Epidemiologia e alimentazione nella prevenzione delle recidive dei tumori della mammella - Dott.ssa Cristiana Aperio - Centro Medico polispecialistico SB Forum San Benedetto del Tronto

1. Dr Cristiana Aperio
Centro medico Polispecialistico
SB Forum San Benedetto del Tronto
“ Nuove prospettive nella Cura dei Tumori. Cura della
Malattia e Cura per la Persona ”
Fermo ( 3-4-5 novembre 2012 )

2. Se fossimo in grado di fornire a ciascuno
la giusta dose di nutrimento ed esercizio
fisico, né in difetto, né in eccesso,
avremmo trovato la strada per la salute
(Ippocrate 460-377)

3. La dieta occidentale e le patologie
• Tumori maligni
• Malattie cardiovascolari
• Diabete
• Obesità, Ipertensione, Dislipidemie
• Demenze senili
• Morbo di Parkinson
• Osteoporosi
• Gotta, Cataratta, Artriti, Iperplasia prostatica,
Asma, Malattie autoimmuni, intestinali croniche

4. ......considerate le più recenti
evidenze si può grossolanamente
stimare che circa un terzo dei
tumori è evitabile con cambiamenti
della dieta
(Walter Willett. Environ Health Perspect. 1995)

5. CRONOLOGIA degli Studi su Cancro
Mammario e Alimentazione

6. I progetti DIANA
Già i primi due studi DIANA (Dieta e Androgeni)
hanno dimostrato l’esistenza di una correlazione
fra tipo di alimentazione, (ispirata ai principi della
dieta Mediterranea e Macrobiotica) ed una
minore incidenza di tumori mammari.
Fra le partecipanti al secondo studio DIANA,
donne già operate di carcinoma mammario si è
notata una dimunuzione delle recidive fra le
donne che erano riuscite a tenere i livelli di
testosterone sotto i 0,4 ng/ml

7. Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al
rischio di tumore della mammella e delle recidive
Sindrome metabolica
Insulina Consumo di
Rischio per grassi
Fattori di cancro della
crescita mammella e Consumo
recidive di alcool
Androgeni
ed estrogeni Peso e BMI
sierici Stile di vita
sedentario
Su otto fattori che incidono sul rischio di tumore e recidive 2 sono
alimentari e altri 6 sono strettamente collegati all’alimentazione

8. Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al
rischio di tumore della mammella e delle recidive
Sindrome metabolica
Insulina Consumo di
Rischio per grassi
Fattori di cancro della
crescita mammella e Consumo
recidive di alcool
Androgeni
ed estrogeni Peso e BMI
sierici Stile di vita
sedentario

9. Rischio Relativo di CM e
BMI

10. Recidive di CM e BMI
Sestak I et al. JCO 2010;28:3411-3415
©2010 by American Society of Clinical Oncology JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

11. Relative risk
0,5
1,5
2,5
3,5
0
1
2
3
4
Le Marchand et al. (1988)
Tretli (1989)
Sellers (1992)
Cohort
studies
Tornberg & Carstensen (1994)
Kolonel et al. (1986)
Japanese
Kolonel et al. (1986) White
Hislop et al. (1986)
Bouchardy et al. (1999)
Hsieh et al. (1990)
Chu et al. (1991)
Harris et al. (1992)
Brinton & Swanson (1992)
Franceschi et al. (1996)
Yong et al. (1996)
Magnusson et al. (1998)
studies
Galanis et al. (1998)
Case-control
Chie et al. (1998)
Hall et al. (2000) Black
Hall et al. (2000) White
Enger et al. (2000)
Haervie M., et al.., ( 2003)
RR di tumore al seno in relazione al BMI

12. Fattori metabolici, ormonali e alimentari
correlati al rischio di tumore della mammella e
delle recidive
Sindrome metabolica
Insulina Consumo di
Rischio per grassi
Fattori di cancro della
crescita mammella e Consumo
recidive di alcool
Androgeni
ed estrogeni Peso e BMI
sierici Stile di vita
sedentario

13. Relative risk
0,2
0,6
1
1,4
1,8
Dorgan et al. (1994)
Steenland et al. (1995)
Fraser & Shavlik (1997)
Thune et al. (1997)
Sesso et al. (1998)
Rockhill et al. (1998)
Calle et al. (1998)
Rockhill et al. (1999)
Moradi et al. (1999)
Moore et al. (2000)
Cohort studies
Wyshak & Frisch (2000)
Dosemeci et al. (1993)
Bernstein et al. (1994)
Friedenreich & Rohan
(1995)
Mittendorf et al. (1995)
Coogan et al. (1997)
Shoff et al. (2000)
Taioli et al. (1995)
Hirose et al. (1995) Pre.
Hirose et al. (1995) Post.
D’Avanzo et al. (1996)
Pre.
D’Avanzo et al. (1996)
Post.
Mezzetti et al. (1998) Pre.
Mezzetti et al. (1998)
Post.
McTiernan et al. (1996)
Hu et al. (1997) Pre.
Hu et al. (1997) Post.
Chen et al. (1997)
Gammon et al. (1998)
Case-control studies
Ueji et al. (1998)
Carpenter et al. (1999)
Marcus et al. (1999)
Coogan & Aschengrau
(1999)
Levi et al. (1999) Pre.
Levi et al. (1999) Post.
Verloop et al. (2000)
RR di tumore al seno in relazione all’attività fisica
Moradi et al. (2000)
Friedenreich et al. (in
press)

14. Fattori metabolici, ormonali e alimentari
correlati al rischio di tumore della mammella e
delle recidive
Sindrome metabolica
Insulina Consumo di
Rischio per grassi
Fattori di cancro della
crescita mammella e Consumo
recidive di alcool
Androgeni
ed estrogeni Peso e BMI
sierici Stile di vita
sedentario

15. Sindrome Metabolica e Carcinoma Mammario
Circonferenza > 100 cm/ 85 cm (Connolly 2002)
Ipertensione >85/130 mm (Soler 1999)
Trigliceridi > 150mg/dl (Potishman ‘91,Goodwin ‘97)
HDL basso < 50mg/dl (Schreier 1999, Furberg 2004)
Glicemia >100 mg/dl (Muti 2002)
Sindrome metabolica (Ordet 2008)

16. Fattori metabolici, ormonali e alimentari
correlati al rischio di tumore della mammella e
delle recidive
Sindrome metabolica
Insulina Consumo di
Rischio per grassi
Fattori di cancro della
crescita mammella e Consumo
recidive di alcool
Androgeni
ed estrogeni Peso e BMI
sierici Stile di vita
sedentario

17. Quadri ormonali ad alto rischio di cancro della
mammella identificati dagli studi prospettici
Alti livelli di Testosterone
Alti livelli di Estradiolo (dopo la menopausa)
Bassi livelli di SHBG

18. Rischio di cancro mammario dopo la menopausa:
meta-analisi di nove studi prospettici
RR trend-p
1
2
Estradiolo 3
4
5
1 < 0.001
2
Estrone 3
4
5
1 < 0.001
2
Androstenedione 3
4
5
1 < 0.001
2
Testosterone 3
4
5
< 0.001
0.5 1 2 4
Hormones and Cancer Collaborative Group, JNCI 2002

19. Rischio di cancro mammario dopo la menopausa e livelli
sierici ormoni sessuali steroidei: studio EPIC (677 casi /
1309 controlli)
DHEAS
Androstenedione
Testosterone
Estrone
1.00
Estradiolo
SHBG
Free
testosterone
Free
estradiolo
Kaaks, Key, Berrino et al , ERC 2005 0.5 1 2

20. Rischio di cancro mammario prima della menopausa e
livelli sierici ormoni sessuali steroidei: Studio EPIC (416
cases, 815 controls)
Ptrend
Testosterone 0.02
SHBG
0.98
DHEAS 0.17
Androstenedione
0.01
Estrone 0.76
Estradiol 0.75
Progesterone
0.07
g
0.5 1 2

21. Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al
rischio di tumore della mammella e delle recidive
Sindrome metabolica
Insulina Consumo di
Rischio per grassi
Fattori di cancro della
crescita mammella e Consumo
recidive di alcool
Androgeni
ed estrogeni Peso e BMI
sierici Stile di vita
sedentario

22. Studi di coorte su IGF-I e cancro della mammella
Pre- menopausa Post- menopausa
Studio Autore Anno n°ca/co RR (IC 95%) n°ca/co RR (IC 95%)
Nurses Hankinson 1998 76/105 2.3 (1.1-5.2) 305/483 0.9 (0.5-1.4)
estensione Shernhammer 2005 218/281 1.6 (2.0-2.6) 514/754 1.0 (0.7-1.4)
<50 anni 60/ 78 4.6 (1.8-12 )
estensione Shernhammer 2005 155/193 3.8 (1.7-8.3)
NY WH Toniolo 2000 172/486 1.6 (0.9-2.8) 115/220 1.0 (0.5-1.9)
<50 anni 96/280 2.3 (1.1-4.9)
estensione Rinaldi 2005 138/259 1.9 (1.0-3.7)
ORDET Muti 2002 69/265 3.1 (1.1-8.6) 64/238 0.6 (0.2-1.4)
Kaiser Krajcik 2002 66/ 66 3.5 (0.7-18.7) 60/60 0.8 (0.2-2.6)
permanente
Umeå- Kaaks 2002 116/330 0.6 (03-1.4) 274/519 1.3 (0.8-2.1)
Malmö
HPR Decensi 2003 45/220 1.9 (0.9-4.3)
Utrecht Keinan-B 2003 149/333 1.1 (0.6-2.1)
Danish DCH Grønbæk 2004 411/397 1.0 (1.0-1.1)
Guernsey Allen 2005 70/209 1.2 (0.6-2.5) 47/141 0.8 (0.3-1.7)
Washington Rollison 2006 175/175 1.4 (08-2.4) 91/91 1.7 (0.8-3.6)
columbia
Epic Rinaldi 2006 250/491 1.0 (0.6-1.8) 745/1440 1.4 (1.0-1.9)
escluse le diagnosi entro 2 anni 1.9 (1.0-3.4) 1.5 ( 1.0-3.4)

23. Studio EPIC: media dei livelli sierici di IGF-I (131, ng/ml)
in relazione all’assunzione di cibo e nutrienti (quintile)
Latte IGF-I Proteine IGF-I
g/day g/day
-24 227 -62 226
25 -148 240 63-74 238
149 -232 239 75-85 236
233 -399 242 86-99 242
400+ 248 100+ 257
Ptrend 0.0001 0.0007
(Norat et al., EJCN 2007 61:91)

24. Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al
rischio di tumore della mammella e delle recidive
Sindrome metabolica
Insulina Consumo di
Rischio per grassi
Fattori di cancro della
crescita mammella e Consumo
recidive di alcool
Androgeni
ed estrogeni Peso e BMI
sierici Stile di vita
sedentario

25. WHI (Women's Health Initiative) 2006: effetto della
riduzione isocalorica del consumo di grassi (studio
prospettico)
48835 donne 50-60 anni , 8 anni follow-up
Analisi di sottogruppi:
Ipertensione 0.85*
Diabete 0.75
Leucocitosi 0.77*
Circ.Vita >88 0.86* HR = 0.91 (0.83-1.01)

26. Fattori metabolici, ormonali e alimentari
correlati al rischio di tumore della mammella e
delle recidive
Sindrome metabolica
Insulina Consumo di
Rischio per grassi
Fattori di cancro della
crescita mammella e Consumo
recidive di alcool
Androgeni
ed estrogeni Peso e BMI
sierici Stile di vita
sedentario

27. EPIC risultati ad oggi più significativi
Tumore Protezione Rischio Nessuna
associazione
Colon e retto Fibre di cereali Carni rosse e Pesce e carni
e legumi conservate bianche
Verdure
Mammella Progesterone Alti livelli di: Frutta e
alto in Insulina verdura e
premenopausa pesce
Alcol
Stomaco Frutta e Carni
verdura
Polmone Frutta Fumo

28. Tjønneland A et al, CCC 2007 18:361

29. Studio EPIC: Media geometrica delle concentrazioni
ormonali in funzione del consumo di alcol prima e dopo la
menopausa
(basato su 3200 donne con aggiustamento per età, centro, calorie totali, IMC,
contraccettivi orali e fase mestruale)
g/giorno 0 5-14 25+ Ptrend
DHEAS Pre-menopausa 3.5 3.6 4.5 0.0001
(µmol/L)
Post- 2.0 2.1 2.4 0.0001
menopausa
Testosterone Pre- 1.5 1.6 1.9 0.0001
(µmol/L)
Post- 1.2 1.2 1.3 0.01
Estrone Pre- 372 413 490 0.0001
(µmol/L)
Post- 148 152 180 0.0001
Estradiolo Pre- 239 272 242 0.66
(µmol/L)
Post- 99 101 102 0.38
(Rinaldi et al., CCC 2006 17:1033)

30. Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al
rischio di tumore della mammella e delle recidive
Sindrome metabolica
Insulina Consumo di
Rischio per grassi
Fattori di cancro della
crescita mammella e Consumo
recidive di alcool
Androgeni
ed estrogeni Peso e BMI
sierici Stile di vita
sedentario

31. Il rischio relativo di recidiva e livelli di
insulina nel siero

32. Il ruolo dell’insulina
Elevati livelli di insulina nel sangue sono legati a:
1. Testosterone
2. IGF-I
3. Sindrome Metabolica
L’insulina, oltre a
far assimilare gli
zuccheri, modula
gli ormoni
sessuali

33. Il ruolo dell’insulina
Attraverso l’alimentazione è possibile modificare i livelli di
insulina in quanto dipendono dal peso corporeo, dalla dieta
ricca in zuccheri semplici, in carboidrati raffinati e in grassi
saturi.
L’insulina favorisce la sintesi degli androgeni nell’ovaio e
l’espressione dei recettori degli ormoni della crescita (del
quale l’IGF-1 è effettore), e inibisce la sintesi epatica della
SHBG.
Una dieta volta a ridurre i livelli plasmatici di insulina
consente di ridurre i livelli del testosterone e di aumentare
quelli delle proteine leganti.

34. Il ruolo dell’insulina
I livelli di insulina dipendono:
Dall’indice glicemico ed insulinemico degli alimenti
Dai grassi di tipo animale (grassi saturi), che rendono
meno efficiente l'insulina nel ridurre la glicemia producendo
“resistenza insulinica” (iperinsulinemia e iperglicemia).
Dalle calorie ingerite. Quando la dieta è troppo calorica,
rispetto alle necessità energetiche, si determina una
condizione di soprappeso o di obesità che porta ad un
accumulo di grassi principalmente nella parte addominale e
fa sviluppare “resistenza insulinica”.

35. L’indice glicemico e l’insulina

36. Iperinsulinemia e insulino-resistenza
Regolazione della secrezione e del metabolismo degli
androgeni
Ovaio e mammella
Stimolazione diretta della secrezione degli androgeni
(fattore di rischio per il tumore della mammella e dell’ovaio)
Aumento dell’ IGF-I (fattore di rischio per il tumore della mammella,
del colon, della prostata, dell’ovaio e probabilmente altri)
Promozione della crescita ovarica e della formazione di
cisti (fattore di rischio per il tumore dell’ovaio)
Proteine epatiche (riducono la biodisponibilità degli ormoni sessuali e dei
fattori di crescita)
Riduzione dei livelli di SHBG
Riduzione delle IGFBP-1 e 2

37. Meccanismi che legano la dieta e il rischio di
carcinoma mammario
Stile di vita e Dieta ipercalorica e IGF-I
proteina animali
dieta occidentale
IGF-I libero
Zuccheri
raffinati e
grassi saturi
Resistenza insulinica IGFBP-1 e 2 
e/o iperinsulinemia
Obesità
Estrogeni 
Iperandrogenismo e
SHBG  PROLIFERAZIONE
Estrogeni liberi CELLULARE


38. Studi di intervento alimentare su dieta,
ormoni e carcinoma mammario
DIANA 1
DIANA 2
DIANA 3
DIANA 4
DIANA 5
STUDIA

39. Diana-1 (1995)
Obiettivo dello studio: valutare il cambiamento
ormonale e metabolico in donne in post-menopausa
in seguito a modifica dello stile alimentare
Diana-2 (1997)
Obiettivo dello studio: valutare il cambiamento
ormonale e metabolico in donne operate per CM in
seguito a modifica dello stile alimentare

40. DIANA-1: 312 volontarie di 50-65 anni
Testosterone sierico
104 donne con alti livelli di testosterone
Prelievo basale (sangue e urine di 24h)
random
Intervento alimentare Gruppo di controllo
(52 donne) (52 donne)
Prelievo di sangue e urine di 24 h a 5 mesi

41. Diana-1
Trial randomizzato: modifiche ormonali
dopo 5 mesi di dieta

42. Diana-2 (1997)
Obiettivi dello studio:
modificare, attraverso la Dieta DIANA, i fattori di
rischio ormonali e metabolici in donne in post-
menopausa con storia di carcinoma alla
mammella
valutare se, gli stessi, potevano essere fattori
prognostici negativi per recidive e secondi tumori
e se le modifiche alimentari erano in grado di
migliorare la prognosi in questo stesso gruppo di
donne.

43. Diana-1 e Diana-2
In entrambi gli studi si è ottenuto una
riduzione dei livelli di Testosterone e il
miglioramento dei parametri che
caratterizzano la Sindrome Metabolica

44. Diana 2-Recidive di carcinoma mammario a 5 anni,
in funzione dei livelli sierici di Testosterone al
reclutamento e dopo 1 anno dall’adozione del
cambiamento alimentare
Basale 1 anno Libere da Recidive Rischio
malattia Relativo*
(intervallo di
confidenza)
Alto° Alto 19 20 1
Alto Basso 11 2 0.15 (0,03-0.71)
Basso° Alto 2 1 1.05 (0.13-7.81)
Basso Basso 46 6 0.15 (0.06-
0.39)
° sopra o sotto il valore mediano di 0,4 ng/ml
• aggiustato per T, N, e stato recettoriale

45. Gli studi in corso
di intervento alimentare del Dipartimento di
Medicina Preventiva e Predittiva
dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano
DIANA 5

46. Strategia nutrizionale
• RESTRIZIONE CALORICA
• RIDURRE IL CONSUMO DI CIBI A D ALTO
INDICE GLICEMICO ED INSULINEMICO
• RIDURRE IL CONSUMO DI GRASSI IN
GENERALE, IN
PARTICOLARE QUELLI SATURI
• RIDURRE IL CONSUMO DI PROTEINE
ANIMALI
• RIDURRE IL CONSUMO DI LATTE
• SCEGLIEREVERDURA E FRUTTA SECONDO LA
STAGIONALITA’

47. Progetto DIANA 5: analisi di follow-up (50 donne)
INTERVENTO CONTROLLO P
N (26) N (24)
PESO (kg) -2.5 -0.3 0.01
CIRCONFERENZA VITA (cm) -2.4 -0.1 0.03
PRESSIONE MAX. (mmHg) -3.8 +3.8 0.05
PRESSIONE MIN. (mmHg) -5 -1.4 0.18
PULSAZIONI -6.7 -2.8 0.21
GLICEMIA mg/dl +5.9 +4.3 0.56
HDL mg/dl +0.3 -2.2 0.24
LDL mg/dl -8.3 -9.8 0.76
TRIGLICERIDI mg/dl -13.3 +3.8 0.23
COL. TOT mg/dl -4.0 +4.3 0.12

48. STUDIA (STUdio di Dieta Audivante)
Un progetto che ha coinvolto 100 donne
già operate di carcinoma mammario ed
ha dimostrato che un alimentazione
controllata permette di evitare l’aumento
di peso durate la chemioterapia
L’aumento di peso durante le terapie è
associato ad una prognosi peggiore

49. StuDiA (Studio di Dieta Adiuvante)
Obiettivo dello studio:
Evitare l’aumento di peso in donne operate di carcinoma
mammario in chemioterapia adiuvante, spesso associato ad
una prognosi peggiore, e ridurre i fattori di rischio d per il
CM.
Migliorare le condizioni di vita in chemioterapia,
specialmente per i disturbi a carico dell’apparato digerente
Dieta DIANA con ridotto apporto di soia, con ridotto apporto
di fibre secche in concomitanza del ciclo di terapia,
particolare attenzione alle creme di cereali, di legumi e di
ortaggi, miso e alghe

50. StuDiA
Controllo Intervento
N° donne Diff. N° donne Diff. Δ** P
Peso (kg) 47 -0,3 47 -3,0 -2,7 0,0001
BMI 47 -0,1 47 -0,9 -0,7 0,0014
Freq. 47 -3 47 3 6 0,012
cardiaca
Pressione 47 -5 47 -9 -4 0,23
sistolica
Pressione 47 -5 47 -3 2 0,47
diastolica
FAT % 47 0,17 47 -1,7 -1,86 0,0004
FFM % 47 -0,17 47 1,69 1,86 0,0004
FAT (kg) 47 0,1 47 -1,8 -1,9 0,0001
FFM (kg) 47 -0,3 47 -1,1 -0,8 0,0087

51. Dr. Anna Villarini (biologo-nutrizionista)
e-mail: anna.villarini@istitutotumori.mi.it
tel: 02/23903552