El documento describe el desarrollo del ArthroTest, el primer test genético clínicamente validado para predecir la progresión de la artrosis de rodilla. El estudio involucró a 287 pacientes de 32 centros y desarrolló un modelo basado en SNPs que puede predecir con una precisión mayor al 75% si la artrosis progresará rápido o lentamente. La validación externa mostró resultados consistentes, estableciendo al ArthroTest como una herramienta útil para el pronóstico y tratamiento de la artrosis de rodilla.

1. ARTHROTEST
El primer test genético
clínicamente validado para
predecir la progresión de la
artrosis de rodilla
Ingrid Möller Parera
Instituto Poal de Reumatología
Universidad de Barcelona
GINEP, octubre 2013

2. ARTROSIS
NOS INTERESA SABER QUE PACIENTE PROGRESARÁ
DESDE UNA ARTROSIS INCIPIENTE?

3. RIESGO DE ARTROSIS Y GENÉTICA
• La aparición y
progresión de numerosas
enfermedades, entre ellas OA, está influida por
interacciones genéticas (40% riesgo en rodilla)
• Se han identificado genes relacionados con la
progresión de la artrosis de rodilla :ADAM12, GRP22,
VDR , CILP, OPG, TNA
• Intervienen además otros factores : ambientales o
estilo de vida
ACETABULO
LIG ILIOINGUINAL
Spector and McGregor, Osteoarthritis Cartilage. 2004
Valdés et al. Arthritis Rheum. 2004
Felson D, et al. NEJM 2006,
Zhai et al. Osteoarthritis Cartilage .2007;
Fernández-Moreno et al. Current genomics. 2008;
Kerna et al. Osteoarthritis Cartilage. 2009
Kerkhof HJ et al. Arthritis Rheum 2010
Valdes et al. Rheum Dis Clin N Am. 2010;
CABEZA FEMORAL

4. MARGENES
ECOTEXTURA
GROSOR

5. SNP
Single Nucleotide Polymorphism
• Pequeño cambio genético que puede ocurrir en la secuencia
del DNA
• SNP´s ocurren en el DNA humano en 1/300 nucleotidos lo
´
que implica que hay > 10.000.000 de SNP´s en el genoma
humano
• Material genético de 1 persona contiene un único patrón de
SNP´s compuesto de diferentes variaciones genéticas
´
• SNP´s puede no producir cambios físicos pero también
´
predisponer a enfermedad, influir en las respuestas a los
fármacos

6. Historia natural de la artrosis
El curso clínico y radiológico de la artrosis de
rodilla es variable
2000
2008
Felson. Arthritis Res Ther. 2009
Lohmander LS et al. Osteoarthritis Cartilage. 2004

7. Por qué SNP´s?
Predecir el curso de la artrosis de rodilla supone :
-Optimizar
El manejo de la OA
Inversión de recursos
Seguimiento
-Elegir la estrategia terapéutica más adecuada desde las
primeras etapas de la OA.

8. OBJETIVO
Estudio retrospectivo multicéntrico NACIONAL 32 centros para
desarrollar un modelo de predicción para el pronóstico de la OA de
rodilla primaria sobre la base de las variables genéticas : SNP´,s.
´

9. Proyecto ArthrosisChip:
ArthrosisChip:
32 centros
Dr. Francisco J Blanco, Principal Investigator
CHU Juan Canalejo (A Coruña)
Instituto Poal de Barcelona
Dra. Ingrid Möller
Hospital Platón de Barcelona
Dra. Ingrid Möller, Dra. Carme Moragues
Hospital del Mar de Barcelona
Dr. Jordi Monfort
Hospital José María Morales Messeguer de Murcia
Dr. José Gálvez
Hospital General de Castellón
Dr. Miguel Belmonte
Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín
Dr. Carlos Rodríguez, Dra. Soledad Ojeda
Hospital Clínic de Barcelona
Dr. Joaquim Forés
Centro Médico Teknon de Barcelona
Dr. Josep Pous
Complejo Asistencial de León
Dr. Jaime Sánchez
Hospital Reina Sofía de Córdoba
Dr. Miguel A Caracuel
Hospital de Sant Pau de Barcelona
Dr. Arturo Rodríguez de la Serna
Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona)
Dr. Antoni Rozadilla, Dra. Montse Romera
Hospital del Parc Taulí de Sabadell
Dr. Cristobal Orellana
ITRT, Centro Médico Teknon de Barcelona
Dr. Robert Soler, Dr. Lluis Orozco
Hospital de Basurto de Bilbao
Dr. Eduardo Úcar
Clinica Traumasalut de Sabadell
Dr. Miguel Ángel Pérez
CAP Cornellà de Llobregat
Dr. Daniel Roig
CAP el Limonar de Málaga
Dr. Sergio Giménez
Hospital de Palamòs
Dra. Teresa Clavaguera
Hospital Río Hortega de Valladolid
Dr. Manuel García Alonso
Hospital Nuestra Señora de Sonsoles de Ávila
Dr. Álvaro de la Rubia
Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona
Dr. Josep Maria Soler Minoves
Hospital de Amposta
Dr. Carlos Tomàs
CAPs Semergen Madrid:
C.S. Miraflores (Alcobendas)
Dra. Carmen Valdés Llorca
C.S. Marqués de la Valdavia (Alcobendas)
Dra. Pilar Quiles Guardia
C.S Soto del Real
Dra. M. Florentina Martín Rodríguez
C.S El Molar
Dr. Ángel Cacho Calvo
C.S. Rosa de Luxemburgo (S. Sebastián de los Reyes)
Dr. José Luis Segovia de Pablo
C.S. Moraleja (Alcobendas)
Dra. M. del Pilar Perez Perez
C.S Miraflores (Alcobendas)
Dra. Margarita Tutor Ovejero
C. S. Barrio del Pilar (Madrid)
Dra. Begoña Berriatua Ena

10. MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes caucásicos con artrosis primaria de rodilla (criterios de
la ACR).
2 RXs, correspondientes a los puntos de tiempo inicial y final.
8 años de seguimiento radiográfico.
Evaluación radiográfica por un solo lector, escala de KellgrenLawrence (KL).

11. MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes de evolución rápida: pacientes con KellgrenLawrence (KL) de grado IV o necesidad de prótesis en 8
años o menos desde el inicio.
Paciente de evolución lenta: pacientes que no han
desarrollado un grado radiológico Kellgren-Lawrence (KL)
de grado IV y no han necesitado prótesis en 8 años o
menos desde el inicio.
Evolución lenta
pacientes
Inicio
Rayos-X
Final
Rayos-X
Evolución
rápida

12. MATERIAL Y MÉTODOS
Genotipado de todos los pacientes > 700 SNPs
- Anteriormente conocidos por estar asociados a
la artrosis
-Mutaciones en nuevos genes candidatos
Genotipado utilizando tecnología Illumina Golden Gate

13. RESULTADOS
287 Total pacientes incluidos
Cohorte exploratoria (N = 220 pacientes)
Mal pronóstico
88
132
Buen pronóstico
Cohorte de validación externa (N = 67 pacientes)
Mal pronóstico
38
29
Buen pronóstico

14. RESULTADOS
Se han encontrado varios SNPs significativamente asociados al
pronóstico de la artrosis de rodilla.
Se ha desarrollado un modelo predictivo con una combinación de
SNP para el pronóstico de la OA de rodilla.
AUC = Precisión> 75%
ROC - N=220
Sensitivity
82%
Elevados valores de:
Precisión - Reproducibilidad
Especificidad
1- Specificity

15. RESULTADOS
Validación clínica externa de la Cohorte de validación N = 67
No se observaron diferencias entre las curvas ROC de las
cohortes exploratoria y de validación
ROC
curve
ROC
curve
Z-test: p>0.05
N=67
Sensitivity
Sensitivity
N=220
Exploratory
cohort
1- Specificity
Validation
cohort
1- Specificity

16. ARTHROSISCHIP: CONCLUSIÓN
Se ha desarrollado un modelo matemático para
predecir el pronóstico de artrosis primaria de la rodilla
El modelo predictivo para el pronóstico de la OA de
rodilla ha sido validado internamente y en una cohorte
independiente.
El estudio realizado cumple con los estandares de
calidad de NIH para estudios geneticos

17. Agradecimientos
Bringing ideas to life
División Pharmascience
Área de Medicina Personalizada
Josep Vergés, MD, MSc, PhD
Marta Herrero, MSc
Helena Martínez, MSc
Hospital Universitario A Coruña
Unidad de Genómica
Ignacio Rego, PhD
Mercedes Moreno, PhD
Angel Soto Hermida MSc
División de Reumatología
Investigación y Desarrollo
Diego Tejedor, PhD
Marta Artieda, PhD
Nerea Bartolomé, PhD
Rute Rodrigues, PhD
Carlos Fernández-López, MD
Natividad Oreiro-Villar, MD
Mercedes Freire-Gonzalez, MD
Ana Cecilia Raga, MD
División de Traumatología
Instituto Poal de Reumatología
Ingrid Möller, MD PhD
David Bong MD
Josefina Sanchez MD
Alicia Frerire
Lourdes Sanjurjo
Dolores Velo