora)  la metilación del
DNA implica la pérdida de la expresión génica

15. ¿Y para qué sirve saber esto?
 Antes de contestar… un concepto más:
 TSG: Tumor Suppressor Genes
 Si la metilación del DNA (en las islas CpG) afecta la
expresión génica…
 ¿Qué pasa si se dejan de expresar los TSGs?

16. Veámoslo gráficamente…

17. Pues sirve para dos cosas:
 1. Detección precoz. Ejemplos:
 TSGs metilados en el esputo: cáncer de pulmón
 TSGs metilados en la orina: cáncer de próstata
 2. Desarrollo de tratamientos basados en terapias
con agentes desmetiladores.

18. Modificación de histonas

19. Conceptos previos
Nucleosoma
Cromatina
Heterocromatina y eucromatina

20. Tipos de modificaciones
• Acetilación
• Fosforilación
• Metilación
• Ubiquitinación

21. Histonas

22. Nucleosomas

23. ¿Cómo ocurre la modificación?

24. Acetilación - Desacetilación

25. Cáncer y alcohol

26. Fosforilación

27. Metilación

28. Síndrome de Kabuki
a: rasgos faciales de un varón de 11
meses con síndrome de Kabuki.
b: persistencia del almohadillado fetal
en el pulpejo de dedos de un varón de
11 meses con síndrome de Kabuki.

29. RNA interferente
UNA REVOLUCIÓN
SILENCIOSA...

30. Dogma central de la Biología

31. Años 90: Grupos de investigadores buscan la ruta
de biosíntesis de pigmentos

32. Andrew Fire y Craig Mello
(Premio Nobel de 2006)
Estudios de la expresión génica en gusanos nematodos

33. ¡¡¡SORPRESA!!!
¡¡¡La inyección de
RNA silenciaba un
gen específico!!!

34. Floreció el campo de los siRNA
 Se describió con detalle
el mecanismo de acción
del siRNA
 Se descubrió que
participan en la defensa
contra infecciones virales
 Participan en procesos
biológicos a nivel celular
 Los siRNA estaban en
todos los organismos de
forma casi universal

35. Esto nos hace plantearnos un
nuevo dogma

36. ¿De qué nos sirve silenciar un gen?
 Para conocer la función de un gen en
concreto
 Para limitar la invasión de genes extraños
 Para impedir la expresión de genes propios,
como por ejemplo los oncogenes

37. Aplicaciones terapéuticas del siRNA
 Enfermedades metabólicas
 Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)
y Hepatitis C
 Cáncer
 Desórdenes genéticos
 Huntington y otras enfermedades
neurodegenerativas

38. Potencialidades y retos futuros del siRNA
 Lograr una mejor estabilidad de los siRNA
 Mejorar la eficiencia de los métodos de
liberación en el organismo
 Disminuir los efectos off-target para poder
comercializarlos como fármacos
terapéuticos

39. Bibliografía
Penner, M.R., T.L. Roth, M.K. Chawla, L.T. Hoang, E.D. Roth,
F.D. Lubin J.D. Sweatt, P.F. Worley, and C.A. Barnes. 2011.
Age-related changes in Arc transcription and DNA
methylation within the hippocampus. Neurobiology of Aging.
32:2198-2210
Morishita, M.; di Luccio, E. Cancers and the NSD family of
histone lysine methyltransferases. BBA - Reviews on Cancer
vol. 1816 issue 2 December, 2011. p. 158-163
Meng, H.T.; Shields, P.G.; Jing, N., Marian, C.; McCann, S.E.;
Millen, A.; Ambrosone, C.; Hutson, A.; Edge, S.B.; Krishnan,
S.S.; Bin, X.; Winston, J.; Vito, D.; Russell, M.; Nochajski,
T.H.; Trevisan, M.; and Freudenheim, J.L. "Alcohol
consumption in relation to DNA aberrant methylation in
breast tumors," Alcohol. 2011 Nov;45(7):689-99. doi:
10.1016/j.alcohol.2010.11.006. Epub 2010 Dec 18..
Fathi A.T., Abdel-Wahab O. “Mutations in epigenetic
modifiers in myeloid malignancies and the prospect of novel
epigenetic-targeted therapy”. Adv Hematol. 2012;
2012:469592. Epub 2011 Jun 26.
Serra Camó, Lluís. “Mecanismos epigenéticos de regulación
de la expresión génica”. Presentación del Departament de
Genètica, Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona.
Lim D.H.K., Maher E.R. “DNA methylation: a form of
epigenetic control of gene expression”. The Obstetrician &
Gynaecologist 2010;12:37–42
¿Epigenética? Folleto 2006. Red de excelencia para la
investigación del epigenoma. www.epigenome.eu.
Feinberg AP, Tycko B. The history of cancer epigenetics. Nat Rev Cancer
2004;4:143-153
Mochizuki K, Tachibana M, Saitou M, Tokitake Y, Matsui Y. “Implication of
DNA demethylation and bivalent histone modification for selective gene
regulation in mouse primordial germ cells”. PLoS One. 2012;7(9):e46036. doi:
10.1371/journal.pone.0046036. Epub 2012 Sep 28.
Kaminker, P. 2007. Epigenetics: the science of heritable biological adaptation
Arch Argent Pediatr. 105(6): 529-531.
Jaenisch R, Bird A. 2003. Epigenetic regulation of gene expression: how
the genome integrates intrinsic and environmental signals. 33:245-54.
Jirtle R. & Skinner,M. 2007, Environmental epigenomics and disease
susceptibility. Nat Rev Genet 2007; 8(4):253-62.
Godfrey, K., Lillycrop, K., Burdge, G., Gluckman, P. & Hanson M. 2007.
Epigenetic mechanisms and the mismatch concept of the developmental
origins of health and disease. Pediatr Res. 61:5R-10R.
Ting, A., McGarvey, K. & Baylin, S. 2006. The cancer epigenome components
and functional correlates. Genes Dev. 20(23):3215-31.
O’Driscoll, L. 2006. The emerging world of microRNAs. Anticancer Res.
26(6):4271-8.
De Baun, M., Niemitz, E. & Feinberg, A. P. 2003. Association of in vitro
fertilization with Beckwith–Wiedemann syndrome and epigenetic
alterations of LIT1 and H19. Am. J. Hum. Genet. 72: 156-160.
Rivenbark, A. G. & Coleman, W. B. 2007. The Use of Epigenetic Biomarkers
for Preclinical Detection of Hepatocellular Carcinoma: Potential for
Noninvasive Screening of High-Risk Populations. Clinical Cancer Research.
13: 2309-2312.
Grabher, C., Von Boehmer, H. & Look, A. 2006. Notch 1 activation in
the molecular pathogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev
Cancer. 6:347–59.
Goldberg AD, Allis D, Bernstein E. Epigenetics: A landscape takes shape.
Cell 2007;128:635-638