1.
1|pageการใช้ยาต้านปัจจัยการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในแข็งตัวของเลือดในภาวะภาวะผิดปกติจากผิดปกติจากการเกิดการเกิดลิ่มเลือดลิ่มเลือดภายภายในร่างกายในร่างกายAAnnttiiccooaagguullaattiioonn TThheerraappyy iinn TThhrroommbboottiicc DDiissoorrddeerrssผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร. อรัมษ์ เจษฎาญานเมธาภ.บ., Pharm.D., Ph.D.เป้าหมายเพื่อให้ผู้เรียนได้รับความรู้เบื้องต้นเกี่ยวกับ พยาธิสรีรวิทยาของภาวะผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดภายในร่างกาย (thrombotic disorders) เภสัชวิทยา และหลักการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือด (anticoagulants) รวมถึงพัฒนาทักษะในการให้คาปรึกษาและดูแลผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานวาร์ฟาริน(warfarin)วัตถุประสงค์เชิงพฤติกรรมเมื่อสิ้นสุดการศึกษาบทเรียนนี้แล้ว ผู้เรียนจะมีความสามารถดังต่อไปนี้1. อธิบายถึงพยาธิสรีรวิทยาของความผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดภายในร่างกายได้2. อธิบายถึงเภสัชวิทยาของยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins, warfarin, direct thrombininhibitors และ direct factor Xa inhibitors ได้3. ระบุประโยชน์ในการรักษาของยาต้านการแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins และ warfarin ได้4. อธิบายถึงการเลือกยา ขนาดยาเริ่มต้น ขนาดที่คงไว้ซึ่งผลในการรักษา และการตรวจติดตามผลการรักษาของยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins และ warfarin ได้5. ระบุถึงผลไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยจากการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins และwarfarin พร้อมทั้งเสนอแนะวิธีแก้ไขผลไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นได้6. ระบุถึงอันตรกิริยาระหว่างยากับยา และยากับอาหารของยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานวาร์ฟาริน พร้อมทั้งเสนอแนะวิธีแก้ไขได้7. ให้คาปรึกษาแก่ผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานวาร์ฟารินได้8. ตระหนักถึงบทบาทสาคัญของเภสัชกรในการให้บริบาลทางเภสัชกรรมแก่ผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือด

2.
page|22พยาธิสรีรวิทยาของภาวะผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดภายในร่างกาย(Pathophysiology of Thrombotic Disorders)Hemostasisเมื่อเกิดบาดแผลหรือการทาลายเนื้อเยื่อ เช่น หลอดเลือดฉีกขาด จะเกิดการสร้างลิ่มเลือดขึ้นอย่างรวดเร็วเพื่อป้องกันการสูญเสียเลือด และรักษาสมดุลของระบบไหลเวียนเลือดภายในร่างกาย เรียกกระบวนการนี้ว่าhemostasis ประกอบด้วย การเกิด platelet adhesion กับโปรตีน เช่น คอลลาเจน หรือ von Willebrand factorภายในชั้น subendothelium ตามด้วยการปลดปล่อยสารอื่นๆ จากเกล็ดเลือดออกมากระตุ้นเกล็ดเลือดอื่นๆ ณบริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ ผลสุดท้ายเกล็ดเลือดที่ถูกกระตุ้นจะกิดการเกาะกลุ่มที่เรียกว่า plateletaggregation ได้เป็น platelet plug ขึ้น ณ บริเวณที่มีการเริ่มต้นทาลายเนื้อเยื่อ การเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดนี้จะเกิดขึ้นเร็วมาก จึงช่วยป้องกันการสูญเสียเลือดโดยปิดกั้นบริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อได้อย่างรวดเร็ว เมื่อเนื้อเยื่อถูกทาลายและมีการกระตุ้นเกล็ดเลือดก็จะเกิดการกระตุ้นกระบวนการแข็งตัวของเลือด (coagulationcascade) ขึ้นในเวลาเดียวกัน โดยมีการกระตุ้นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด (coagulation factors หรือ clottingfactors) ซึ่งโดยปกติไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ (inactive) ให้ออกฤทธิ์ (active) ได้ ผลจากกระตุ้นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดเหล่านี้ ในที่สุดนาไปสู่การสร้างเส้นใยไฟบริน (fibrin strand) ขึ้นปกคลุมเกล็ดเลือดที่เกาะกลุ่มกันอยู่ให้มีความคงทนยิ่งขึ้น ลิ่มเลือดที่เกิดขึ้นนี้ เรียก hemostatic plug เป็นกลไกในทางสรีรวิทยาของร่างกายเพื่อป้องกันการสูญเสียเลือดออกจากร่างกาย กระบวนการแข็งตัวของเลือดจากการกระตุ้นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดเหล่านี้แบ่งได้เป็นintrinsic และ extrinsic pathway ดังแสดงในรูปที่ 1รูปที่ 1. กระบวนการแข็งตัวของเลือด (coagulation cascade) จากการกระตุ้น intrinsic หรือ extrinsic pathway เมื่อเกิดการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อจะเกิดการกระตุ้น extrinsic pathway โดยการปลดปล่อย tissue factor ออกมาจาก endothelium ซึ่งกระตุ้นให้ factor VII เปลี่ยนเป็นfactor VIIa และเข้าสู่ common pathway ในขณะที่การสัมผัสของโปรตีนในเลือดกับพื้นผิวเกล็ดเลือด หรือโปรตีนคอลลาเจนจะก่อให้เกิดการกระตุ้นintrinsic pathway จนได้ factor IXa ก่อนเข้าสู่ common pathway เช่นกัน

3.
3|pageเมื่อ coagulation cascade ถูกกระตุ้นขึ้น ร่างกายก็มีกระบวนการที่จะจากัดการแข็งตัวของเลือดไว้เฉพาะบริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเท่านั้น กระบวนดังกล่าวได้แก่ (1) การมีสารต้านการทางานของ coagulation factors ต่างๆ เช่นantithrombin (AT) III ซึ่งสามารถรวมตัวกับปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดที่ถูกกระตุ้นแล้ว เช่น thrombin (factor IIa), factorsIXa, Xa, XIa, และ XIIa ในการออกฤทธิ์ของ ATIII นั้นจาเป็นต้องรวมตัวกับ heparin-like molecules ซึ่งปรากฏอยู่บนผิวของendothelial cells จึงจะยับยั้งการทางานของ coagulation factors ได้อย่างรวดเร็ว (2) ในกระแสเลือดยังมีโปรตีนที่มีฤทธิ์เป็นantithrombotic คือ protein C และ protein S สารทั้งสองโดยปกติจะไม่ active จนกว่าจะถูกกระตุ้นโดยการทางานของthrombin Activated protein C และ S สามารถทาลาย factors Va และ VIIIa ที่ทาหน้าที่เร่งกระบวนการสร้างไฟบรินดังนั้น activated protein C และ S จึงจัดเป็นสารต้านการเกิดลิ่มเลือดตามธรรมชาติของร่างกาย (3) อีกกระบวนการหนึ่งซึ่งยับยั้งการเกิดลิ่มเลือด คือ plasminogen-plasmin system ซึ่งจะถูกกระตุ้นโดย plasminogen activator จาก endothelialcells เมื่อ plasminogen ถูกเปลี่ยนเป็น plasmin จะย่อยสลายไฟบรินที่เกิดขึ้นจึงจากัดการเกิดลิ่มเลือดไว้ ณ บริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเท่านั้นThrombosisภายใต้สภาวะที่มีความผิดปกติ เช่น การเกิดพยาธิสภาพในส่วนต่างๆ ของระบบหัวใจและหลอดเลือด อาจมีการสร้างลิ่มเลือดขึ้นภายในหัวใจและหลอดเลือดของร่างกายได้ กระบวนการเกิดลิ่มเลือดในภาวะที่ผิดปกติเช่นนี้เรียกว่า thrombosis ลิ่มเลือดผิดปกติที่เกิดขึ้น เรียกว่า thrombus (ในรูปพหูพจน์ คือ thrombi) โดยกระบวนการเกิดลิ่มเลือดที่ผิดปกตินี้อาจเกิดขึ้นภายในห้องหัวใจ (cardiac thrombosis) หลอดเลือดดา (vein thrombosis) หรือ หลอดเลือดแดง (arterial thrombosis) ก็ได้ จากการศึกษาพบว่า ลิ่มเลือดผิดปกติที่เกิดขึ้นภายในหัวใจและหลอดเลือดแดงของร่างกาย จะมีส่วนประกอบคล้ายคลึงกัน กล่าวคือ ประกอบด้วย เกล็ดเลือด เม็ดเลือดแดง (erythrocytes) เม็ดเลือดขาว (leukocytes) และเส้นใยไฟบริน ส่วนลิ่มเลือดผิดปกติที่เกิดขึ้นภายในหลอดเลือดดานั้น กลับพบองค์ประกอบส่วนใหญ่เป็นเม็ดเลือดแดง และเส้นใยไฟบริน โดยพบเกล็ดเลือดในสัดส่วนที่น้อยมาก ชี้ให้เห็นว่าพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดลิ่มเลือดที่ผิดปกติในหลอดเลือดดาแตกต่างออกไปจากหลอดเลือดแดง และภายในห้องหัวใจไม่ว่าลิ่มเลือดที่ผิดปกตินี้จะเกิดขึ้นที่ใด พยาธิสภาพที่เป็นผลตามมาจากการเกิดลิ่มเลือดเหล่านี้ คือ การอุดตัน(obstruction หรือ occlusion) ของหลอดเลือด ณ บริเวณที่เกิดลิ่มเลือด หรือ การอุดตันหลอดเลือด ณ บริเวณที่ห่างไกลออกไป ซึ่งเกิดขึ้นจากการหลุดลอยของลิ่มเลือดไปยังหลอดเลือดส่วนอื่นๆ ของร่างกาย เรียกลิ่มเลือดที่หลุดลอยไปอุดตันในหลอดเลือดส่วนอื่นนี้ว่า thromboembolus (พหูพจน์คือ thromboemboli) และเรียกกระบวนการเกิดลิ่มเลือดที่หลุดลอยไปอุดตันหลอดเลือดยังส่วนอื่นนี้ว่า thromboembolismเมื่อเกิด thrombus หรือ thromboembolus อุดตันหลอดเลือดแดง จะก่อให้เกิดความบกพร่องในการไหลเวียนของเลือดไปสู่อวัยวะเป้าหมาย เช่น เมื่อเกิด thrombus ขึ้นที่หลอดเลือดหัวใจทาให้เกิด acute coronary syndromesจากการขาดเลือดไปเลี้ยงกล้ามเนื้อหัวใจ นอกจากนี้อาจเกิดลิ่มเลือดในห้องหัวใจ (cardiac thrombi) ในภาวะที่มีความผิดปกติของลิ้นหัวใจ หรือผนังภายในห้องหัวใจก็ได้ ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยที่มีลิ้นหัวใจตีบตันจาก rheumatic heartdisease ผู้ป่วยภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย ผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะแบบ atrial fibrillation จะเกิดการสร้างลิ่มเลือดที่ผิดปกติขึ้นที่พื้นผิวของเนื้อเยื่อหัวใจ ลิ่มเลือดอาจหลุดลอยไปตามระบบไหลเวียนเลือดและอุดตัน ณ หลอดเลือดแดงที่ไปยังขา (พบบ่อยที่สุด ร้อยละ 70-75) สมอง (พบร้อยละ 10) ทาให้เกิดภาวะสมองขาดเลือดจากการอุด

4.
page|44ตันของหลอดเลือดสมอง (เรียก cardioembolic stroke) ได้ อวัยวะภายในช่องท้อง (พบร้อยละ 10) เช่น ลาไส้ ไตม้าม เป็นต้น หรือหลอดเลือดที่แขน (พบร้อยละ 7-8)ในกรณีของ thrombosis ที่เกิดขึ้นภายในหลอดเลือดดา การอุดตันทาให้เลือดไม่สามารถไหลเวียนกลับเข้าสู่หัวใจได้ ทาให้เกิดอาการบวม และอักเสบของอวัยวะที่เลือดดาคั่งค้างอยู่ ตัวอย่างเช่น การเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดดาขนาดใหญ่ซึ่งอยู่ลึกในเนื้อเยื่อ (deep vein thrombosis หรือ DVT) จะทาให้ผู้ป่วยมีอาการปวดและบวม ของแขนหรือขา ณ ส่วนถัดไปจากจุดที่มีการอุดตันของหลอดเลือดได้ และลิ่มเลือดที่เกิดขึ้นนี้อาจหลุดลอยเข้าสู่หัวใจและไปติดอยู่ในหลอดเลือด pulmonary artery ขนาดกลางหรือขนาดใหญ่ภายในปอดได้ เรียกพยาธิสภาพที่เกิดขึ้นนี้ว่าpulmonary embolism หรือ PE ซึ่งจัดเป็นภาวะที่มีอันตรายรุนแรงถึงชีวิต จาเป็นต้องมีการรักษาอย่างเร่งด่วนเนื่องจากผู้ป่วยอาจหยุดหายใจ (respiratory failure) และเสียชีวิตได้อย่างรวดเร็ว พบว่ามากกว่าร้อยละ 95 ของ PEเกิดจากการเกิด thromboemboli ที่มีต้นกาเนิดจากหลอดเลือดดาที่ขา เช่น popliteal, femoral และ iliac veins ด้วยเหตุนี้ การป้องกันหรือรักษาภาวะที่มีลิ่มเลือดผิดปกติเกิดขึ้นจึงมีความสาคัญมากเพื่อลดอัตราการตายหรือทุพพลภาพของผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด thromboembolismRisk factors ของการเกิด thrombosis: Virchow’s triadA. Stasis of blood flowAtrial fibrillationLeft ventricular dysfunction หรือ heart failureImmobilization และ prolonged inactivityภาวะที่มี Venous obstructon เช่น tumor, obesityB. Abnormalities of clotting components (Hypercoagulable state)ภาวะ protein C หรือ protein S deficiencyภาวะ antithrombin III deficiencyAntiphospholipid antibody syndromeการใช้ยาจาพวก estrogenโรคมะเร็งการตั้งครรภ์C. Abnormalities of surfaces in contact with blood (Endothelial injury)Vascular injury หรือ traumaHeart valve disease หรือ heart valve replacementAtherosclerosisIndwelling catheters เช่น venous catheterAcute myocardial infarction

5.
5|pageการตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อติดตามการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดA. Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)เป็นการทดสอบการทางานของ coagulation factors ใน intrinsic pathway ซึ่งได้แก่ ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดทุกตัว ยกเว้น factor VII การวัดค่า aPTT ใช้ในการติดตามการรักษาด้วย unfractionated heparin (UFH) ซึ่งยับยั้งปัจจัยใน intrinsic และ common pathwayในการตรวจวัดค่า aPTT จะผสมพลาสมาที่มีเกล็ดเลือดน้อย (platelet poor plasma) ของผู้ป่วยกับ แคลเซียมคลอไรด์ และน้ายาทดสอบประกอบด้วย partial thromboplastin ซึ่งเป็น phospholipids จากถั่วเหลืองหรือเนื้อเยื่อสัตว์ร่วมกับสารกระตุ้น เช่น kaolin, silica, celite เมื่อผสมพลาสมากับน้ายา สารกระตุ้นจะทาให้ factor XIIเปลี่ยนเป็น XIIa ซึ่งจะกระตุ้น factor XI เป็น XIa จากนั้น factor XIa จะเปลี่ยน factor IX เป็น IXa โดยการทางานร่วมกับ calcium และ phospholipids ตัว factor IXa จะกระตุ้น factor X เป็น Xa ซึ่งจะเปลี่ยน prothrombin เป็นthrombin ตามลาดับ เมื่อ thrombin เปลี่ยน fibrinogen เป็น fibrin จะสังเกตเห็นการแข็งตัวของพลาสมาเป็นก้อน(สามารถใช้เครื่องตรวจวัดการแข็งตัวของเลือดเรียก coagulometer แทนการสังเกตุด้วยตาได้)ค่า aPTT จากพลาสมาของคนปกติ อยู่ในช่วง 30-40 วินาที แต่ค่านี้อาจผันแปรขึ้นกับเครื่องมือ ผู้ตรวจวัดน้ายาที่ใช้ของแต่ละห้องปฏิบัติการ ดังนั้น ในการรายงานค่า aPTT จึงมักต้องรายงานค่า aPTT ของผู้ป่วย เปรียบเทียบกับพลาสมาควบคุม (ค่าเฉลี่ยของพลาสมาปกติที่วัดในแต่ละห้องปฏิบัติการ) โดยทั่วไปเมื่อผู้ป่วยได้รับ UFH จะตั้งเป้าหมายค่า aPTT ของผู้ป่วยเป็น 1.5-2.5 เท่าของค่า aPTT ของพลาสมาควบคุมB. Prothrombin Time (PT)เป็นการทดสอบการทางานของ coagulation factors ใน extrinsic และ common pathway ซึ่งได้แก่ factor IIa,Xa, VIIa, Va และ fibrinogen ใช้ในการตรวจวัดผลการรักษาด้วยยา warfarin ซึ่งยับยั้งการสร้าง vitamin K-dependent clotting factors ได้แก่ prothrombin, factor VII, IX และ Xในการตรวจวัด PT จะผสม platelet poor plasma กับน้ายาซึ่งประกอบด้วย tissue thromboplastin (tissuefactor ใน extrinsic pathway) และ แคลเซียมคลอไรด์ Tissue thromboplastin จะเปลี่ยน factor VII เป็น VIIa ซึ่งกระตุ้น factor X เป็น Xa และเข้าสู่ common pathway และในที่สุดการเปลี่ยน fibrinogen เป็น fibrin และการแข็งตัวของพลาสมาค่า PT จากพลาสมาของคนปกติมีค่าอยู่ในช่วง 10-15 วินาทีโดยประมาณ อย่างไรก็ตาม ค่า PT ที่วัดได้ก็ผันแปรขึ้นกับเครื่องมือ ผู้ตรวจวัด น้ายาที่ใช้ (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง tissue thromboplastin) ของแต่ละห้องปฏิบัติการ ดังนั้นในการรายงานค่า PT จึงต้องรายงานค่า PT ของผู้ป่วย เปรียบเทียบกับพลาสมาควบคุมเช่นเดียวกับ aPTT เช่นกัน เมื่อผู้ป่วยได้รับยา warfarin ค่า PT เป้าหมายอยู่ในช่วง 2-3 เท่าของค่าควบคุมเป็นส่วนใหญ่

6.
page|66C. International Normalized Ratio (INR)การใช้ค่า PT เพื่อติดตามผลการรักษาด้วยยา warfarin นั้นมีข้อจากัด เนื่องจาก สาร tissue thromboplastin ที่ใช้ในแต่ละห้องปฏิบัติการมีความไว (sensitivity) ในการกระตุ้นการแข็งตัวของเลือดไม่เท่ากัน เพราะว่าสาร tissuethromboplastin อาจถูกสกัดมาจากแหล่งต่างๆ กันได้ เช่น สมองคน สมองกระต่ายหรือวัว ทาให้การรายงานค่า PT มีความแตกต่างและไม่สามารถสร้างค่ามาตรฐานของการติดตามผู้ป่วยที่ได้รับยา warfarin ได้ ด้วยเหตุนี้ องค์การอนามัยโลกจึงได้จัดหาthromboplastin มาใช้เป็นมาตรฐาน (reference thromboplastin) สาหรับเปรียบเทียบความไวของ thromboplastin จากแหล่งต่างๆ กันต่อผลของยา warfarin ในการยับยั้งการสร้าง coagulation factors เรียกค่าความไวต่อการลดลงของ coagulation factors เมื่อเปรียบเทียบกับ thromboplastin มาตรฐานนี้ว่า ค่า internationalsensitivity index (ISI) ถ้า tissue thromboplastin ใดมีค่า ISI เท่ากับ 1 แสดงว่ามีความไวต่อการลดลงของcoagulation factors เทียบเท่ากับ thromboplastin มาตรฐาน แต่ถ้ามีค่า ISI มากกว่าก็จะมีความไวต่อการลดลงของcoagulation factors น้อยลงไปตามค่า ISI ที่เพิ่มขึ้น ในปัจจุบันแนะนาให้ใช้ thromboplastin ที่มีค่า ISI น้อยกว่าหรือเท่ากับ 1.7 (Hirsch et al, 2003)เมื่อทราบค่า ISI ของ thromboplastin ที่ใช้ในห้องปฏิบัติการจะสามารถนามาใช้คานวณค่า internationalnormalized ratio (INR) เพื่อสามารถเปรียบเทียบผลของยา warfarin ต่อความเร็วในการแข็งตัวของเลือดจากค่าPT ได้โดยใช้มาตรฐานเดียวกันทั่วโลก ค่า INR สามารถคานวณได้ดังนี้INR = (PT/PTcontrol)ISIเมื่อ PT ค่า prothrombin time ของผู้ป่วยในหน่วยวินาทีPTcontrol หมายถึง ค่า prothrombin time เฉลี่ยของพลาสมาควบคุม (คนปกติ) ในหน่วยวินาทีISI คือ international sensitivity indexผู้ป่วยที่ได้รับยา warfarin เป้าหมาย INR ส่วนใหญ่อยู่ในช่วง 2.0-3.0 ขึ้นกับข้อบ่งใช้ของ warfarin ในผู้ป่วยแต่ละรายรูปที่ 2. ผลของ thromboplastin ISI ต่อค่า PT ratioและ INR ตัวอย่างเลือดจากผู้ป่วยเพียง 1 ราย เมื่อใช้tissue thromboplastin ที่มีค่า ISI ต่างๆ กัน ค่า PT ratioแตกต่างกันไปตามความไวของ thromboplastin แต่ค่า INRจะเท่ากันจากการ normalization ด้วยค่า ISI

7.
7|pageD. Heparin Anti-factor Xa Levelเป็นการตรวจวัด activity ของ factor Xa เพื่อใช้อ้างอิงถึงระดับของสารจาพวก heparins เช่น UFH หรือ low-molecular-weight heparin (LMWH) ที่ปรากฏอยู่ในพลาสมา เนื่องจากถ้ามีระดับความเข้มข้นของยา heparins อยู่มากก็จะยับยั้งการทางานของ factor Xa ได้มากขึ้นตามความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นในการวัด anti-factor Xa activity จะผสม platelet poor plasma ของผู้ป่วยกับน้ายาซึ่งประกอบด้วย factor Xaและ Antithrombin III หากในพลาสมาของผู้ป่วยมีสารพวก heparins อยู่ (UFH หรือ LMWH) ก็จะรวมตัวกับ factorXa และยับยั้งการทางานของ factor Xa ได้ โดยหากมีระดับของ heparins อยู่มากในพลาสมาก็จะทาให้เหลือ factor Xaที่ออกฤทธิ์ได้น้อยลง ซึ่งสามารถวัดระดับของ active factor xa ที่เหลืออยู่นี้ด้วยการเติมสารตั้งต้น (substrate) ของfactor Xa ซึ่งสารตั้งต้นนี้เมื่อถูกตัดสายโมเลกุลด้วย factor Xa จะได้ผลิตภัณฑ์ที่มีสี (chromogenic) ซึ่งสามารถตรวจความเข้มของสีได้ด้วยเครื่อง spectrophotometer ห้องปฏิบัติการจะรายงานผล anti-factor Xa activity เป็นระดับheparin ในหน่วย units/ml ถ้าค่า anti-factor Xa activity มีค่าสูงแสดงว่า มีระดับของสารจาพวก heparins สูง ทาให้เลือดแข็งตัวได้ช้าลงFactor Xa + Substrate --------------> Product* (colored)*สามารถวัดความเข้มของสีได้ ซึ่งแปรผันตรงกับระดับ factor xa ที่ไม่ถูกยับยั้งด้วย heparinsโดยปกติการวัด anti-factor Xa activity จะวัด ณ จุดที่เป็น peak effect ของยา กล่าวคือ เมื่อผู้ป่วยได้รับcontinuous IV UFH จะวัดหลังได้รับยาไปแล้ว 6 ชั่วโมง หากต้องการค่า aPTT ประมาณ 1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุมระดับ anti-factor Xa activity เป้าหมายจะประมาณ 0.3-0.7 units/ml สาหรับ LMWH จะวัดระดับ anti-factor Xaactivity หลังให้ยาโดยฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังไปแล้ว 4 ชั่วโมงซึ่งเป็น peak effect ของยา และโดยทั่วไปในการรักษาภาวะthrombosis หรือ thromboembolism ด้วย LMWH จะตั้งเป้าหมาย anti-factor Xa ไว้ที่ 0.4-1.1 units/ml หากให้ยาวันละ 2 ครั้ง และที่ 1.0-2.0 units/ml ถ้าให้ยาในขนาดต่อวันเท่าเดิมแต่ให้วันละครั้งเมื่อให้ยา IV UFH แก่ผู้ป่วย โดยปกติแล้วแพทย์จะสั่งตรวจวัดค่า aPTT เพราะห้องปฏิบัติการส่วนใหญ่จะไม่ตรวจวัด anti-factor Xa activity ซึ่งค่าใช้จ่ายในการตรวจสูงกว่าและห้องปฏิบัติการหลายแห่งไม่สามารถทาได้ แต่สาหรับผู้ป่วยที่ได้รับ LMWH นั้น ค่า aPTT จะไม่มีการเปลี่ยนแปลงมากนัก เนื่องจากค่า aPTT จะไวต่อการยับยั้งการทางานของ thrombin แต่ LMWH จะยับยั้ง factor Xa เป็นหลัก จึงไม่สามารถใช้ aPTT ในการติดตามการออกฤทธิ์ของLMWH ได้ แต่เนื่องจาก LMWH มีเภสัชจลนศาสตร์ที่ค่อนข้างผันแปรน้อยสาหรับผู้ป่วยแต่ละราย ทาให้การตรวจติดตามระดับ anti-factor Xa ในผู้ป่วยทุกรายไม่มีความจาเป็น (รายละเอียดกล่าวในส่วนถัดไป) ยกเว้น ในกรณีที่ผู้ป่วยมี chronic kidney disease หรือ ผู้ป่วยที่อ้วนมากๆ (น้าหนักมากกว่า 150 กิโลกรัม) จาเป็นต้องตรวจวัด heparinanti-factor xa level เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวมีความเสี่ยงต่อการเกิด overanticoagulation ได้เมื่อใช้ยา LMWH

8.
page|88Unfractionated Heparin (UFH)เภสัชวิทยาUnfractionated heparins (UF) เป็นสารกลุ่ม polysaccharides มีโครงสร้างทางเคมีเป็น glycosaminoglycans ที่พบการเติมหมู่ sulfate ในตัวโมเลกุลปริมาณมาก จึงมีความเป็นประจุลบบนโมเลกุลสูง เมื่อสกัดแยก UFH ออกมาจากเนื้อเยื่อจะได้สารที่เป็นส่วนผสมของ heparins ที่มีความยาวของสายโพลิเมอร์แตกต่างกันออกไป โดยมีขนาดโมเลกุลอยู่ในช่วง 3, 000 จนถึง 30, 000 ดาลตัน (ขนาดโมเลกุลเฉลี่ย คือ 15, 000 ดาลตัน ประกอบด้วย 45glucosamine units) สารจาพวก heparins ออกฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดแบบ indirect กล่าวคือ heparin ต้องรวมตัวกับ antithrombin III (AT) ซึ่งเป็นโปรตีนที่พบได้อยู่แล้วภายในกระแสเลือด ในภาวะปกติ AT สามารถยับยั้งการทางานของ thrombin และ clotting factors หรือ clotting enzymes อื่นๆ ได้ช้ามาก แต่เมื่อมี heparin รวมตัวกับ AT จะก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางโครงสร้าง (conformational change) ของ AT มีผลทาให้ AT เข้ารวมตัวกับclotting enzyme ได้อย่างรวดเร็วขึ้น เกิดเป็น ternary complex ระหว่าง heparin-AT-clotting enzyme มีผลยับยั้งการทางานของ clotting enzyme จึงป้องกันการแข็งตัวของเลือด (รูปที่ 3) โดย AT จะสร้างโคเวเลนต์บอนด์กับ clottingenzyme จึงเป็นการยับยั้งแบบผันกลับไม่ได้ ในขณะที่ heparin จะแยกตัวออกจาก complex และสามารถรวมตัวกับAT อื่นๆ และออกฤทธิ์ยับยั้ง clotting enzymes อื่นๆ ได้อีกรูปที่ 3. กลไกการยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด (clottingenzyme) โดยยา heparin เมื่อไม่มี heparin สาร AT จะออกฤทธิ์ยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดได้อย่างช้าๆ แต่เมื่อรวมตัวกับheparin จะเกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางโครงสร้างของ AT ให้สามารถรวมตัวกับ clotting enzyme ได้รวดเร็วขึ้น โดยเกิด ternarycomplex ระหว่าง heparin, AT และ clotting enzyme จากนั้นจะเกิดการแยกตัวของ heparin ออกจาก complex และ heparin สามารถออกฤทธิ์ได้ใหม่ ในขณะที่ AT จะสร้าง covalent bond กับ clotting enzyme จึงเป็นการรวมตัวแบบไม่สามารถผันกลับได้ (irreversible)เนื่องจาก UFH เป็นสารผสมของ heparins ที่มีขนาดของโมเลกุลแตกต่างกันออกไปตามความยาวของสายโพลิเมอร์ ทาให้ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด และคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์แตกต่างกันออกไปตามขนาดของโมเลกุลด้วย จากการศึกษาทางเภสัชวิทยาพบว่า การยับยั้ง thrombin (อีกชื่อหนึ่ง คือ factor IIa) heparin ใช้ส่วนของสายโมเลกุลจานวน 5 units เรียก pentasaccharide รวมตัวกับ AT และใช้ส่วนอื่นๆ ของสายโมเลกุล รวมตัวกับclotting enzyme โดยเป็น non-specific charge effect พบว่า UFH ที่มีสายโมเลกุลสั้นกว่า 18 units จะไม่สามารถรวมตัวกับ AT และ thrombin ได้พร้อมๆ กัน ทาให้ไม่มีฤทธิ์ยับยั้ง thrombin เมื่อสายโมเลกุลสั้น ซึ่งแตกต่างจากการยับยั้ง factor Xa ที่ใช้เพียงส่วนของ pentasaccharide เท่านั้น ในการรวมตัวกับ AT และ factor Xa (รูปที่ 4) ดังนั้น UFHที่มีสายโมเลกุลสั้นจึงอาจยับยั้ง factor Xa ได้โดยไม่สามารถยับยั้ง thrombin ได้ นอกจาก thrombin และ factor Xa

9.
9|pageรูปที่ 4. เปรียบเทียบการออกฤทธิ์ heparin/AT complex ในการยับยั้งthrombin และ factor Xaรูปที่ 5. การยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดโดย heparin/ATcomplexแล้ว heparin/AT complex สามารถยับยั้ง factor IXa, XIa และ XIIa ได้อีกด้วย และมีผลยับยั้งการกระตุ้น factor Vและ factor VIII โดย thrombin (รูปที่ 5)เมื่อได้รับ UFH เข้าสู่กระแสเลือดในขนาดที่ใช้ในการรักษา จะมีโมเลกุลของ heparins เพียง 1 ใน 3 ของที่ได้รับเท่านั้นที่มี pentasaccharide sequence ซึ่งสามารถรวมตัวกับ AT และออกฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดผ่าน AT ได้แต่เมื่อได้รับในขนาดสูงกว่าขนาดที่ใช้ในการรักษา พบว่า heparin จะออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดโดยกลไกอื่นๆที่ไม่ผ่าน AT เช่น การรวมตัวของ heparin กับ heparin cofactor II ซึ่งสามารถยับยั้ง thrombin ได้เช่นกัน นอกจากนี้heparin สามารถรวมตัวกับ factor IX ได้โดยตรง จึงยับยั้งกระบวนการกระตุ้น factor X และ thrombin ตามลาดับดังนั้น ในขนาดสูงจะทาให้เกิดผลไม่พึงประสงค์ คือ ภาวะเลือดออกง่ายได้ยา UFH สามารถให้ได้ 2 ทาง คือ เข้าชั้นเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง (subcutaneous route; SC) และเข้าสู่หลอดเลือดดาโดยตรง (intravenous route; IV) โดยให้อย่างต่อเนื่อง (continuous IV infusion) พบว่าเมื่อให้ยาในขนาดเท่ากัน การให้ยาทาง SC จะมีค่าอรรถชีวประโยชน์ (bioavailability) ของยาต่ากว่าเมื่อให้ทาง IV อีกทั้งระยะเวลาในการเริ่มต้นออกฤทธิ์เมื่อให้ SC จะช้ากว่าเมื่อให้ IV ประมาณ 1 ชั่วโมง จากการศึกษาทางคลินิกพบว่า เมื่อให้ยา UFH ทาง continuousIV infusion จะทาให้ฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดเกิดขึ้นเร็วกว่า และมีสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีระดับยาในช่วงของการรักษา (therapeutic range) มากกว่าเมื่อให้ยาทาง SC ในขนาดเท่าๆ กัน (Hull et al., 1986) นอกจากนี้ การให้ยาทางIV ยังสามารถปรับขนาดยาได้ง่ายกว่าการให้ทาง SC ดังนั้น ในปัจจุบันการให้ยา UFH เพื่อหวังผลในการรักษาภาวะผิดปกติที่มีลิ่มเลือดเกิดขึ้นภายในร่างกายมักให้แบบ continuous IV infusion จากเหตุผลดังกล่าวมาเมื่อเข้าสู่กระแสเลือด สาร heparins ซึ่งมีประจุลบบนตัวโมเลกุลค่อนข้างสูง จะเข้ารวมตัวกับโปรตีนที่พบในเลือด และเซลล์ชนิดต่างๆ เช่น เซลล์เยื่อบุหลอดเลือด (endothelial cells) เซลล์เม็ดเลือดขาว (macrophage) เกล็ด

10.
page|1010รูปที่ 6. การรวมตัวของ heparin กับโปรตีนและเซลล์ต่างๆ ที่พบในกระแสเลือด เมื่อ heparin เข้าสู่กระแสเลือด จะเข้ารวมตัวกับโปรตีนและเซลล์ต่างๆ ที่พบในกระแสเลือด โดยเป็นการรวมตัวแบบไม่จาเพาะเจาะจง (non-specific binding) เฉพาะการรวมตัวกับ antithrombin IIIเท่านั้นที่จาเป็นต้องใช้ pentasaccharide sequenceเลือด (platelet) ผลคือ เมื่อ heparin รวมตัวกับโปรตีนเหล่านี้จะถูกทาลาย และไม่สามารถออกฤทธิ์ยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดได้ เป็นเหตุผลหนึ่งที่ทาให้ค่าอรรถชีวประโยชน์ของ UFH ค่อนข้างต่าและผันแปรในผู้ป่วยแต่ละรายจึงไม่สามารถทานายการตอบสนองในการรักษาของผู้ป่วยแต่ละคนต่อยา UFH ได้การกาจัดยา UFH ในร่างกายเกิดขึ้นโดย 2 กระบวนหลัก โดยกระบวนหนึ่งเป็นการกาจัดยาอย่างรวดเร็ว แต่เกิดการอิ่มตัวได้ง่าย (rapid saturable elimination) เกิดขึ้นจากการรวมตัวของยากับโปรตีนในเลือด กับเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดหรือเซลล์เม็ดเลือดขาว macrophage แล้วก่อให้เกิดการทาลายของยาขึ้น ส่วนอีกกระบวนการหนึ่งกาจัดยาได้ช้ากว่า แต่ไม่เกิดการอิ่มตัว ได้แก่ การกาจัดยาทางไต ดังนั้น เมื่อให้ยาในขนาดของการรักษา ยาส่วนใหญ่ถูกกาจัดโดยกระบวนการแรกซึ่งเกิดขึ้นเร็วแต่เกิดการอิ่มตัวได้ง่าย จึงทาให้ค่าครึ่งชีวิต (half-life) ของยายาวนานขึ้นเมื่อขนาดยาที่ได้รับสูงขึ้น แต่เมื่อได้รับยาในขนาดสูงขึ้นๆ กระบวนการแรกอิ่มตัว และกระบวนการที่สอง (กาจัดยาผ่านทางไต) จึงเริ่มมีบทบาทในการกาจัดยาเพิ่มขึ้น โดยมีอัตราการกาจัดยาแบบ first-order จึงทาให้อัตราการกาจัดยาเป็นสัดส่วนกับขนาดยาที่ผู้ป่วยได้รับ มีผลทาให้ค่าครึ่งชีวิตของยาคงที่ (รูปที่ 6) ด้วยเหตุนี้การทานายค่าครึ่งชีวิตของยา UFH เมื่อให้เข้าสู่ร่างกายในขนาดที่ใช้ในการรักษาจึงกระทาได้ยาก เนื่องจากมีความผันแปรของผู้ป่วยแต่ละคนในการกาจัดยาจากกระบวนการแรก ทาให้การใช้ยา UFH กับผู้ป่วยคนหนึ่งๆ จาเป็นต้องตรวจติดตามความเร็วในการแข็งตัวของเลือด เพื่อให้มั่นใจว่าระดับยาในกระแสเลือดอยู่ในช่วงการรักษา ไม่สูงเกินไปจนเกิดภาวะเลือดออกง่ายและไม่ต่าเกินไปจนไม่สามารถป้องกันการเกิดลิ่มเลือดได้รูปที่ 7. ค่าครึ่งชีวิตของยา UFH เมื่อให้ในขนาดที่แตกต่างกัน เมื่อให้ยาในขนาดต่าๆ หรือขนาดในการรักษา การกาจัดยาเกิดจากทั้งกระบวนการที่อิ่มตัวและกระบวนการกาจัดยาผ่านไต ค่าครึ่งชีวิตขึ้นกับขนาดยาที่ได้รับ แต่เมื่อได้รับยาในขนาดยาสูงมากๆ การกาจัดยาผ่านไตจะเป็นกระบวนการหลักในการกาจัดยา จึงทาให้ค่าครึ่งชีวิตของยาคงที่

11.
11|pageการประยุกต์ใช้ทางคลินิกและขนาดของยา UFHการป้องกันภาวะ deep vein thrombosis (DVT)ให้ UFH ในขนาดต่าโดยให้เข้าชั้นใต้ผิวหนัง (minidose subcutaneous heparin) ในขนาด 5000 Units ทุก 8-12ชั่วโมง ในประเทศสหรัฐอเมริกา ผู้ป่วยนอนเตียงมักได้รับ SC UFH ขนาดต่าเพื่อป้องกัน DVT เกือบทุกราย แต่ในประเทศไทย ซึ่งมีอุบัตการณ์ DVT ต่าในผู้ป่วยนอนตียงทั่วไป จึงไม่ได้ใช้ minidose heparin เป็น routine practice ในการป้องกัน DVTการรักษาภาวะ DVT, PE หรือ thrombosis ที่เกิดขึ้นแล้วให้ UFH ทางหลอดเลือดดา ขนาดที่ให้เป็นไปตาม weight-based dosing nomogram (ตารางที่ 1) โดยมีเป้าหมายการรักษาให้ได้ระดับ anti-factor Xa activity ของ heparin ในเลือดประมาณ 0.3-0.7 units/ml ซึ่งมีค่าประมาณ 1.5-2.5 เท่าของค่า aPTT ควบคุม (ค่าขึ้นกับแต่ละห้องปฏิบัติการ)การรักษาภาวะ thrombosis ในผู้ป่วย acute coronary syndromesสาหรับผู้ป่วย ACS การให้ UFH ได้รับความนิยมลดน้อยลง เนื่องจาก ประสิทธิภาพไม่ดีเท่า LMWH(enoxaparin) และยุ่งยากกว่า เนื่องจากต้องปรับขนาดยาให้ได้ therapeutic aPTT แนวทางปฏิบัติจาก AHA/ACCแนะนาให้ใช้ UFH ได้ใน unstable angina/non-ST-elevation MI และ ST-elevation MI แต่แนะนาให้ใช้ยา enoxaparinมากกว่า UFH ในกรณีที่เลือกใช้ UFH ให้ในขนาด 60 u/kg IV bolus (ขนาดสูงสุดไม่เกิน 4000 u) ตามด้วย continuousinfusion 12 u/kg/h (ขนาดสูงสุดไม่เกิน 1000 u/h) โดยปรับขนาดยาตามค่า aPTT ให้อยู่ในช่วง 1.5-2.0 เท่าของค่าควบคุมสาหรับห้องปฏิบัติการนั้น (ประมาณ 50-70 วินาที) หรือ ระดับ anti-factor Xa activity ของ heparin ไม่เกิน0.6 units /mlแนวทางปฏิบัติเดิม ปี ค.ศ. 2004 ไม่แนะนาให้ใช้ anticoagulant สาหรับผู้ป่วย ST-elevation MI ที่ได้รับ fibrinnon-specific thrombolytic drugs เช่น streptokinase เนื่องจาก เสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกง่าย อย่างไรก็ตามแนวทางปฏิบัติล่าสุด ปี ค.ศ. 2008 ได้แนะนาให้ผู้ป่วยที่ได้รับ thrombolytics ทั้งที่เป็น fibrin-specific และ non-fibrin-specific (เช่น streptokinase) ให้ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดร่วมด้วย โดยแนะนาให้ใช้ได้ทั้ง UFH,enoxaparin และ fondaparinux เมื่อเลือกใช้ UFH ขนาดยาที่แนะนาเท่ากับขนาดที่ใช้ในผู้ป่วย unstable angina/non-ST-elevation MIโดยทั่วไป ระยะเวลาในการให้ UFH แก่ผู้ป่วย ACS แนวทางปฏิบัติจาก ACC/AHA แนะนาให้เป็นเวลา 48 ชั่วโมงหากไม่มีข้อบ่งใช้อื่นๆ ที่จาเป็นไม่ควรให้นานเกิน 48 ชั่วโมง เนื่องจาก การได้รับยา UFH เนิ่นนานออกไป อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด heparin-induced thrombpcytopenia (HIT) ได้การป้องกัน thrombosis ระหว่างการทา coronary angioplastyในระหว่างการทา percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) อาจเกิดภาวะ thrombosis อุดตันในหลอดเลือดที่ได้รับการทา angioplasty ได้ ดังนั้นในกระบวนการทา PTCA ผู้ป่วยจึงมักได้รับ IV UFH ในขนาด10,

12.
page|1212000 units IV bolus ตามด้วยการให้ IV bolus ซ้าๆ ในขนาดที่น้อยลงตามค่าของ activated clotting time (ACT) ซึ่งใช้ในการติดตามผลการป้องกันการแข็งตัวของเลือดโดย IV UFH เมื่อใช้ในขนาดสูง ปัจจุบันแนะนาให้ใช้ IV UFH โดยปรับขนาดตามน้าหนักตัว (weight-adjusted-dosing) คือ 100 to 175 units/kg ตามด้วย maintenance dose ในขนาด 10 to15 units/kg/h โดยปรับขนาดให้ค่า ACT อยู่ในช่วง 300-350 วินาที หากค่า ACT ต่ากว่านี้ พบว่า เกิดภาวะthrombosis ระหว่างหรือหลังทา PTCA เสร็จใหม่ๆ ได้สูง ในบางกรณีที่ผู้ป่วยได้รับ abciximab และ aspirin หรือclopidogrel ร่วมด้วย การได้รับ IV UFH ขนาดสูงแบบนี้อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกได้ จึงแนะนาให้ลดขนาดยาลง โดยให้ IV UFH ในขนาด 70 units/kg IV bolus และให้ยา IV bolus ซ้าๆ ตามความจาเป็นเพื่อให้ค่า ACTมากกว่า 200 วินาที และแนะนาให้นา arterial sheaths ออกจากร่างกายผู้ป่วยเมื่อค่า ACT ลดลงมาอยู่ในช่วง 150-180 วินาทีแล้ว การให้ IV UFH หลังเสร็จสิ้นกระบวนการ PTCA แล้วไม่มีความจาเป็น โดยผู้ป่วยควรได้รับ aspirinร่วมกับ clopidogrelการป้องกัน thrombosis ในผู้ป่วย atrial fibrillation (AF)การใช้ IV UFH เพื่อป้องกัน ischemic stroke หรือ systemic thromboembolism ในผู้ป่วย AF มีการศึกษาอยู่ค่อนข้างน้อย ข้อบ่งใช้ของ IV UFH ในผู้ป่วย AF รวมถึงการป้องกัน thrombosis ระหว่างก่อนและหลังการทาหัตถการ(perioperative procedure) ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออก ในผู้ป่วย AF ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดthromboembolism และได้รับยา warfarin อยู่แล้วในการทา cardioversion สาหรับผู้ป่วย AF ที่มีอาการมานานกว่า 48 ชั่วโมง หรือ ไม่รู้ว่ามีอาการมานานเท่าไรแนะนาให้เริ่ม IV UFH พร้อมๆ กับ warfarin จนเมื่อ INR อยู่ใน therapeutic range อย่างน้อย 48 ชั่วโมงจึงให้หยุด IVUFH และผู้ป่วยต้องได้รับยา warfarin อย่างน้อย 3 สัปดาห์ก่อนและ 4 สัปดาห์หลังทา cardioversion อีกหนทางหนึ่งคือ การตรวจหา thrombus ในห้องหัวใจโดย transesophageal echocardiography หากไม่พบ thrombus สามารถทาcardioversion ได้เลย ในกรณีเช่นนี้ควรเริ่ม IV UFH (aPTT 1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุม) ก่อนทา cardioversion และหลังจากทา cardioversion ผู้ป่วยควรได้รับยา warfarin อีก 4 สัปดาห์การให้ IV UFH แก่ผู้ป่วย AF ที่เกิด acute ischemic stroke นั้นมีการศึกษาที่ไม่สามารถสรุปยืนยันประสิทธิภาพและความปลอดภัยได้อย่างชัดเจน ดังนั้น American Heart Association และ American Stroke Assoication จึงไม่แนะนาให้ IV UFH แก่ผู้ป่วยที่เกิด acute ischemic stroke ถึงแม้ว่าจะมีภาวะ AF ก็ตาม ภาวะแทรกซ้อนหนึ่งซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ คือ hemorrhagic transformation หากได้รับ anticoagulant ในช่วงแรกๆ ของ acute ischemic strokeผลไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา UFH และการตรวจติดตามการรักษา1. ภาวะเลือดออก (hemorrhage) โดยมีอุบัติการณ์ประมาณร้อยละ 5-20 ของผู้ที่ได้รับยา ผู้ที่ได้รับยาในขนาดสูงจะมีโอกาสเกิดภาวะเลือดออกสูงกว่าเมื่อขนาดยาที่ใช้ต่ากว่า ตาแหน่งที่พบภาวะเลือดออกได้บ่อย คือเนื้อเยื่ออ่อน ทางเดินอาหาร โพรงจมูก ช่องปาก ดังนั้น ในผู้ป่วยที่ได้รับยา UFH การตรวจติดตาม aPTT รวมทั้งอาการและอาการแสดงของภาวะเลือดออกเช่น petichiae, bruising, gum bleed, การถ่ายดา, ระดับ hemoglobin และhematocrit จึงเป็นสิ่งจาเป็น

13.
13|page2. ภาวะเกล็ดเลือดต่า (thrombocytopenia) เรียก heparin-induced thrombocytopenia (HIT) มักเกิดขึ้นในช่วง5-15 วันหลังได้รับยา แต่อาจเกิดขึ้นเร็วกว่านี้ได้หากผู้ป่วยได้รับยา UFH มาก่อนหน้า จะพบการลดลงของเกล็ดเลือดมากกว่าร้อยละ 50 ของปริมาณเกล็ดเลือดก่อนได้รับยา การวินิจฉัยยืนยัน HIT ต้องอาศัยการตรวจพบ antibodyเรียก HIT antibody ซึ่งจาเพาะเจาะจงกับ epitope ที่เกิดขึ้นจากการรวมตัวของ UFH กับ platelet factor 4 (PF4) ซึ่งถูกปลดปล่อยออกมาโดยเกล็ดเลือดเมื่อเกล็ดเลือดถูกกระตุ้น ปกติ PF4 จะไม่ antigenic แต่เมื่อรวมตัวกับ UFH จะเกิดconformational change ซึ่งทาให้ส่วนที่เป็น antigenic epitope ถูกเปิดเผยออกมา และกระตุ้นการสร้าง HIT antibodyได้เมื่อเกิดการรวมตัวของ UFH กับ PF4 และ HIT antibody จะได้ complex ที่สามารถรวมตัวกับ Fc receptor ของเกล็ดเลือด มีผลทาให้เกิด platelet activation และ aggregation ได้ ดังนั้น พบว่าในภาวะ HIT นอกจากเกล็ดเลือดของผู้ป่วยจะต่าลงแล้ว ยังอาจเกิดภาวะ overt thrombosis ได้อีกด้วย วิธีแก้ไข คือ หยุดยา heparin ทันที และในผู้ป่วยที่เกิด thrombosis หรือเสี่ยงต่อการเกิด thrombosis เช่น ผู้ป่วยหลังผ่าตัด ผู้ป่วย DVT ผู้ป่วย ผู้ป่วยภาวะ sepsis เป็นต้นควรให้ยา lepirudin ซึ่งเป็น direct thrombin inhibitor โดยให้ loading dose ในขนาด 0.4 mg/kg IV bolus ตามด้วยmaintenance dose ในขนาด 15 mg/kg/h และปรับขนาดยาตามการตอบสนองเพื่อให้ได้ค่า aPTT ในช่วง 1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุม ควรให้ lepirudin จนกว่าปริมาณเกล็ดเลือดจะสูงขึ้นมาเป็นปกติ หรือมากกว่า 150000 ต่อมิลลิลิตร3. ภาวะกระดูกอ่อนหรือพรุน (osteopenia หรือ osteoporosis) เกิดจาก UFH สามารถยับยั้งการทางานของosteoblast และกระตุ้นการทางานของ osteoclast ได้ ผลไม่พึงประสงค์นี้เกิดขึ้นเมื่อได้รับยาในระยะยาวเท่านั้นตารางที่ 1 Unfractionated Heparin Weight-based Dosing Nomogram เริ่มให้โดย 80 units/kg IV bolus ตามด้วย continuous IVinfusion ที่อัตรา 18 units/kg/h หลังจากนั้น 6 ชั่วโมงวัดค่า aPTTค่า aPTT ที่ตรวจได้ (x control) Rebolusในขนาดหยุดให้เป็นเวลา ปรับขนาดโดย เวลาที่ควรตรวจ aPTT ครั้งต่อไป<35 (<1.2 x control) 80 u/kg 0 เพิ่ม 4 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง35-45 (1.2-1.5 x control) 40 u/kg 0 เพิ่ม 2 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง46-70 (1.5-2.3 x control) 0 0 0 ทุกเช้า71-90 (2.3-3.0 x control) 0 0 ลด 2 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง>90 (>3 x control) 0 60 นาที ลด 3 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมงดัดแปลงจาก Raschke et al. Arch intern Med. 1996; 156: 1645-1649.หมายเหตุ ในการนา nomogram นี้ไปใช้จาเป็นต้องทราบก่อนว่า ค่าควบคุมของห้องปฏิบัติการแต่ละแห่งเป็นเท่าไร และค่า anti-factor Xa activityที่เทียบเท่ากับระดับ heparin 0.3-0.7 units/ml ได้ค่า aPTT เป็นเท่าไร เนื่องจากจะแตกต่างกันไปตามน้ายาและเครื่องมือที่ใช้ในแต่ละห้องปฏิบัติการ จากการศึกษาของ Raschke พบว่า aPTT ระหว่าง 46-70 วินาทีมีค่า anti-factor Xa activity เท่ากับ 0.3-0.7 units/ml

14.
page|1414การใช้ยาต้านฤทธิ์ UFHหากเกิดภาวะเลือดออกรุนแรงขณะได้รับยา UFH หรือ ต้องการยับยั้งการออกฤทธิ์ของ UFH อย่างเร่งด่วน สามารถให้ยาต้านฤทธิ์ของ UFH ได้ คือ IV protamine sulfate ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีประจุบวกบนโมเลกุลสูงสกัดจาก fish sperm สามารถรวมตัวกับ heparin อย่างรวดเร็วและทาให้ heparin หมดฤทธิ์ โดย 1 มิลลิกรัมของ protamine จะรวมตัวกับ UFH ได้ประมาณ100 units ดังนั้นหากผู้ป่วยรายหนึ่งเกิดภาวะเลือดออกทันทีหลังได้รับยา IV UFH 5000 units สามารถต้านฤทธิ์ได้ด้วย IVprotamine 50 มิลลิกรัม แต่หากผู้ป่วยได้รับ continuous IV UFH ให้คานวณปริมาณ IV protamine ที่ต้องใช้ตามคาแนะนาของAmerican College of Chest Physicians คือ IV protamine sulfate 30 มิลลิกรัมสาหรับผู้ป่วยที่ได้รับยา IV UFH ในอัตรา 1250units/h เมื่อให้ IV protamine sulfate ควรให้อย่างช้าๆ โดยปกติแนะนาให้ยาขนาด 50 มิลลิกรัม ใช้เวลาประมาณ 10 นาที หากให้เร็วไปอาจเกิดผลไม่พึงประสงค์ เช่น ความดันเลือดต่า หัวใจเต้นช้า และอาการหายใจลาบากได้ ต้องระวัง hypersensitivityreaction ในผู้ป่วยที่มีประวัติแพ้ปลา หรือ เคยได้รับยา protamine zinc insulinLow-Molecular-Weight Heparin (LMWH)เภสัชวิทยาLMWHs เป็นสารพวก polysulfated glycosaminoglycans เช่นเดียวกับ UFH แต่มีขนาดโมเลกุลสั้นกว่า UFH ได้จากการนา UFH ไปตัดสายโมเลกุลให้สั้นลงด้วยกระบวนการทางเคมี หรือใช้เอ็นซัยม์ในการตัด (chemical หรือenzymatic depolymerization) ได้สายโมเลกุลที่มีขนาดประมาณ 1 ใน 3 ของ UFH โดยมีน้าหนักโมเลกุลเฉลี่ย 4500-5000 Dalton (อยู่ในช่วง 2000-9000 Dalton เฉลี่ยประมาณ 15 monomers ต่อโมเลกุล) เนื่องจากขนาดโมเลกุลมีความแตกต่างกันบ้างและได้จากการเตรียม UFH ด้วยวิธีที่แตกต่างกันทาให้ LMWHs แต่ละตัวมีความแตกต่างกันในด้านเภสัชจลนศาสตร์ และฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดบ้าง จึงไม่ควรถือว่ายาแต่ละตัวสามารถใช้แทนกันได้ภายในกลุ่ม (not interchangeable ระหว่างยาในกลุ่ม)ตารางที่ 2 LMWHs และวิธีการเตรียมLMWHs (ชื่อการค้า) วิธีการเตรียมNadroparin calcium (Fraxiparin®) Nitrous acid depolymerizationEnoxaparin sodium (Lovenox®) Benzylation followed by alkaline depolymerizationDalteparin (Fragmin®) Nitrous acid depolymerizationTinzaparin (Innohep®) Enzymatic depolymerization with heparinase

15.
15|pageรูปที่ 8. เปรียบเทียบการกระจายของขนาดโมเลกุลของunfractionated heparins และ low-molecular-weightheparinsพบว่า LMWH ที่มีสายโมเลกุลสั้นลงมีคุณสมบัติแตกต่างจาก UFH ในการรวมตัวกับโปรตีนและเซลล์ในเลือดจึงทาให้แตกต่างในทางเภสัชจลนศาสตร์และพลศาสตร์อีกด้วย ได้แก่A. LMWH ร้อยละ 50-75 มีสายโมเลกุลสั้นเกินกว่าที่จะสามารถยับยั้ง thrombin ได้ (จะยับยั้ง thrombin ได้ต้องมีอย่างน้อย 18 monomers) เนื่องจากไม่สามารถรวมตัวกับ antithrombin III และ thrombin ได้พร้อมกัน ในขณะที่ฤทธิ์ยับยั้ง factor Xa ยังคงอยู่ เนื่องจากใช้เพียง pentasaccharide sequence เท่านั้น ไม่จาเป็นต้องใช้ส่วนอื่นของสายheparin ในการยับยั้ง factor Xa ดังนั้น เมื่อเปรียบเทียบกับ UFH พบว่า UFH มีอัตราส่วนของฤทธิ์ anti-factor Xa ต่อantithrombin เป็น 1:1 ในขณะที่ LMWH มีอัตราส่วน 2:1 ถึง 4:1 ขึ้นกับขนาดของสายโมเลกุลของยา LMWH แต่ละตัวB. การที่ LMWH รวมตัวกับโปรตีนและเซลล์ต่างๆ ในเลือดได้น้อยลงทาให้ยามีค่าอรรถชีวประโยชน์สูงขึ้น เมื่อให้เข้าสู่เนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนังพบยา LMWH มีค่า bioavailability เกือบร้อยละ 100 โดยมี peak anti-factor Xa เกิดขึ้นในช่วง 3-5 ชั่วโมง และมีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวขึ้นแต่คงที่ (ประมาณ 3-6 ชั่วโมง) โดยไม่ขึ้นกับขนาดของยา พบว่าการกาจัดของยาเกิดขึ้นทางไตเป็นหลัก ด้วยเหตุนี้ทาให้ความสัมพันธ์ของขนาดยา LMWHs ที่ให้กับการตอบสนองต่อยาสามารถทานายได้แน่นอนขึ้นกว่า UFHC. LMWH รวมตัวกับ PF4 ของเกล็ดเลือดได้น้อยลง ทาให้อุบัติการณ์ของการเกิด HIT น้อยลงเมื่อเทียบกับUFHD. LMWHs รวมตัวกับ osteoblasts และ osteroclastได้น้อยลง จึงทาให้อัตราการเกิด bone loss น้อยลง เมื่อเทียบกับ UFHการประยุกต์ใช้ทางคลินิกและขนาดของยา LMWHsLMWHs มักให้ในขนาด fixed dose เมื่อใช้เพื่อป้องกันภาวะ thrombosis และให้โดยปรับขนาดยาตามน้าหนักตัวจริง (total body weight) เมื่อใช้เพื่อการรักษา ยา LMWHs ทุกตัวที่ใช้อยู่ในปัจจุบันจะบริหารยาโดยฉีดเข้าชั้นเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังการรักษาผู้ป่วยที่ DVT หรือ PE ที่เกิดขึ้นแล้วDalteparin : 200 anti-Xa units/kg วันละครั้ง หรือ 100 anti-Xa units/kg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมงEnoxaparin: 1 mg/kg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมง หรือ 1.5 mg/kg วันละครั้ง (enoxaparin 1 mg = 100 anti-factor Xa units)

16.
page|1616Nadroparin: 86 anti-Xa units/kg วันละครั้งTinzaparin: 175 anti-Xa units/kg SQ วันละครั้งการป้องกันภาวะ DVTDalteparin: 2500-5000 anti-Xa units วันละครั้งEnoxaparin: 30 mg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมง (สาหรับ hip และ knee surgery) หรือ 40 mg วันละครั้ง(สาหรับ abdominal surgery)Nadroparin: 40 anti-Xa units/kg วันละ 3 ครั้ง ทุก 8 ชั่วโมงArdeparin: 50 anti-Xa IU/kg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมงการรักษาภาวะ thrombosis ในผู้ป่วย ACSสาหรับผู้ป่วย non-ST-elevation ACS ยา enoxaparin เป็น LMWH ที่แนะนาให้ใช้มากกว่า UFH เนื่องจากประสิทธิภาพดี ไม่มีความจาเป็นต้องตรวจติดตาม aPTT ขนาดที่แนะนา คือ โดยอาจให้ loading dose ขนาด 30มิลลิกรัม เข้าทางหลอดเลือดดา อีก 15 นาทีต่อมา ตามด้วย maintenance dose ในขนาด 1 มิลลิกรัมต่อน้าหนักตัว 1กิโลกรัม ฉีดเข้าเนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนัง ทุกๆ 12 ชั่วโมง (ให้วันละ 2 ครั้ง) โดยให้ทุกวันจนกว่าจะออกจากโรงพยาบาลแต่ไม่เกิน 8 วัน (ถ้าผู้ป่วยอยู่โรงพยาบาลนานเกิน 8 วัน ก็ให้หยุดยาหลังได้ยาครบ 8 วัน)ผู้ป่วย ST-elevation MI ไม่ว่าจะได้รับยาละลายลิ่มเลือดชนิดใด (fibrin-specific หรือ non-fibrin-specific) หรือไม่ได้รับยาละลายลิ่มเลือดก็ตาม ยา enoxaparin เป็นยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดตัวหนึ่ง ที่ AHA/ACC แนะนาให้ใช้ร่วมกับยาละลายลิ่มเลือดได้ (นอกเหนือจาก UFH และ fondaparinux) โดยขนาดยาที่แนะนาในผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า75 ปี เป็นขนาดเดียวกับที่ใช้ในผู้ป่วย non-ST-elevation ACS แต่หากผู้ป่วยมีอายุมากกว่า หรือ เท่ากับ 75 ปี ขึ้นไปไม่แนะนาให้ loading dose และให้ maintenance dose ในขนาดที่ต่าลง คือ 0.75 มิลลิกรัมต่อน้าหนักตัว 1 กิโลกรัมฉีดเข้าเนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนัง ทุกๆ 12 ชั่วโมง (ให้วันละ 2 ครั้ง) โดยให้ไม่เกิน 8 วันเช่นกันการตรวจติดตามการใช้ยา (drug therapy monitoring)การติดตามการรักษาด้วย LMWHs โดยทั่วไปไม่ได้แนะนาให้ตรวจผลทางห้องปฏิบัติการใดๆ ยกเว้นในผู้ป่วยบางกลุ่ม เช่น ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง หรือ ผู้ป่วยที่อ้วนมาก ซึ่งการศึกษาถึงขนาดยาที่เหมาะสมยังไม่เพียงพอ จึงอาจจาเป็นต้องตรวจติดตามผลทางห้องปฏิบัติการสาหรับผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว ตัวอย่างเช่น การตรวจ anti-factor Xaactivity ซึ่งมีใช้กันอยู่ค่อนข้างมาก และแนะนาโดย College of American Pathologists อย่างไรก็ตามผลการศึกษาทางคลินิกพบว่า ระดับของ anti-factor xa level กับการเกิดภาวะเลือดออกยังไม่แสดงความสัมพันธ์ซึ่งกันและกันอย่างเด่นชัด และในบางการศึกษาการตรวจติดตาม anti-factor Xa level ไม่ได้ช่วยลดอัตราการเกิดภาวะเลือดออกจากการใช้ LMWHs อีกด้วย ดังนั้น การตรวจวัด anti-factor Xa levels เป็นประจาเมื่อใช้ LMWHs จึงไม่แนะนาให้กระทาโดยทั่วไป ยกเว้นในผู้ป่วยโรคไตหรืออ้วน ซึ่งเมื่อได้รับยาในขนาดที่ปรับตามน้าหนักตัวแล้วอาจเกิดoveranticoagulation ได้

17.
17|pageเมื่อให้ LMWHs โดยการฉีดเข้าเนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนัง พบว่าฤทธิ์ anti-factor Xa activity จะขึ้นสูงสุดเมื่อให้ยาผ่านไปประมาณ 4 ชั่วโมง จึงเป็นเวลาที่แนะนาให้เจาะตรวจ anti-factor Xa activity อย่างไรก็ตาม ยา LMWHs แต่ละตัวมีความแตกต่างในเภสัชจลนศาสตร์อยู่บ้าง ดังนั้น ช่วงเวลาสูงสุดของ anti-factor Xa activity อาจจะแตกต่างกันเล็กน้อยหากให้ยา LMWHs เพื่อรักษาภาวะ thrombosis ในขนาดยาที่ปรับตามน้าหนัก โดยแบ่งให้วันละ 2 ครั้ง ระดับanti-factor Xa ที่แนะนา คือ 0.6-1.0 units/ml แต่เมื่อบริหารยาวันละครั้ง ระดับ anti-factor Xa ที่ควรตั้งเป้าหมายไว้ยังไม่แน่ชัด แต่น่าจะสูงกว่า 1.0 units/ml โดยหนังสืออ้างอิงบางเล่มแนะนาให้ใช้ช่วง 1.0-2.0 units/mlWarfarin: Oral Vitamin K Antagonistเภสัชวิทยายาวาร์ฟารินยับยั้งวงจรการเปลี่ยนแปลง vitamin K epoxide ไปเป็น active vitamin K โดยตับ (hepatic cyclicinterconversion of vitamin K epoxide to active vitamin K) โดยยับยั้งการทางานของ vitamin K epoxide reductaseและ vitamin K reductase ซึ่งเอ็นไซม์ทั้งสองจาเป็นต่อกระบวนการรีดิวซ์ vitamin K epoxide เป็น vitamin K1(phytonadione) และ จาก vitamin K1 เป็น vitamin K hydroquinone (vitamin KH2) ตามลาดับ Vitamin KH2 เป็นcofactor ที่สาคัญในกระบวนการcarboxylation ของ glutamate residue ณ ตาแหน่ง N-terminal ของ vitamin K-dependent proteins ซึ่งรวมถึง clotting enzymes เช่น factor II, VII, IX, และ Xยาวาร์ฟาริน อยู่ในรูป racemic mixture กล่าวคือ ประกอบด้วยยา 2 isoforms คือ R- และ S-enantiomers ซึ่งมีความแตกต่างกันในแง่ความแรงของการออกฤทธิ์ และ การถูกเปลี่ยนแปลงในร่างกาย ตัว S-form จะออกฤทธิ์ยับยั้ง vitamin K reductase ได้แรงกว่า R-form 4-5 เท่า แต่ตัว R-form นั้นถูกทาลายโดยกระบวนการเปลี่ยนแปลงยาที่ตับได้ช้ากว่า S-form ทาให้ระดับของ R-form นั้นสูงกว่า S-form ประมาณ 2 เท่า (Daly & King, 2003)โดยทั่วไปแล้วพบว่า เมื่อผู้ป่วยได้รับยาวาร์ฟาริน ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดประมาณร้อยละ 60-70 เกิดจากตัวS-form และร้อยละ 30-40 เกิดจากฤทธิ์ของ R-formรูปที่ 9. กลไกการออกทธิ์ของยาวาร์ฟารินในการยับยั้งการแข็งตัวของเลือด vitamin KH2 ทาหน้าที่เป็น cofactor ในการเติมหมู่ carboxyl แก่glutamate residue ของโปรตีนหลายชนิดรวมทั้ง clotting enzymesกระยวนการสังเคราะห์ clotting enzymes ดังกล่าวเกิดขึ้นในตับ ยาวาร์ฟารินยับยั้งวงจรการเปลี่ยนแปลงของ vitamin K (cyclicinterconversion of vitamin K) โดยยับยั้ง vitamin K epoxide reductaseได้ดี จึงทาให้การเปลี่ยนแปลงของ vitamin K epoxide ไปเป็น vitaminK1 เกิดขึ้นได้น้อยลง วาร์ฟารินออกฤทธิ์ยับยั้ง vitamin K reductase ได้เช่นกัน แต่หากร่างกายได้รับ vitamin k1 จากอาหารในปริมาณมากก็สามารถเปลียนแปลงไปเป็น vitamin KH2 ได้ เนื่องจาก วาร์ฟารินยับยั้ง vitamin K reductase ได้น้อยกว่า

18.
page|1818S-form WarfarinMajor: CYP2C9Minor:CYP2C8, 2C18, 2C197-OH metabolite4’-OH metaboliteR-form WarfarinCYP3A4CYP1A210-OH metabolite6-OH metabolite8-OH metaboliteS-form WarfarinMajor: CYP2C9Minor:CYP2C8, 2C18, 2C197-OH metabolite4’-OH metaboliteS-form WarfarinMajor: CYP2C9Minor:CYP2C8, 2C18, 2C197-OH metabolite4’-OH metaboliteR-form WarfarinCYP3A4CYP1A210-OH metabolite6-OH metabolite8-OH metaboliteCYP2C9 เป็นเอ็นไซม์หลักในการเปลี่ยนแปลงวาร์ฟาริน S-form ได้ 6- และ 7-hydroxy metabolites ในขณะดียวกันเอ็นไซม์อื่นๆ ที่ทาหน้าที่ hydroxylation เช่น CYP2C8, CYP2C18 และ CYP2C19 ก็สามารถเปลี่ยนแปลงวาร์ฟาริน S-form ไปเป็น 4’-hydroxy metabolite ได้เช่นกัน ในร่างกายพบ 7-hydroxy metabolite เป็นสารกึ่งกลางส่วนใหญ่ที่เกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงของยาวาร์ฟาริน S-form สาหรับวาร์ฟาริน R-form นั้น พบว่า CYP3A4 เป็นเอ็นไซม์หลักในการเปลี่ยนแปลงได้ 10-hydroxy metabolite นอกจากนี้ CYP1A2 ยังเปลี่ยนวาร์ฟาริน R-form ไปเป็น6- และ 8-hydroxy metabolite อีกด้วย ตัว hydroxyl metabolites ของวาร์ฟาริน S- และ R-form จะถูกเปลี่ยนแปลงต่อไปโดยกระบวนการคอนจูเกชันด้วย UDP-glucuronyltransferses และ sulfotransferase ก่อนขับออกทางอุจจาระรูปที่ 10. การเปลี่ยนแปลงของยาวาร์ฟารินภายในร่างกายเมื่อได้รับยาวาร์ฟาริน clotting enzymes ที่จาเป็นต้องอาศัย vitamin K ในการสร้างก็จะค่อยๆ มีระดับลดลงในร่างกาย ทาให้กระบวนการแข็งตัวของเลือดเกิดขึ้นช้าลง clotting enzyme จะมีระดับลดลงรวดเร็วเพียงใดนั้นขึ้นอยู่กับค่าครึ่งชีวิตของ clotting enzyme นั้นๆ ตารางที่ 3 แสดงค่าครึ่งชีวิตของ vitamin K-dependent clotting enzymeการยับยั้งการแข็งตัวของเลือดปัจจัยที่มีความสาคัญมาก คือ factor II และ factor X ซึ่งเป็น final commonfactors ของทั้ง intrinsic และ extrinsic pathway ซึ่งปัจจัยทั้งสองมีค่าครึ่งชีวิตของการกาจัดออกจากร่างกายค่อนข้างยาวนาน ดังนั้น เมื่อได้รับยาวาร์ฟารินฤทธิ์ในการยับยั้งการแข็งตัวของเลือดที่เกิดขึ้นก่อนจึงเกิดจากการลดลงของfactor VII ซึ่งมีค่าครึ่งชีวิตของการกาจัดยาเพียง 4-6 ชั่วโมง และทาให้ค่า INR เพิ่มขึ้นเล็กน้อย อย่างไรก็ตามฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดยังไม่เพียงพอต่อการรักษา เนื่องจากต้องรอให้ factor II และ X ลดลงก่อน โดยทั่วไปใช้เวลาประมาณ 5-7 วันหลังได้รับยาวาร์ฟารินในขนาดที่เหมาะสม ด้วยเหตุนี้ เมื่อต้องการฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดอย่างรวดเร็ว จาเป็นต้องเริ่มยา UFH หรือ LMWH ให้กับผู้ป่วยซึ่งยาทั้งสองออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดได้เพียงพอ (adequate anticoagulation) อย่างรวดเร็ว