Xây dựng và đánh giá các phương pháp

1. XÂY DỰNG VÀ ĐÁNH GIÁ CÁC
PHƯƠNG PHÁPƯỚC LƯỢNG MÔ
HÌNH BIẾN ĐỔIAXITAMIN CHO
CÁC TẬPDỮ LIỆU LỚN
Người báo cáo: Nguyễn Huy Tình
Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Lê Sỹ Vinh
TS. Đặng Cao Cường

2. Nội dung
• Giới thiệu chung
• Bài toán cần giải quyết
• Phương pháp nghiên cứu
• Kế hoạch nghiên cứu, triển khai
• Kiến nghị

3. Giới thiệu chung
• DNA và axít amin
• Mô hình hóa quá trình biến đổi axít amin
• Bài toán ước lượng mô hình biến đổi axít amin

4. ADN và axít amin
• Trong sinh học phân tử, ADN (Acid Deoxyribo Nucleic) là một
đoạn gen mang thông tin di truyền cần thiết cho quá trình tổng
hợp protein cũng như quá trình hoạt động sinh trưởng, phát triển
của các loài sinh vật.
• ADN có cấu tạo xoắn kép được tạo thành từ 4 đơn vị nhỏ hơn
gọi là nucleotít: A, T, G, C.
• Axít amin là một hợp chất hữu cơ được cấu tạo bởi ba thành
phần: nhóm amin (-NH2), nhóm cacboxyl (-COOH) và nhóm
biến đổi R quyết định tính chất của axít amin

5. ADN và axít amin
• Mối quan hệ giữa nucleotide và axít amin được thể hiện qua quá
trình tổng hợp protein
• Trong một chuỗi nucleotide mã hóa protein, mỗi bộ ba
nucleotide liên tiếp được gọi là một bộ ba (codon). Mỗi codon
có thể mã hóa một axít amin hoặc là tín hiệu kết thúc của một
quá trình tổng hợp protein

6. Danh sách các axít amin
STT Tên axít amin Tên viết tắt (3 ký tự) Tên viết tắt (1 ký tự)
1 Alanine Ala A
2 Arginine Arg R
3 Asparagine Asn N
4 Aspartic Asp D
5 Cysteine Cys C
6 Glutamine Gln Q
7 Glutamic Glu E
8 Glycine Gly G
9 Histidine His H
10 Isoleucine Ile I
11 Leucine Leu L
12 Lysine Lys K
13 Methionine Met M
14 Phenylalanine Phe F
15 Proline Pro P
16 Serine Ser S
17 Threonine Thr T
18 Tryptophan Trp W
19 Tyrosine Tyr Y
20 Valine Val V

7. Các phép biến đổi trên chuỗi axít amin
• Trong quá trình tiến hóa, hệ gen của sinh vật bị biến đổi để tạo
ra các sinh vật mới thích nghi hơn với môi trường sống
• Có 3 loại biến đổi chính là:
• Thay thế: một axít amin này bị thay thế bằng một axít amin khác.
• Xoá: một hoặc một số axít amin bị xoá khỏi chuỗi protein.
• Chèn: một hoặc một số axít amin được chèn vào chuỗi protein.

8. Sắp hàng đa chuỗi axít amin
• Quá trình biến đổi làm cho các chuỗi axít amin tương đồng khác
nhau cả về nội dung cũng như độ dài.
• Sắp hàng đa chuỗi sẽ giúp làm rõ các phép biến đổi giữa các
chuỗi axít amin
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Người E H D - N D E M C Q L K P L P
Tinh
tinh
F H D R - D E M C Q L K P L P
Khỉ
đột
F G D R - D E M C Q L K P L P
Vượn F G D R - V H M C Q L K P L P

9. Cây tiến hóa
• Cây phân loài (cây tiến hóa) là một dạng sơ đồ phân
nhánh thể hiện quá trình tiến hóa của các loài sinh vật
và cho biết sự tương đồng và khác biệt về giữa chúng.
• Các sinh vật liên kết với nhau trong cây được cho là có
cùng một tổ tiên chung.
• Xác định cây phân loài là bài toán trung tâm của sinh
học tiến hóa

10. Mô hình hóa quá trình biến đổi axít amin
• Quá trình biến đổi này là ngẫu nhiên và liên tục theo thời gian
với tập trạng thái S = {A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F,
P, S, T, W, Y, V}
• Mô hình Markov:
• Độc lập
• Đồng nhất
• Liên tục
• Ổn định
• Thuận nghịch

11. Mô hình hóa quá trình biến đổi axít amin
• Gọi 𝛱 = 𝜋𝑖 với i = 1,..,20 là véc tơ tần số xuất hiện của 20
axít amin, khi đó 𝑖=1
20
𝜋𝑖 = 1 và các 𝜋𝑖 không đổi theo thời
gian
• Gọi 𝐏 𝑡 = {𝑝𝑖𝑗 𝑡 , 𝑖 ∈ 𝐒, 𝑗 ∈ 𝐒} là ma trận xác suất chuyển
giữa các axít amin sau một khoảng thời gian 𝑡. Ta có:
𝑗∈𝑺 𝑝𝑖𝑗 𝑡 = 1
• 𝐏 𝑡 cũng thỏa mãn công thức Chapman-Kolmogorov:
𝐏 𝑡 + 𝑠 = 𝐏 𝑡 + 𝐏(𝑠)
• Với giá trị ∆𝑡 nhỏ, ma trận xác suất chuyển 𝐏(∆𝑡) có thể được
tính xấp xỉ tuyến tính theo khai triển Taylor như sau
𝐏 ∆𝑡 ≈ 𝐏 0 + ∆𝑡 ∗ 𝐐
• Trong đó 𝐐 = {𝑞𝑖𝑗
, 𝑖 ∈ 𝑺, 𝑗 ∈ 𝑺} là ma trận tốc độ biến đổi tức
thì (instantaneous substitution rate matrix) giữa các axít amin

12. Ma trận Q
• Ma trận tốc độ biến đổi tức thì 𝐐 có thể được biểu diễn bởi ma trận
hoán đổi 𝐑 = {𝑟𝑖𝑗} và vectơ tần số xuất hiện 𝚷 = {𝜋𝑖} như sau:
𝑞𝑖𝑗 =
𝜋𝑗𝑟𝑖𝑗 𝑛ế𝑢 𝑖 ≠ 𝑗
−
𝑥≠𝑖
𝑞𝑖𝑥 𝑛ế𝑢 𝑖 = 𝑗
• Viết gọn: 𝐐 = 𝚷 ∗ 𝐑
• Chúng ta có thể ước lượng 𝚷 và 𝐑 thay cho ước lượng Q
• Số tham số cần ước lượng của 𝚷 là 19 do véc tơ 𝚷 có 20 thành phần
nhưng tổng của 20 thành phần bằng 1. Số tham số cần ước lượng của
𝐑 là 19 * 20/2 - 1 = 189. Do 𝐑 là ma trận đối xứng và được chuẩn
hóa.
• Tổng tham số ước lượng Q: 208

13. Ma trận Q
• Điểm khác biệt giữa mô hình thay thế nucleotide và axít amin là
số lượng tham số của mô hình. Mô hình nucleotide tổng quát có
8 tham số trong khi mô hình thay thế axít amin có 208 tham số.
• Cần được ước lượng dựa trên các tạp dữ liệu có kích thước lớn.

14. A R N D C Q E G H I L K M F P S T W Y V
A
R
0.425
N
0.277 0.752
D
0.395 0.124 5.076
C
2.489 0.535 0.529 0.063
Q
0.970 2.808 1.696 0.523 0.085
E
1.039 0.364 0.542 5.244 0.003 4.129
G
2.066 0.390 1.438 0.845 0.569 0.268 0.349
H
0.359 2.427 4.509 0.927 0.641 4.814 0.424 0.311
I
0.150 0.127 0.192 0.011 0.321 0.073 0.044 0.009 0.109
L
0.395 0.302 0.068 0.015 0.594 0.582 0.070 0.044 0.366 4.145
K
0.537 6.326 2.145 0.283 0.013 3.234 1.807 0.297 0.697 0.159 0.138
M
1.124 0.484 0.371 0.026 0.894 1.673 0.174 0.140 0.442 4.274 6.312 0.657
F
0.254 0.053 0.090 0.017 1.105 0.036 0.019 0.090 0.682 1.113 2.593 0.024 1.799
P
1.178 0.333 0.162 0.394 0.075 0.624 0.419 0.197 0.509 0.078 0.249 0.390 0.100 0.094
S
4.727 0.858 4.008 1.240 2.784 1.224 0.612 1.740 0.990 0.064 0.182 0.749 0.347 0.362 1.338
T
2.140 0.579 2.001 0.426 1.143 1.080 0.605 0.130 0.584 1.034 0.303 1.137 2.020 0.165 0.571 6.472
W
0.181 0.594 0.045 0.030 0.670 0.236 0.078 0.268 0.597 0.112 0.620 0.050 0.696 2.457 0.095 0.249 0.141
Y
0.219 0.314 0.612 0.135 1.166 0.257 0.120 0.055 5.307 0.233 0.300 0.132 0.481 7.804 0.090 0.401 0.246 3.152
V
2.548 0.171 0.084 0.038 1.959 0.210 0.245 0.077 0.119 10.649 1.703 0.185 1.899 0.655 0.297 0.098 2.188 0.190 0.249
0.079 0.056 0.042 0.053 0.013 0.041 0.072 0.057 0.022 0.062 0.099 0.065 0.023 0.042 0.044 0.061 0.053 0.012 0.034 0.069

15. Các phương pháp ước lượng ma trận Q
• Phương pháp đếm
• Phương pháp đầu tiên do Dayhoff đề xuất đếm số lượng thay
thế các axit amin trong tập dữ liệu đầu vào để ước lượng các
tham số của mô hình (Dayhoff và Schwartz, 1978). Ví dụ mô
hình JTT
• Phương pháp cực đại hợp lý (maximum likelihood – ML ):
đang được sử dụng phổ biến và cho kết quả tốt hơn.
• Phương pháp cực đại hợp lý sẽ xác định mô hình thay thế axit
amin 𝑄 và các cây phân loài sao cho giá trị hợp lý 𝐿 𝑄 𝑻; 𝑫 =
𝑃 𝑫 𝑄; 𝑇 đạt giá trị lớn nhất, trong đó 𝑃 𝑫 𝑄; 𝑇 là xác xuất
điều kiện của dữ liệu D đối với mô hình Q và tập các cây T
• Phương pháp IQ-TREE dựa trên ML đang được sử dụng rộng
rãi cho kết quả rất tốt.

16. Phương pháp Qmaker
(Bui Quang Minh, Dang Cao Cuong, Le Sy Vinh, Robert Lanfear, 2021, QMaker:
Fast and Accurate Method to Estimate Empirical Models of Protein Evolution,
Syst. Biol. 70(5):1046–1060)

17. Phương pháp nQMaker
(CUONG CAO DANG, BUI QUANG MINH , HANON MCSHEA, JOANN MASEL , JENNIFER ELEANOR
JAMES, LE SY VINH, AND ROBERT LANFEAR: nQMaker: Estimating Time Nonreversible Amino Acid
Substitution Models, Syst. Biol. 0(0):1–14, 2022)

18. Bài toán cần giải quyết
• Simulation
• Mixture model
• Áp dụng kết quả cho các hệ gene mới gần đây: covid-19, đậu
mùa khỉ, adeno virus, ..

19. Simulation
• Giả lập các đa sắp hàng để đánh giá các phương pháp ước lượng
mô hình
T
So sánh các cây Ti
với T gốc

20. Simulation
• Các tham số cho quá trình simulate dữ liệu:
• Mô hình thay thế các gene: LG, WAG, JTT
• Cây phân loài T
• Độ dài sắp hàng
• Tỉ lệ biến đổi insert/delete trên chuỗi.
• Kích thước biến đổi insert/delete
• Tốc độ biến đổi tại các vị trí
• Concatenated alignment: giả lập 1 sắp hàng được tạo thành từ
nhiều gene, mỗi gene lại tuân theo 1 mô hình thay thế và các
tham số khác nhau.

21. Mixture model
• Các đa sắp hàng thường có đặc tính sinh học, vật lý khác nhau.
Vì vậy dùng 1 model sẽ khó thỏa mãn hết các sự biến đổi của
từng gene trong đa sắp hàng. Ví dụ tốc độ biến đổi của từng vị
trí là khác nhau.
• Cần xây dựng phương pháp dùng kết hợp nhiều model tốc độ
biến đổi để mô hình hóa cho từng vị trí trên sắp hàng.
• Khi đó công thức tính giá trị hợp lý sẽ có thêm thành phần tốc
độ 𝜌𝑐 của nhóm c trong C nhóm tốc độ, các tốc độ này tuân theo
phân phối gamma
𝐿 𝑇, 𝑸, 𝛼; 𝐷 =
𝑖 1 ≤𝑐≤𝐶
1
𝐶
𝐿(𝑇, 𝜌𝑐𝑸; 𝐷𝑖)

22. Các vấn đề cần nghiên cứu
• Khảo sát tổng quan về các phương pháp ước lượng mô hình
• Khảo sát chi tiết về phương pháp ước lượng mô hình thay thế
axít amin
• Nghiên cứu phương pháp tạo dữ liệu mô phỏng từ đó đánh giá
các mô hình ước lượng axít amin
• Đề xuất phương pháp kết hợp các mô hình biến đổi axít amin
(mixture model)
• Thiết kế mô hình áp dụng và thực nghiệm, đánh giá các mô hình
trên với các bộ dữ liệu virus mới được công bố: covid 19, đậu
mùa khỉ, vv

23. Phương pháp nghiên cứu
• Nghiên cứu, khảo sát các tài liệu khoa học liên quan đến quá
trình biến đổi axít amin
• Thu thập các dữ liệu axít amin
• Thiết kế các mô hình và thực nghiệm đánh giá các kết quả
• Công bố các bài báo khoa học quốc gia, quốc tế

24. Dự kiến kết quả nghiên cứu
• Công bố ít nhất 3 bài báo khoa học trên các tạp chí, hội nghị uy
tín quốc tế

25. Dự kiến kế hoạch thực hiện
• Tháng 1-3: khảo sát các nội dung về mô hình ước lượng thay
thế axít amin
• Tháng 4-6: nghiên cứu chi tiết về các mô hình đã được chứng
minh đúng và hiệu quả: LG, WAG, JTT
• Tháng 7-15: simulation, công bố bài báo khoa học số 1
• Tháng 16-24: mixture model, công bố bài báo khoa học số 2
• Tháng 25-31: thực nghiệm trên các hệ gene của các dòng virus:
covid 19, adeno, đậu mùa khỉ, vv. Công bố bài báo khoa học số
3
• Tháng 31-36: hoàn thiện và bảo vệ luận án

26. Kiến nghị
• Cán bộ hướng dẫn:
• PGS.TS Lê Sỹ Vinh
• TS. Đặng Cao Cường

27. Trân trọng cảm ơn.