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Plasticité fonctionnelle cérébrale :  impact de la transmission volumique peptidergique.  Des concepts neuroendocriniens. F. Moos, Laboratoire PsyNuGen, Université de Bordeaux 36 ème  COLLOQUE SOCIETE DE NEUROENDOCRINOLOGIE F. Moos, Laboratoire PsyNuGen, Université de Bordeaux
Volume transmission in the brain : novel mechanism for neural transmission,  Fuxe & Agnati, 1991, Raven Press, Ltd., New York  Agnati et al., 1986; Zoli and Agnati, 1996; Agnati et al., 1995  « Wiring versus volume transmission »
Modes de transmission volumique Diffusion extrasynaptique Libération à proximité des synapses Peptides Acides aminés Varicosités non jonctionnelles cathécholamines Transmission paracrine vésiculaire non neuronale  endothéline libération paracrine de NO neuronale-non neuronale  NO
« Wiring versus volume transmission » Neuron-to-neuron  and  neuron to glia Glia-to-neuron
Le système hypothalamo-neurohypophysaire OT VP Llorens-Cortes C et al. Prog Brain Res. 2008  Proc Natl Acad Sci U S A. 2004  2004 ; Endocrinology. 2004  Apeline VP
Fonctions endocrines contrôlées Hyperosmolarité - déshydratation Equilibre hydromineral Le "crabe aux pinces d'or" page 28 Hergé, Castermann, 1947.  parturition - tétée Reproduction Jacopo Robusti, dit LE TINTORET (1518 - 1594).  Naissance de la voie lactée -  National Gallery de Londres
Activité phasique non synchrone Libération tonique de VP     antidiurèse 2ml NaCl 9% ip 10 min Activation des neurones VP lors d’une hyperosmolarité Hyperosmolarité Neurones VP PVN SON SON PVN 0 10 20 30 Firing rate (sp/sec) Firing rate (sp/sec) 0 10 20 30
Firing rate (sp/sec) Natriurèse  Rôle complémentaire de l’AVP dans la régulation hydro-minérale Activation tonique Libération tonique d’OT     Activation des neurones OT lors d’une hyperosmolarité Neurones OT PVN SON SON PVN 10 min Libération tonique d’OT Activation tonique 0 10 0 10
Activation des neurones OT lors de l’allaitement 0 10 Fréquence (sp/sec) 0 10 Bursts synchrones Libération pulsatile d’OT   Ejection de lait Réaction d’étirement 5 min Pression intramammaire PVN SON SON PVN
Conductances impliquées dans la dynamique des potentiels d’action et l’expression de l’activité rythmique Les différents types d’activité dépendent des propriétés membranaires  Capacitance conductance Na + conductance K + conductance Ca 2+ conductance Ca 2+ - activated K + Afférences HAP AHP Propriétés intrinsèques des neurones OT
Cas des neurones OT Les différents types d’activité dépendent des afférences  5 min Pups on Pups on Pups off 5 min Pups on Pups on Pups off Afférences 5 min Pups on Pups on Pups off
Les différents types d’activité dépendent surtout d’une transmission volumique De glie-à-neurones De neurones-à-neurones et de neurones-à-glie neurones Afférences Astrocytes
Transmission volumique peptidergique Plasticité fonctionnelle cérébrale Reconfiguration des réseaux neuronaux soumis à des informations multiples Assurer la fonction physiologique prioritaire Rôle délétère des cellules gliales dans les conditions physio-pathologiques Perte de plasticité fonctionnelle cérébrale Dysfonctionnement des réseaux neuronaux Participation dynamique des astrocytes à une régulation physiologique Plasticité cérébrale De glie à neurones De neurones à neurones et glie ➩  rôle sensoriel dans l’osmorégulation  de cellules neuroendocrines
OVLT SFO Osmorécepteurs Centraux VP  NPV NSO Apeline  Hypo osmolarité Surcharge aqueuse Osmosensibilité et neurones VP Osmorécepteurs périphériques ® ® ® ® ® Retention d’eau antiduresis déshydratation Diurèse aqueuse Élimination d’eau 0 10 20 30 Firing rate (sp/sec) 2ml NaCl 9% ip Firing rate (sp/sec) 0 10 30 10 min 20 hypoosmolarité
Osmosensibilité intrinsèque des neurones VP Hyperosmolarité + Na + Na + VP Isoosmolarité Na + VP Ap Hypoosmolarité Ap Osmorécepteurs : Mécanorécepteurs (canaux ioniques inactivés par la tension membranaire) Oliet & Bourque, Trends Neurosci 1994  Participation des astrocytes
- SNC : rôle osmolyte / régulation vol. cellulaire Découverte de la taurine gliale  - SHNH MIYATA, MATSUSHIM & HATTON , J Comp Neurol, 1997 Concentrée dans les pituicytes Libérée par l’hypoosmolarité Pituicyte taurine Astrocyte Libérée par l’hypoosmolarité -19 mosm.l -1 -   48 mosm.l -1 Normalized [3H]-taurine release (% of basal) 100 200 150 250 0  20  40  60  80 Time (min) Libérée par les astrocytes -   48 mosm.l -1 Hussy, et al & Moos J Physiol. 2000 Br J Pharmacol. 2000 + fluorocitrate taurine NSO Taurine concentration (mmol/mg prot) 310  270 (1)   270 (2) Osmolality Neurohypophyse VP
Osmosensibilité - diffusion à travers des canaux ioniques Diffusion passive à travers des canaux Cl -   sensibles au volume Taurine Astrocyte Pituicyte Taurine VP Hussy N, Deleuze C, Brès V, Moos FC.  Adv Exp Med Biol. 2000 J Physiol. 2000 ; Br J Pharmacol. 2000 Osmosensibilité élevée VP Hypo + 100 200 260 280 300 320 340 Osmolarité (mosmol.l -1 ) Neurohypophyse NSO Libération de taurine (%) Canaux Cl -  sensibles  au volume Hyper Hypo + Hyper
La taurine, action via les R Gly des neurones VP GlyR Taurine Cl - Cl - GlyR Taurine Hussy N, Deleuze C, Pantaloni A, Desarménien MG, Moos F. J Physiol. 1997 Neurohypophyse (terminaisons isolées) 1 min Taurine + strychnine 25 mM K + Taurine 200 400 600 800 1000 [Ca 2+ ]i  (nM) Taurine + Strychnine contrôle 2 s 0.3 nA NSO   (neurones dissociés)  1 ère  démo R Gly sur  terminaisons axones  dans SNC !
La taurine contrôle l’activité fonctionnelle des neurones VP via les R Gly Neurohypophyse ( in vitro )  VP Hypo Hypo VP GlyR Cl  - - Gly R Hussy, Deleuze, Brès, Moos.  Adv Exp Med Biol. 2000 Hussy, Brès, Rochette, Duvoid, Alonso, Dayanithi, Moos. J Neurosci. 2001  Hussy, Deleuze, Desarménien, Moos. Prog Neurobiol. 2000  En présence de taurine En absence de taurine 100 0 200 300 400 100 0 200 300 500 400 Libération de VP Induite par le K +  (%) Contrôle Hypo-osmotique Hypo-osmotique  + strychnine + + Temps (min) F r é q u e n c e ( P A / s ) 5 10 0 Strychnine NSO ( in vivo )   5 10 0 15 rat surcharge aqueuse rat normalement hydraté
La taurine diffuse jusqu’aux R Gly extrasynaptiques en périphérie des soma Synp ou Synb   /   RGly RGly en clusters  en périphérie des soma des neurones à distance des terminaisons synaptiques Processus des astrocytes étroitement associés  aux clusters de RGLY Deleuze C, Alonso G, Lefevre IA, Duvoid-Guillou A, Hussy N. Neuroscience. 2005 GFAP   /   RGly Taurine Astrocyte GlyR inputs Neurone
Osmorégulation : 2 systèmes complémentaires antagonistes Hyperosmolarité Isoosmolarité Hypoosmolarité + Na + Na + VP Na + VP Ap Ap Excitateur neuronal:   Afférences et mécanoR activé par l’hyperosmolarité désactivé par l’hypoosmolarité Inhibiteur glial :   Astrocytes - taurine - R Gly activé par  l’hypoosmolarité désactivé par l’hyperosmolarité Astrocytes Cl - Astrocytes mécanoR mécanoR Afférences taurine R Gly Cl - R Gly taurine
Transmission volumique astrocytaire ,[object Object],[object Object],[object Object],Taurine ,[object Object],[object Object],[object Object],- Nouveau rôle des R de la glycine : transmission de l’information  glie-neurones   GlyR Charlotte Deleuze M. Rochette Michel Desarménien Françoise Moos Gérard Alonso Anne Duvoid-Guillou Govindan Dayanithi Nicolas Hussy
Transmission volumique peptidergique Rôle délétère des cellules gliales  dans les conditions physio-pathologiques Perte de plasticité fonctionnelle cérébrale Dysfonctionnement des réseaux neuronaux Participation dynamique des astrocytes à une régulation physiologique Plasticité cérébrale De la glie aux neurones
Astrocytes : partenaires actifs de la synapse Ils contrôlent la transmission synaptique via : la recapture de neurotransmetteurs et la libération de gliotransmetteurs Dans les conditions physiologiques Concept de la synapse « tripartite » Neurone  VP inputs astrocyte Facteurs inflammatoires gliaux et vieillissement  Dans les conditions inflammatoires  La glie exerce un contrôle supplémentaire via : une libération de molécules inflammatoires qui vont affecter le fonctionnement  des réseaux neuronaux 10 5 0 Control F (sp s - 1 ) - 1 ) D-serine 100 s 10 5 0 100 s F (sp/s -1 )
Vieillissement : statut astrocytaire Palin, Moreau, Orcel, Duvoid-Guillou, Rabié, Kelley, Moos. Neurobiol Aging. 2008 Astrocytes hypertrophiés et activés  GFAP 3 mois 22 mois IL-6 – IGF-I : facteurs inflammatoires pertinents IL-6 GFAP 20   m IGF-I GFAP 20   m 0 5000 10000 GFAP/Actin (AU) 3 mois 22 mois mRNA GFAP
IL-6 et IGF-I : modulent l’activité des neurones VP Palin, Moos et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 Action directe sur les R exprimés par les neurones VP IL-6 endogène : rôle excitateur IGF-I : rôle inhibiteur  (hyperpolarisation) Ster, Colomer, Monzo, Duvoid-Guillou, Moos, Alonso, Hussy.  J Neurosci. 2005  STAT-3 Overlay AVP 40   m 1 h post  IL-6 10 5 0 F (sp / s) contrôle 5 0 F (sp / s) 1h post  IL-6 Ab 100 s contrôle IGF-I 100s Rate (sp/s) 10 0 IGF-I IGF-I R AVP Overlay 40   m
Vieillissement : balance IL-6 / IGF-I déséquilibrée IGF-I disparait IL-6 surexprimé 22mois 3mois IL-6 IGF-I 22mois 3mois Palin, Moos et al .  Neurobiol Aging. 2008 40   m 40   m IL-6 IGF-I
Vieillissement : statut neuronal 35   m VP 3 mois 22 mois Neurones hypertrophiés et activés  Palin, Moos et al .  Neurobiol Aging. 2008 20   m 20   m 23   m cfos  mRNA  level (AU) ** 0 500 1000 3 mois 22 mois c-fos mRNA Plasma AVP release (pg/ml) 0 10 20 3 mois 22 mois ** libération VP
[VP] plasma Diurèse Vieillissement : réactivité des neurones VP à un stimulus (LPS) 3mois 22mois  Dysfonctionnement des neurones VP Palin, Moos et al .  Neurobiol Aging. 2008 LPS Plasma [AVP] (pg/ml) * * # # Time post i.p. LPS 0 5 10 15 20 25 30 35 1 h 2 h 3 h 6 h 18 h Handling ip. PBS ip. LPS Plasma [AVP] (pg/ml) # # Time post i.p. LPS 0 5 10 15 20 25 30 35 Control 1 h 2 h 3 h 6 h 18 h * # * Cumulative diuresis (g) Time intervals post LPS (h) 0 1 2 [0-2] [2-4] [4-6] [6-8] Handling ip. PBS ip. LPS Cumulative diuresis (g) # Time intervals post LPS (h) 0 1 2 3 4 5 [0-2] [2-4] [4-6] [6-8] Handling ip. PBS ip. LPS
IL-6 Ab,   IGF-I : effet diurétique per se, contrecarrent l’effet antidiurétique du   LPS IL-6 Ab   (12mg) IGF-I  (1mg) 3V Déséquilibre de la balance  IL-6 Ab  /  IGF-I  :  responsable du dysfonctionnement des neurones VP Palin, Moos et al .  Neurobiol Aging. 2008 IGF-I IL-6 Ab Rétablir la balance IL-6/IGF-I : pallier le dysfonctionnement neuronal ? Rats 22 mois 30 min LPS Diuresis changes (g) # a # b -10 -5 0 5 Diuresis changes (g) § d -10 -5 0 5 10 # c * c
Vieillissement : inflammation et dysfonctionnement neuronal astrocyte Neurone  VP input 22mois  astrocyte Neurone  VP input 3mois VP VP LPS control LPS control IL-6 Ab IGF-I
IL-6 & IGF-I collaborateurs Bordeaux  Montpellier Laboratoire PsyNuGen – CNRS – UMR 5226 – Université Bordeaux 2 Institut de génomique fonctionnelle NADJAR Agnès SAUVANT Julie DUDIT Jennifer MOREAU Marie  PALIN Karine RABIE Alain  ORCEL Hélène  Françoise MOOS
Transmission volumique peptidergique Plasticité fonctionnelle cérébrale Reconfiguration des réseaux neuronaux soumis à des informations multiples Assurer la fonction physiologique prioritaire Neurones OT De neurones aux neurones  et de neurones à glie Modélisation mathématique des éléments clefs de l’activité par bursts et du fonctionnement du réseau neuronal Rossoni, Feng, Tirozzi, Brown, Leng, Moos.  PLoS Comput Biol. 2008
Allaitement – déshydratation : 2 types d’activation distincts Non compatibles 10 min Bursts rythmiques Pulses d’OT 0 10 rate (sp/s) 0 10 rate (sp/s) 10 min Libération tonique d’OT 0 10 Activation tonique rate (sp/s) 0 10 rate (sp/s) 20 10 0 Firing rate (sp/s) 10 50 min 20 0 40 30 NaCl 9% ip Bursts retardés
Moos F, et al. Exp Brain Res. 1989 Informations osmotiques Informations mammaires Lactation: comment “dealer” avec 2 types d’informations simultanées ? Activation tonique Bursts rythmiques Transmission volumique De neurone-à-neurone – à-glie Libération dendritique OT
OT endogène nécessaire à la genèse des bursts Inhibition Lambert RC, Moos FC, Richard P.  Neuroscience. 1993 La libération d’OT intra-NSO :   Prérequis à l’activité par “bursts” Bloquer les récepteurs de l’OT n’empêche pas l’activation tonique  par un stimulus osmotique 20 10 0 Firing rate (sp/s) 10 50 min 20 0 40 30 dOVT 10-5 M 40 10 30 min 20 20 0 0 OT 10 -6  M icv Firing rate (sp/s) facilitation
Processus complexe qui conditionne la fonctionnalité du système OT Rôles de la libération dendritique d’OT Remaniement morphologique plasticité neurogliale Reconfiguration du réseau neuronal OT
1 - Reconfiguration de la morphologie des réseaux Appositions soma/soma & soma/dendrites (1) Faisceaux de dendrites (2) 1. Theodosis D;  1999, 2002  2. Hatton, G; J. Chem. Anat. 1999 Theodosis D  1999, 2002 Multiples synapses
Chaque neurone a 2 dendrites allant dans des bundles différents Chaque bundle reçoit les dendrites de deux clusters adjacents seulement  Structure comparable à une chaîne Neurones groupés en clusters Modélisation de la topologie des neurones OT Diagramme schématique de la topologie du réseau modélisé NSO axones
2 - Contrôle paracrine retrograde des afférences Afférences GABA Afférences GLU Culture organotypique NSO ,[object Object],[object Object],[object Object],Wang & Hatton, J. Neurophysiol., 2004 Tranches rattes lactantes low-Ca 2+  medium Bursts rythmiques Volée de PPSEs GLU ? Israel et al., EJN, 2003
Nature des afférences - modélisation Activité de base aléatoire - stochastique Pas de neurones drivers – inputs excitateurs et inhibiteurs  aléatoires 0 200 400 600 800 1000s 0 40 20 60 80 F (sp/s) In vivo simulé Distribution des f et des IIS 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0 0.5 1 Interspike interval (s) Normalised incidence Profil de f intra-bursts
Mécanismes du rétrocontrôle paracrine des afférences OT Glu Glu R Kombian et al. Neuron,1997  Prog Brain Res, 2002 Ca 2+ ↓   libération de Glu via la  modulation de VDCC (N-type) ↓  EPSCs évoqués endo- cannabinoids   Hirasawa et al.,  J; Physiol., 2004 CB1R GABA GABA A  R de Kock et al.,  JN, 2003 J. Physiol, 2004 Ca 2+ Adenosine A 1 R ATP Desarm é nien, 2004 Brussaard et al.,  J Physiol. 1996
forte inhibition de l’activité de base Inhibition des bursts Moos, J. Physiol., 1995 Importance du rétrocontrôle des afférences in vivo - modélisation  faible inhibition de l’activité de base facilitation des bursts forte excitation de l’activité de base inhibition des bursts La tétée     l’activité des cellules les plus rapides 0 0 30 min Rate (sp/sec) GABA 0 min 0 30 Rate (sp/sec) GABA NaCl 9% ip 0 20 40 60 Temps (min) 0 30 Rate (sp/sec) Niveau moyen des inputs Avec stimulus tétée Sans stimulus tétée Fréquence moyenne
3 - Contrôle autocrine-paracrine des neurones OT Mécanismes et cinétiques de libération
Michel  Desarménien  Biologie des neurones endocrines (Montpellier)  Souris transgéniques exprimant le gène de l’eGFP sous contrôle du promoteur de l’OT Libération somato-dendritique par exocytose OT, eGFP et neurophysine empaquetés dans les  granules de neurosécrétion (Young et al., 1999, J Neuroendocrinol, 11) Pow & Morris 1989, Neurosc. 32:435-439
CCDV Ca 2+ Complexe SNARE Mécanismes de libération dendritique Exocytose IP3-R OT Stimulus tétée ‘ feed forward’ tétée-dépendant Syntaxin Mobilisation du Ca2+  des pools intracellulaires Lambert, Moos et al., J. Physiol 1994 de Kock et al., JN 2003 les PA provoquent un influx de Ca 2+   Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ “ Priming effect “   ↗   pool prêt à être libéré Ludwig et al., Nature 2002 ↗  Pool de réserve Synaptophysin
Role of dendritic release in generating bursts ‘ priming’ input OT reserve excess of OT release abrupt breakdown of OT stores burst Suckling inputs Lambert, Moos et al., J. Physiol 1994 de Kock et al., JN 2003 Ca 2+ CCDV Ca 2+ SNARE complex Ca 2+ OT Release RRP Ludwig et al., Nature 2002 IP3-R OT reserve Syntaxin Synaptophysin [Ca 2+ ] i  dynamics  Priming Endocannabinoids - activity-dependent depletion  (release) reduced release Rossoni, Feng, Tirozzi, Brown, Leng, Moos.  PLoS Comput Biol. 2008 Mfr (sp/s) Simulation of the mean frequency Activity-dependent dendritic release 200 400 600 0 10 20 30 40 50 60 0 OT (UI) time (sec)
Conséquences fonctionnelles du contrôle autocrine-paracrine
Dépolarisation membranaire -  Lambert, Moos, Richard . Neuroscience. 1993 In vivo Excitabilité accrue Chevaleyre et al, J. Neurosci, 2000 ,2001   OT -40 mV -60 mV 0 Ca 2+ in vitro 5 min OT  10 -5  M 40 20 0 Rate (sp/sec)
Modélisation des conductances impliquées dans l’expression de l’activité Afférences HAP AHP AHP HAP V
Modélisation des changements d’activité ↗  irrégularité de décharge & cross corrélations Irrégularité Cross correlation IN VIVO MODEL MODEL -100 -80 -60 -40 -20 0 0.86 0.87 0.88 0.89 0.9 Time to burst (s) Firing irregularity -100 -80 -60 -40 -20 0 0 0.01 0.02 0.03 Time to burst (s) Cross-correlation ‘ intra-cluster’  Réseau Réseau Cluster Time(sec) Cell 1 Cell 2 Spikes/sec 3 38 0 400 0 4020 404 0 40 30 20 10 0
Coordination du comportement entre neurones du réseau ↗  amplitude des  bursts Intra-NSO left. SON OT  10 -5  M 40 20 0 Rate (sp/sec) Pool critique de neurones  recrutés par OT    bursts facilités dans tout le réseau PVN PVN SON SON right SON 40 20 0 Rate (sp/sec) 5 min
Modélisation des interactions neuronales via l’OT Transfert de l’information au sein du réseau  Via un “cross-talk” autocrine - paracrine  clusters de neurones faisceaux de dendrites étroitement connectés par OT + effet excitateur d’OT sur les neurones OT Pas de neurones GLU “drivers” de bursts Feedback positif qui soutient la genèse et la synchronisation  des bursts sur tous les neurones du réseau
Modèle mathématique = la vraie vie en temps réel ? Bursts rythmiques ?
Le modèle reproduit tous les effets pharmacologiques obtenus in vivo In vivo simulé 0 20 40 0 1000 2000 3000 Hypertonic saline Time (s) Frequency (spikes/s) Time (s) 0 40 80 0 600 GABA Frequency (spikes/s) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 20 40 60 Time (s) Frequency (sp/s) GABA
L’activation synchrone de milliers de neurones OT est un processus émergent qu’un ban de poissons qui se déplace qu’une nuée d’oiseaux  qui s’envole de façon étroitement coordonnée sans un seul leader qui se développe de la même façon
Les “bio-modéliseurs” Computational Neuroscience THE  BABRAHAM  INSTITUTE Jiangfeng Feng Enrico Rossoni Brunello Tirozzi   Gareth Leng   David Brown Françoise Moos Biomedical Sciences EU Grant ‘ Pulse Network’ N° Bio4-98-0135 Department of Physics
 
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Sne 2009 03sept

  • 1. Plasticité fonctionnelle cérébrale : impact de la transmission volumique peptidergique. Des concepts neuroendocriniens. F. Moos, Laboratoire PsyNuGen, Université de Bordeaux 36 ème COLLOQUE SOCIETE DE NEUROENDOCRINOLOGIE F. Moos, Laboratoire PsyNuGen, Université de Bordeaux
  • 2. Volume transmission in the brain : novel mechanism for neural transmission, Fuxe & Agnati, 1991, Raven Press, Ltd., New York Agnati et al., 1986; Zoli and Agnati, 1996; Agnati et al., 1995 « Wiring versus volume transmission »
  • 3. Modes de transmission volumique Diffusion extrasynaptique Libération à proximité des synapses Peptides Acides aminés Varicosités non jonctionnelles cathécholamines Transmission paracrine vésiculaire non neuronale endothéline libération paracrine de NO neuronale-non neuronale NO
  • 4. « Wiring versus volume transmission » Neuron-to-neuron and neuron to glia Glia-to-neuron
  • 5. Le système hypothalamo-neurohypophysaire OT VP Llorens-Cortes C et al. Prog Brain Res. 2008 Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 2004 ; Endocrinology. 2004 Apeline VP
  • 6. Fonctions endocrines contrôlées Hyperosmolarité - déshydratation Equilibre hydromineral Le "crabe aux pinces d'or" page 28 Hergé, Castermann, 1947. parturition - tétée Reproduction Jacopo Robusti, dit LE TINTORET (1518 - 1594). Naissance de la voie lactée - National Gallery de Londres
  • 7. Activité phasique non synchrone Libération tonique de VP  antidiurèse 2ml NaCl 9% ip 10 min Activation des neurones VP lors d’une hyperosmolarité Hyperosmolarité Neurones VP PVN SON SON PVN 0 10 20 30 Firing rate (sp/sec) Firing rate (sp/sec) 0 10 20 30
  • 8. Firing rate (sp/sec) Natriurèse Rôle complémentaire de l’AVP dans la régulation hydro-minérale Activation tonique Libération tonique d’OT  Activation des neurones OT lors d’une hyperosmolarité Neurones OT PVN SON SON PVN 10 min Libération tonique d’OT Activation tonique 0 10 0 10
  • 9. Activation des neurones OT lors de l’allaitement 0 10 Fréquence (sp/sec) 0 10 Bursts synchrones Libération pulsatile d’OT Ejection de lait Réaction d’étirement 5 min Pression intramammaire PVN SON SON PVN
  • 10. Conductances impliquées dans la dynamique des potentiels d’action et l’expression de l’activité rythmique Les différents types d’activité dépendent des propriétés membranaires Capacitance conductance Na + conductance K + conductance Ca 2+ conductance Ca 2+ - activated K + Afférences HAP AHP Propriétés intrinsèques des neurones OT
  • 11. Cas des neurones OT Les différents types d’activité dépendent des afférences 5 min Pups on Pups on Pups off 5 min Pups on Pups on Pups off Afférences 5 min Pups on Pups on Pups off
  • 12. Les différents types d’activité dépendent surtout d’une transmission volumique De glie-à-neurones De neurones-à-neurones et de neurones-à-glie neurones Afférences Astrocytes
  • 13. Transmission volumique peptidergique Plasticité fonctionnelle cérébrale Reconfiguration des réseaux neuronaux soumis à des informations multiples Assurer la fonction physiologique prioritaire Rôle délétère des cellules gliales dans les conditions physio-pathologiques Perte de plasticité fonctionnelle cérébrale Dysfonctionnement des réseaux neuronaux Participation dynamique des astrocytes à une régulation physiologique Plasticité cérébrale De glie à neurones De neurones à neurones et glie ➩ rôle sensoriel dans l’osmorégulation de cellules neuroendocrines
  • 14. OVLT SFO Osmorécepteurs Centraux VP NPV NSO Apeline Hypo osmolarité Surcharge aqueuse Osmosensibilité et neurones VP Osmorécepteurs périphériques ® ® ® ® ® Retention d’eau antiduresis déshydratation Diurèse aqueuse Élimination d’eau 0 10 20 30 Firing rate (sp/sec) 2ml NaCl 9% ip Firing rate (sp/sec) 0 10 30 10 min 20 hypoosmolarité
  • 15. Osmosensibilité intrinsèque des neurones VP Hyperosmolarité + Na + Na + VP Isoosmolarité Na + VP Ap Hypoosmolarité Ap Osmorécepteurs : Mécanorécepteurs (canaux ioniques inactivés par la tension membranaire) Oliet & Bourque, Trends Neurosci 1994 Participation des astrocytes
  • 16. - SNC : rôle osmolyte / régulation vol. cellulaire Découverte de la taurine gliale - SHNH MIYATA, MATSUSHIM & HATTON , J Comp Neurol, 1997 Concentrée dans les pituicytes Libérée par l’hypoosmolarité Pituicyte taurine Astrocyte Libérée par l’hypoosmolarité -19 mosm.l -1 - 48 mosm.l -1 Normalized [3H]-taurine release (% of basal) 100 200 150 250 0 20 40 60 80 Time (min) Libérée par les astrocytes - 48 mosm.l -1 Hussy, et al & Moos J Physiol. 2000 Br J Pharmacol. 2000 + fluorocitrate taurine NSO Taurine concentration (mmol/mg prot) 310 270 (1) 270 (2) Osmolality Neurohypophyse VP
  • 17. Osmosensibilité - diffusion à travers des canaux ioniques Diffusion passive à travers des canaux Cl - sensibles au volume Taurine Astrocyte Pituicyte Taurine VP Hussy N, Deleuze C, Brès V, Moos FC. Adv Exp Med Biol. 2000 J Physiol. 2000 ; Br J Pharmacol. 2000 Osmosensibilité élevée VP Hypo + 100 200 260 280 300 320 340 Osmolarité (mosmol.l -1 ) Neurohypophyse NSO Libération de taurine (%) Canaux Cl - sensibles au volume Hyper Hypo + Hyper
  • 18. La taurine, action via les R Gly des neurones VP GlyR Taurine Cl - Cl - GlyR Taurine Hussy N, Deleuze C, Pantaloni A, Desarménien MG, Moos F. J Physiol. 1997 Neurohypophyse (terminaisons isolées) 1 min Taurine + strychnine 25 mM K + Taurine 200 400 600 800 1000 [Ca 2+ ]i (nM) Taurine + Strychnine contrôle 2 s 0.3 nA NSO (neurones dissociés) 1 ère démo R Gly sur terminaisons axones dans SNC !
  • 19. La taurine contrôle l’activité fonctionnelle des neurones VP via les R Gly Neurohypophyse ( in vitro ) VP Hypo Hypo VP GlyR Cl - - Gly R Hussy, Deleuze, Brès, Moos. Adv Exp Med Biol. 2000 Hussy, Brès, Rochette, Duvoid, Alonso, Dayanithi, Moos. J Neurosci. 2001 Hussy, Deleuze, Desarménien, Moos. Prog Neurobiol. 2000 En présence de taurine En absence de taurine 100 0 200 300 400 100 0 200 300 500 400 Libération de VP Induite par le K + (%) Contrôle Hypo-osmotique Hypo-osmotique + strychnine + + Temps (min) F r é q u e n c e ( P A / s ) 5 10 0 Strychnine NSO ( in vivo ) 5 10 0 15 rat surcharge aqueuse rat normalement hydraté
  • 20. La taurine diffuse jusqu’aux R Gly extrasynaptiques en périphérie des soma Synp ou Synb / RGly RGly en clusters en périphérie des soma des neurones à distance des terminaisons synaptiques Processus des astrocytes étroitement associés aux clusters de RGLY Deleuze C, Alonso G, Lefevre IA, Duvoid-Guillou A, Hussy N. Neuroscience. 2005 GFAP / RGly Taurine Astrocyte GlyR inputs Neurone
  • 21. Osmorégulation : 2 systèmes complémentaires antagonistes Hyperosmolarité Isoosmolarité Hypoosmolarité + Na + Na + VP Na + VP Ap Ap Excitateur neuronal: Afférences et mécanoR activé par l’hyperosmolarité désactivé par l’hypoosmolarité Inhibiteur glial : Astrocytes - taurine - R Gly activé par l’hypoosmolarité désactivé par l’hyperosmolarité Astrocytes Cl - Astrocytes mécanoR mécanoR Afférences taurine R Gly Cl - R Gly taurine
  • 22.
  • 23. Transmission volumique peptidergique Rôle délétère des cellules gliales dans les conditions physio-pathologiques Perte de plasticité fonctionnelle cérébrale Dysfonctionnement des réseaux neuronaux Participation dynamique des astrocytes à une régulation physiologique Plasticité cérébrale De la glie aux neurones
  • 24. Astrocytes : partenaires actifs de la synapse Ils contrôlent la transmission synaptique via : la recapture de neurotransmetteurs et la libération de gliotransmetteurs Dans les conditions physiologiques Concept de la synapse « tripartite » Neurone VP inputs astrocyte Facteurs inflammatoires gliaux et vieillissement Dans les conditions inflammatoires La glie exerce un contrôle supplémentaire via : une libération de molécules inflammatoires qui vont affecter le fonctionnement des réseaux neuronaux 10 5 0 Control F (sp s - 1 ) - 1 ) D-serine 100 s 10 5 0 100 s F (sp/s -1 )
  • 25. Vieillissement : statut astrocytaire Palin, Moreau, Orcel, Duvoid-Guillou, Rabié, Kelley, Moos. Neurobiol Aging. 2008 Astrocytes hypertrophiés et activés GFAP 3 mois 22 mois IL-6 – IGF-I : facteurs inflammatoires pertinents IL-6 GFAP 20  m IGF-I GFAP 20  m 0 5000 10000 GFAP/Actin (AU) 3 mois 22 mois mRNA GFAP
  • 26. IL-6 et IGF-I : modulent l’activité des neurones VP Palin, Moos et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 Action directe sur les R exprimés par les neurones VP IL-6 endogène : rôle excitateur IGF-I : rôle inhibiteur (hyperpolarisation) Ster, Colomer, Monzo, Duvoid-Guillou, Moos, Alonso, Hussy. J Neurosci. 2005 STAT-3 Overlay AVP 40  m 1 h post IL-6 10 5 0 F (sp / s) contrôle 5 0 F (sp / s) 1h post IL-6 Ab 100 s contrôle IGF-I 100s Rate (sp/s) 10 0 IGF-I IGF-I R AVP Overlay 40  m
  • 27. Vieillissement : balance IL-6 / IGF-I déséquilibrée IGF-I disparait IL-6 surexprimé 22mois 3mois IL-6 IGF-I 22mois 3mois Palin, Moos et al . Neurobiol Aging. 2008 40  m 40  m IL-6 IGF-I
  • 28. Vieillissement : statut neuronal 35  m VP 3 mois 22 mois Neurones hypertrophiés et activés Palin, Moos et al . Neurobiol Aging. 2008 20  m 20  m 23  m cfos mRNA level (AU) ** 0 500 1000 3 mois 22 mois c-fos mRNA Plasma AVP release (pg/ml) 0 10 20 3 mois 22 mois ** libération VP
  • 29. [VP] plasma Diurèse Vieillissement : réactivité des neurones VP à un stimulus (LPS) 3mois 22mois Dysfonctionnement des neurones VP Palin, Moos et al . Neurobiol Aging. 2008 LPS Plasma [AVP] (pg/ml) * * # # Time post i.p. LPS 0 5 10 15 20 25 30 35 1 h 2 h 3 h 6 h 18 h Handling ip. PBS ip. LPS Plasma [AVP] (pg/ml) # # Time post i.p. LPS 0 5 10 15 20 25 30 35 Control 1 h 2 h 3 h 6 h 18 h * # * Cumulative diuresis (g) Time intervals post LPS (h) 0 1 2 [0-2] [2-4] [4-6] [6-8] Handling ip. PBS ip. LPS Cumulative diuresis (g) # Time intervals post LPS (h) 0 1 2 3 4 5 [0-2] [2-4] [4-6] [6-8] Handling ip. PBS ip. LPS
  • 30. IL-6 Ab, IGF-I : effet diurétique per se, contrecarrent l’effet antidiurétique du LPS IL-6 Ab (12mg) IGF-I (1mg) 3V Déséquilibre de la balance IL-6 Ab / IGF-I : responsable du dysfonctionnement des neurones VP Palin, Moos et al . Neurobiol Aging. 2008 IGF-I IL-6 Ab Rétablir la balance IL-6/IGF-I : pallier le dysfonctionnement neuronal ? Rats 22 mois 30 min LPS Diuresis changes (g) # a # b -10 -5 0 5 Diuresis changes (g) § d -10 -5 0 5 10 # c * c
  • 31. Vieillissement : inflammation et dysfonctionnement neuronal astrocyte Neurone VP input 22mois astrocyte Neurone VP input 3mois VP VP LPS control LPS control IL-6 Ab IGF-I
  • 32. IL-6 & IGF-I collaborateurs Bordeaux Montpellier Laboratoire PsyNuGen – CNRS – UMR 5226 – Université Bordeaux 2 Institut de génomique fonctionnelle NADJAR Agnès SAUVANT Julie DUDIT Jennifer MOREAU Marie PALIN Karine RABIE Alain ORCEL Hélène Françoise MOOS
  • 33. Transmission volumique peptidergique Plasticité fonctionnelle cérébrale Reconfiguration des réseaux neuronaux soumis à des informations multiples Assurer la fonction physiologique prioritaire Neurones OT De neurones aux neurones et de neurones à glie Modélisation mathématique des éléments clefs de l’activité par bursts et du fonctionnement du réseau neuronal Rossoni, Feng, Tirozzi, Brown, Leng, Moos. PLoS Comput Biol. 2008
  • 34. Allaitement – déshydratation : 2 types d’activation distincts Non compatibles 10 min Bursts rythmiques Pulses d’OT 0 10 rate (sp/s) 0 10 rate (sp/s) 10 min Libération tonique d’OT 0 10 Activation tonique rate (sp/s) 0 10 rate (sp/s) 20 10 0 Firing rate (sp/s) 10 50 min 20 0 40 30 NaCl 9% ip Bursts retardés
  • 35. Moos F, et al. Exp Brain Res. 1989 Informations osmotiques Informations mammaires Lactation: comment “dealer” avec 2 types d’informations simultanées ? Activation tonique Bursts rythmiques Transmission volumique De neurone-à-neurone – à-glie Libération dendritique OT
  • 36. OT endogène nécessaire à la genèse des bursts Inhibition Lambert RC, Moos FC, Richard P. Neuroscience. 1993 La libération d’OT intra-NSO : Prérequis à l’activité par “bursts” Bloquer les récepteurs de l’OT n’empêche pas l’activation tonique par un stimulus osmotique 20 10 0 Firing rate (sp/s) 10 50 min 20 0 40 30 dOVT 10-5 M 40 10 30 min 20 20 0 0 OT 10 -6 M icv Firing rate (sp/s) facilitation
  • 37. Processus complexe qui conditionne la fonctionnalité du système OT Rôles de la libération dendritique d’OT Remaniement morphologique plasticité neurogliale Reconfiguration du réseau neuronal OT
  • 38. 1 - Reconfiguration de la morphologie des réseaux Appositions soma/soma & soma/dendrites (1) Faisceaux de dendrites (2) 1. Theodosis D; 1999, 2002 2. Hatton, G; J. Chem. Anat. 1999 Theodosis D 1999, 2002 Multiples synapses
  • 39. Chaque neurone a 2 dendrites allant dans des bundles différents Chaque bundle reçoit les dendrites de deux clusters adjacents seulement Structure comparable à une chaîne Neurones groupés en clusters Modélisation de la topologie des neurones OT Diagramme schématique de la topologie du réseau modélisé NSO axones
  • 40.
  • 41. Nature des afférences - modélisation Activité de base aléatoire - stochastique Pas de neurones drivers – inputs excitateurs et inhibiteurs aléatoires 0 200 400 600 800 1000s 0 40 20 60 80 F (sp/s) In vivo simulé Distribution des f et des IIS 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0 0.5 1 Interspike interval (s) Normalised incidence Profil de f intra-bursts
  • 42. Mécanismes du rétrocontrôle paracrine des afférences OT Glu Glu R Kombian et al. Neuron,1997 Prog Brain Res, 2002 Ca 2+ ↓ libération de Glu via la modulation de VDCC (N-type) ↓ EPSCs évoqués endo- cannabinoids Hirasawa et al., J; Physiol., 2004 CB1R GABA GABA A R de Kock et al., JN, 2003 J. Physiol, 2004 Ca 2+ Adenosine A 1 R ATP Desarm é nien, 2004 Brussaard et al., J Physiol. 1996
  • 43. forte inhibition de l’activité de base Inhibition des bursts Moos, J. Physiol., 1995 Importance du rétrocontrôle des afférences in vivo - modélisation faible inhibition de l’activité de base facilitation des bursts forte excitation de l’activité de base inhibition des bursts La tétée  l’activité des cellules les plus rapides 0 0 30 min Rate (sp/sec) GABA 0 min 0 30 Rate (sp/sec) GABA NaCl 9% ip 0 20 40 60 Temps (min) 0 30 Rate (sp/sec) Niveau moyen des inputs Avec stimulus tétée Sans stimulus tétée Fréquence moyenne
  • 44. 3 - Contrôle autocrine-paracrine des neurones OT Mécanismes et cinétiques de libération
  • 45. Michel Desarménien Biologie des neurones endocrines (Montpellier) Souris transgéniques exprimant le gène de l’eGFP sous contrôle du promoteur de l’OT Libération somato-dendritique par exocytose OT, eGFP et neurophysine empaquetés dans les granules de neurosécrétion (Young et al., 1999, J Neuroendocrinol, 11) Pow & Morris 1989, Neurosc. 32:435-439
  • 46. CCDV Ca 2+ Complexe SNARE Mécanismes de libération dendritique Exocytose IP3-R OT Stimulus tétée ‘ feed forward’ tétée-dépendant Syntaxin Mobilisation du Ca2+ des pools intracellulaires Lambert, Moos et al., J. Physiol 1994 de Kock et al., JN 2003 les PA provoquent un influx de Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ “ Priming effect “ ↗ pool prêt à être libéré Ludwig et al., Nature 2002 ↗ Pool de réserve Synaptophysin
  • 47. Role of dendritic release in generating bursts ‘ priming’ input OT reserve excess of OT release abrupt breakdown of OT stores burst Suckling inputs Lambert, Moos et al., J. Physiol 1994 de Kock et al., JN 2003 Ca 2+ CCDV Ca 2+ SNARE complex Ca 2+ OT Release RRP Ludwig et al., Nature 2002 IP3-R OT reserve Syntaxin Synaptophysin [Ca 2+ ] i dynamics Priming Endocannabinoids - activity-dependent depletion (release) reduced release Rossoni, Feng, Tirozzi, Brown, Leng, Moos. PLoS Comput Biol. 2008 Mfr (sp/s) Simulation of the mean frequency Activity-dependent dendritic release 200 400 600 0 10 20 30 40 50 60 0 OT (UI) time (sec)
  • 48. Conséquences fonctionnelles du contrôle autocrine-paracrine
  • 49. Dépolarisation membranaire - Lambert, Moos, Richard . Neuroscience. 1993 In vivo Excitabilité accrue Chevaleyre et al, J. Neurosci, 2000 ,2001 OT -40 mV -60 mV 0 Ca 2+ in vitro 5 min OT 10 -5 M 40 20 0 Rate (sp/sec)
  • 50. Modélisation des conductances impliquées dans l’expression de l’activité Afférences HAP AHP AHP HAP V
  • 51. Modélisation des changements d’activité ↗ irrégularité de décharge & cross corrélations Irrégularité Cross correlation IN VIVO MODEL MODEL -100 -80 -60 -40 -20 0 0.86 0.87 0.88 0.89 0.9 Time to burst (s) Firing irregularity -100 -80 -60 -40 -20 0 0 0.01 0.02 0.03 Time to burst (s) Cross-correlation ‘ intra-cluster’ Réseau Réseau Cluster Time(sec) Cell 1 Cell 2 Spikes/sec 3 38 0 400 0 4020 404 0 40 30 20 10 0
  • 52. Coordination du comportement entre neurones du réseau ↗ amplitude des bursts Intra-NSO left. SON OT 10 -5 M 40 20 0 Rate (sp/sec) Pool critique de neurones recrutés par OT  bursts facilités dans tout le réseau PVN PVN SON SON right SON 40 20 0 Rate (sp/sec) 5 min
  • 53. Modélisation des interactions neuronales via l’OT Transfert de l’information au sein du réseau Via un “cross-talk” autocrine - paracrine clusters de neurones faisceaux de dendrites étroitement connectés par OT + effet excitateur d’OT sur les neurones OT Pas de neurones GLU “drivers” de bursts Feedback positif qui soutient la genèse et la synchronisation des bursts sur tous les neurones du réseau
  • 54. Modèle mathématique = la vraie vie en temps réel ? Bursts rythmiques ?
  • 55. Le modèle reproduit tous les effets pharmacologiques obtenus in vivo In vivo simulé 0 20 40 0 1000 2000 3000 Hypertonic saline Time (s) Frequency (spikes/s) Time (s) 0 40 80 0 600 GABA Frequency (spikes/s) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 20 40 60 Time (s) Frequency (sp/s) GABA
  • 56. L’activation synchrone de milliers de neurones OT est un processus émergent qu’un ban de poissons qui se déplace qu’une nuée d’oiseaux qui s’envole de façon étroitement coordonnée sans un seul leader qui se développe de la même façon
  • 57. Les “bio-modéliseurs” Computational Neuroscience THE BABRAHAM INSTITUTE Jiangfeng Feng Enrico Rossoni Brunello Tirozzi Gareth Leng David Brown Françoise Moos Biomedical Sciences EU Grant ‘ Pulse Network’ N° Bio4-98-0135 Department of Physics
  • 58.  
  • 59. merci

Hinweis der Redaktion

  1. processus décrit il y a plus de 20 ans Agnati et al., 1986; Zoli and Agnati, 1996 Volume transmission in the brain : novel mechanism for neural transmission, Fuxe & Agnati, 1991, Raven Press, Ltd., New York
  2. Dans le cerveau, la libération des neuropeptides est rarement synaptique : elle intervient le plus souvent "en passant", de façon diffuse ou au niveau de varicosités. Ce mode de libération assure à la molécule une diffusion plus large mais un signal moins intense. Il s'agit en fait d'une sécrétion de type hormonal paracrine (Calas, 1998). Leur mode d'action particulier : libérés en un point donné, les neuropeptides diffusent plus ou moins loin et stimulent des populations neuronales et/ou gliales diverses. Synapses sans récepteurs (varicosités présynaptiques). Libèrent neurotransmetteur dans le liquide extracellulaire. Capturé par récepteurs du voisinage. Extrasynaptic communication between neurons or neurons and glia is mediated by the diffusion of neuroactive substances through the extracellular space (ECS)
  3. processus décrit il y a plus de 20 ans Agnati et al., 1986; Zoli and Agnati, 1996 Volume transmission in the brain : novel mechanism for neural transmission, Fuxe & Agnati, 1991, Raven Press, Ltd., New York
  4. Les impacts fonctionnels (de l’échelon moléculaire à celui de réseau neuronal) et les implications physiologiques, n’ont été découverts, analysés et interprétés que dans les systèmes neuroendocriniens, en particulier le système hypothalamo-neurohypophysaire. Les neurones à vasopressine (VP) et à ocytocine (OT) avec leurs partenaires indispensables, les cellules gliales, constituent de ce point de vue, un modèle particulièrement attractif Implication de peptides spécifiques dont la nature dépend des fonctions neuroendocrines contrôlées.
  5. Lors de la lactation, les neurones OT doivent assurer cette double fonction physiologique
  6. Effect of hypoosmotic perfusion on amino acid release from the posterior pituitary in vitro. Isolated posterior neural lobes were preincubated in isoosmotic (310 mOsm/kg) ACSF under 95% O2/CO2 gas for 30 minutes. We then collected for analysis the superfused isoosmotic ACSF (310, superfusion time, 0–20 minutes), and superfused hypoosmotic (270 mOsm/kg) ACSF for 40 minutes (270(1), superfusion time 20–40 minutes; 270(2), superfusion time 40–60 minutes). *, Significant difference from isoosmotic ACSF at P , 0.05 using the paired t-test. The values (bars) are mean concentrations (6 SE) from five samples of six pituitaries per sample. Glu, glutamate; Gln, glutamine; Tau, taurine pituitary immunolabeled for taurine (A,B) and GFAP (C) with GSSP. A: Strong labeling is found as numerous metallic gold and silver particles over the cytoplasm of a pituicyte (p). Labeling is not seen within intracellular organelles such as mitochondria, endoplasmic reticulum, and liposome (l). Non-immunoreactive axonal boutons (ax) are seen to be enclosed by immunoreactive glial cells. B: Some of the neurosecretory axons (*) have weak taurine immunoreactivity compared with that of pituicytes, but others do not. C: GFAP immunoreactivity is seen only in the cytoplasm of the pituicytes. Scale bar 5 1 μm. Electron micrographs of taurine-like immunoreactivity (IR) in the SON. (A) In the ventral glial lamina, which contains most glial cell bodies, strong labeling is observed over the cytoplasm of a glial cell. An axon (ax) and an axonal bouton (b) are not immunoreactive, whereas a dendrite (D) shows weak IR. gf, glial filaments. (B) In the area of neuronal cell bodies of the SON, a non-immunoreactive bouton (b) making synapse on a somatic spine (arrow) is surrounded by strongly immunoreactive glial processes. P, perikaryon. Scale bars = 290 nm in (A), 390 nm in (B). Arranged from Decavel and Hatton (1995) , with permission. release of [3H]taurine evoked by hyposmotic medium A , release evoked by successive applications of medium of reduced osmolarity (-19 and -48 mosmol l−1), expressed as number of disintegrations per minute (d.p.m.).   Inhibition of glial cell metabolism blocks taurine release Incubation (8 h) with the specific glial toxin fluorocitrate (300 μm) strongly inhibited both basal and hyposmolarity-induced release. A , raw data were expressed in number of disintegrations per minute (dpm), which showed the large block of basal release by the toxin ( n = 4). B , to compare evoked releases, we subtracted the fit of the basal release from the data shown in A in order to null the baseline, and expressed the release in each experiment as the percentage of the maximal release measured in the absence of fluorocitrate. The toxin inhibited evoked release by about 80 %. C , when the stimulated release was normalized to the basal release as in Fig. 1, control and test responses showed similar amplitude and time course.
  7.   Release of taurine shows a high osmosensitivity Note that isosmotic substitution of up to 19 mosmol l−1 NaCl had no effect on taurine release, whereas replacement of 48 mosmol l−1 NaCl evoked a significant enhancement in release.
  8. Taurine release is inhibited by Cl− channel blockers
  9. GlyR clusters are not specifically associated with presynaptic terminals. Superimposed confocal images of sections double immunostained for either GlyRs and synaptobrevin (A-C), or GABAARs and synaptophysin (D-F). GlyR-immunostained clusters located at the periphery of the SON neuron cell bodies frequently appear at a distance from synaptobrevin-immunostained axon terminals, whereas a majority of the GABAAR-immunostained clusters appears closely apposed to synaptophysin-immunostained terminals. The areas shown at higher magnification in (B, C) and (E, F), are delineated in (A) and (D) respectively. Scale bars=15 μm in D (applies for A and D) and 7.5 μm in F (applies for B, C, E, F). Astrocytic processes contain taurine and are closely associated with GlyR clusters. (A-C) Confocal images of a section double immunostained for GFAP and taurine showing that intense taurine-immunostaining is associated with the GFAP-immunostained astrocytic processes extending throughout the SON (C corresponds to the superimposition of both immunostainings within the area delineated in A). (D-H) Superimposed confocal images of sections double immunostained for GFAP and either GlyRs (D-F, H) showing that 1) throughout the SON, GFAP-immunostained processes are closely associated with GlyR- (D-F)
  10. (glial fibrillary acid protein; protéine majeure du cytosquelette des astrocytes) L’activation des astrocytes est un caractère majeur du vieillissement cérébral non pathologique
  11. (glial fibrillary acid protein; protéine majeure du cytosquelette des astrocytes) L’activation des astrocytes est un caractère majeur du vieillissement cérébral non pathologique
  12. L’altération de l’activation des neurones AVP dans le NSO pourrait être due à une altération du ratio IL-6/IGF-1
  13. L’IL-6 Ab n’affecte ni la prise de boisson, ni celle de nourriture, ni la perte de poids induite par le LPS L’IGF-1 n’affecte ni la prise de boisson, ni celle de nourriture, ni la perte de poids induite par le LPS La balance entre facteurs pro- et anti- inflammatoires, IL-6/IGF-1, module l’activation des neurones AVP et par conséquent de la balance hydrique. Chez le rat âgé, le déséquilibre de la balance en faveur des facteurs pro-inflammatoires, est responsable du dysfonctionnement des neurones AVP et de l’état de la balance hydrique
  14. Notre modèle de réseau neuronal incorpore toutes les observations basiques de la physiologie des neurones OT Ce modèle est important car il donne une explication plausible d’un évènement important dans le cerveau qui pourrait être étudié et pourrait expliquer d’autres activités similaires dans le cerveau. Au cours de cette dernière partie, je vous exposerai les éléments clefs de l’activité par bursts, dont une bonne partie émane des travaux de mon laboratoire, et que nous avons introduit dans le modèle. Chaque élément du modèle est inspiré des données concrètes de la littérature
  15. Ce deal est assuré par le l’OT elle-même via un rétrocontrôle de type autocrine paracrine QUI AGIT SUR LES NEURONES HOMOTYPIQUES, SUR LES AFF2RENCES ET SUR LES ASTROCYTES;
  16. Induire - un remaniement morphofonctionnel - une plasticité neuro-gliale du système OT, qui conditionne sa fonctionnalité ECS volume and geometry that in turn affect ECS diffusion. Significant changes in ECS volume and in diffusion barriers occur during development and aging. They are often the result of cell death, astrogliosis, the rearrangement of astrocytic processes and changes in extracellular matrix molecules. Plastic changes in ECS volume, geometry and anisotropy significantly affect the spatial relation of glial processes towards synapses, glutamate or GABA spillover , synaptic cross-talk and neuron-glia communication/interaction.
  17. Induire - un remaniement morphofonctionnel - une plasticité neuro-gliale du système OT, qui conditionne sa fonctionnalité
  18. Schematic diagram illustrating the topology of the model network.
  19. Ce deal est assuré par le l’OT elle-même via un rétrocontrôle de type autocrine paracrine QUI AGIT SUR LES NEURONES HOMOTYPIQUES, SUR LES AFF2RENCES ET SUR LES ASTROCYTES;
  20. Fig 2: ( Top left ) Typical burst in a model cell plotted as instantaneous frequency. ( Top right ) The consensus interspike interval distribution of 23 oxytocin cells recorded from the supraoptic nucleus in vivo ( red circles) compared with the consensus distribution generated by the model ( blue squares). Histograms were constructed from spike activity between actual, or simulated, milk-ejection bursts. The individual distributions were normalized to the height of the mode and averaged; bars are S.E.M. ( Bottom left ) Mean burst profiles of milk-ejection bursts from a real oxytocin cell ( red, circles ) and a model cell ( blue, squares ). Each profile is constructed from 17 bursts, and shows the mean + S.E. instantaneous frequency plotted for each interspike interval within the bursts. ( Bottom right ) A plot of the mean instantaneous frequencies ( + S.E.) against time of occurrence on a semi-log plot, illustrates the brief drop in activity that precedes most of the bursts.
  21. This negative feedback defends the system from over-excitation, and maintains the network activity in an optimal range for bursting. Inhibition présynaptique des inputs excitateurs via les endocannabinoïdes Inhibition présynaptique des inputs inhibiteurs via l’adénosine Inhibition postsynaptique du R GABA A
  22. des inputs excitateurs (via les endocannabinoïdes), défend le système d’une over-excitation des inputs inhibiteurs, défend le système d’une over-inhibition Permet le maintient l’activité du réseau dans un gamme optimale pour exprimer des bursts. B ursting behaviour is observed only within a range of values for the excitatory input. A minimum level of excitation is necessary to start the reflex. I ncreasing the input rate speeds up bursting until the excess of oxytocin release causes an abrupt breakdown. Bar colours correspond to varying the threshold for frequency-dependent release, defined as the reciprocal of the maximum interspike interval allowed for dendritic release. Effect of Suckling on Electrical Activity of Model Cells A and B. In the model, suckling results in activity-dependent retrograde inhibition of the synaptic inputs. Accordingly, as synaptic input level increases, electrical activity increases faster in the absence of suckling than in its presence. The blue squares show the mean firing rate of model cells with normal network interaction (i.e. with suckling input), as a function of the mean synaptic input rate. The red diamonds show the behaviour in the same conditions but without suckling. The inhibitory input is fixed at 80 Hz. Thus in the model, suckling reduces the background activity of the fastest firing cells. (B) As in (A), but plotting the coefficient of variation (CV) of the interspike intervals (SD (interval)/mean (interval)). This standard measure of the irregularity of firing shows that the model cells fire more regularly as the mean level of synaptic input increases. The effect of suckling is to increase the irregularity of firing of neurons, mainly by reducing the firing rate of the fastest cells. (C) In the model, during suckling, the frequency of milk-ejection bursts is related to the average level of synaptic input in a biphasic manner. At very low and at very high levels of input, bursting will not occur. The frequency of bursts was obtained by simulating the model at varying excitatory input rates and, also shows the effect of altering the frequency threshold for dendritic release: the higher the threshold, the fewer bursts will occur. (D) The frequency of bursting depends on how homogeneous the background firing rate of oxytocin cells is. Here, we looked at the effect of a spatially inhomogeneous input on bursting frequency (mean of five trials of 50 min). Homogeneity is measured as the ratio of the SD of the synaptic input rate over the mean. The bars are SD. (E)The effect of endocannabinoids in the model is to increase the range of synaptic input rates compatible with bursting, and to make the mean rate at which bursts occur relatively independent of synaptic input rate within this range. Here, this is illustrated by looking at the consequences of removing the effect of endocannabinoids (no EC, by = 0). This is true for all the threshold values considered, the α setting panel shows the comparison for the control case (fth = 20 Hz).
  23. Induire - un remaniement morphofonctionnel - une plasticité neuro-gliale du système OT, qui conditionne sa fonctionnalité ECS volume and geometry that in turn affect ECS diffusion. Significant changes in ECS volume and in diffusion barriers occur during development and aging. They are often the result of cell death, astrogliosis, the rearrangement of astrocytic processes and changes in extracellular matrix molecules. Plastic changes in ECS volume, geometry and anisotropy significantly affect the spatial relation of glial processes towards synapses, glutamate or GABA spillover , synaptic cross-talk and neuron-glia communication/interaction.
  24. Forte densité de granules de neurosécrétion dans les dendrites
  25. Le priming des réserves dendritiques dépend du stimulus tétée : en absence de stimulus pas de priming! boucle de régula tion positive – autoentretien de la libération dendritique Stimulus-dependent process of priming of the dendritic stores
  26. In the model, the dendritic stores of readily-releasable vesicles are continuously incremented by the suckling-related ‘priming’ input. Their level, averaged over the entire network, increases relatively steadily between bursts despite activity-dependent depletion and bursts tend to occur when the stores are relatively large . The mean level at the time of bursts correlates strongly with the logarithm of the inter-burst interval. The decrease in slope at high levels reflects a reduction of the average release rate, and is a consequence of the suppression of afferent input as a result of endocannabinoid release. This stops the release from becoming regenerative, and allows the stores to increase further. In this phase, the network activity becomes more irregular because of the opposing feedback mechanisms: local activity dependent excitation through the effects of dendritic oxytocin release, and. When the stores are large, spatially coordinated fluctuations of release can have a large impact on the dynamics. If just a few neighbouring cells show coincidentally increased activity due to stochastic variation in their input rates, and have large enough stores, then enough oxytocin can be released to trigger positive feedback and start a burst. Role of Dendritic Release in Generating Bursts. Upper trace: The evolution of the mean firing rate in the model (in spikes/s; average over all neurons); the vertical axis has been capped to highlight the fluctuations of the basal activity. Bottom trace: the evolution of dendritic stores level, given as the average over all the dendrites in the network; grey bars are SD. (B) The stores level at the time of the bursts (average over all dendrites) plotted against the logarithm of the inter-burst interval. (C) The rate of change of the stores plotted against the average store level. Both quantities are averaged over all dendrites. Mono-exponential behaviour, as expected from a process approaching saturation, would appear as a downward straight line, the slope being proportional to the average release rate from stores. This plot shows a slight departure from a mono-exponential trend at high stores levels, where there is a small decrease in the slope, corresponding to a reduction of the release rate, due to endocannabinoid release.
  27. Induire - un remaniement morphofonctionnel - une plasticité neuro-gliale du système OT, qui conditionne sa fonctionnalité ECS volume and geometry that in turn affect ECS diffusion. Significant changes in ECS volume and in diffusion barriers occur during development and aging. They are often the result of cell death, astrogliosis, the rearrangement of astrocytic processes and changes in extracellular matrix molecules. Plastic changes in ECS volume, geometry and anisotropy significantly affect the spatial relation of glial processes towards synapses, glutamate or GABA spillover , synaptic cross-talk and neuron-glia communication/interaction.
  28. Schematic illustrating the organization of a single model neuron: it receives random excitatory and inhibitory synaptic inputs, and its excitability is modelled as a dynamically changing spike threshold that is influenced by a post-spike HAP (parameter THAP), and a slower AHP (TAHP). Each neuron interacts with neighbouring oxytocin neurons by two dendrites that project to bundles (yellow), and its excitability is increased when oxytocin is released in the vicinity of these dendrites (TOT). Activity-dependent production of endocannabinoids (EC) feeds back to reduce synaptic input rates. (B) This analyses the behavior of one model cell during a burst in detail. The upper two raster traces show the times of occurrence of all oxytocin release events in the two dendritic bundles to which the cell is connected. Below this is the soma activity: the black line (V) shows the impact of excitatory and inhibitory inputs, and the blue line shows the dynamic spike threshold, showing the effects of post-spike activity changes and the effects of oxytocin. The bottom three traces show THAP , TAHP, and TOT. fréquence de décharge variable fluctuations ↗ dans le réseau de neurones pattern de décharge fluctuant synchronisé : augmentation des cross sorrélation entre neurones OT Fig 5 : ( Left) The cross-correlation of activity between cells in the model network increases during the period preceding the burst. Squares indicate the mean cross-correlation of firing rate (in sp/0.5 s; cross-correlation measured without time lag , over consecutive 5s-intervals) averaged over all pairs of cells in the network. The correlations are stronger for neighbouring cells, due to direct dendritic interactions, as found by averaging the cross-correlations between the cells projecting to the same bundles. Circles show the average of such ‘intra-cluster’ cross-correlation over all the different clusters in the network. Results shown represent the average over 136 consecutive bursts. Bars are SEM; dashed lines are linear fits. ( Right ) Likewise, the index of dispersion of the firing rate (in spikes/0.5 s, average over 5s stretches) is found to increase towards the bursts. Question : est-ce la conséquence d’une mise en jeu alternée des inputs excitateurs (GLU) et inhibiteurs (GABA) qui serait à l’origine des oscillaitons ? Inputs excitateurs et inhibiteurs aléatoires de nature stochastique (pas de neurones GLU ‘drivers’ contrairement aux données in vitro de l’équipe de D. Poulain-JM Israel à Bdx) Pas incorporés dans le modèle car modèle partiulier de culture organotypique de NSO : reconstitution d’un réseau de neurones qui ne reflète pas la crai vie, puisque résultat pas retrouvé par Hatton sur des coupes fraiches de NSO de femelles lactantes : bursts mais pas synchrones.
  29. Le signal peptidique OT est transmis, répandu au sein de l’hypothalamus par diffusion spatiale. Mais pour produire de tels signaux, c’est toute la population de neurones OT qui doit en même temps être emportée. Le signal doit alors être assez fort pour atteindre des sites distants. La synchronisation est le moyen le plus simple pour atteindre cet objectif. La libération dendritique d’OT accroît la communication entre neurones OT et entames un processus de feed-back positif sur l’activité. Ce processus module, façonne et remodèle l’activité du réseau de neurones OT et conduit et entraîne finalement la nuée, la foule de neurones OT dans des bursts de libération récurrents et massivement intenses.
  30. Induire - un remaniement morphofonctionnel - une plasticité neuro-gliale du système OT, qui conditionne sa fonctionnalité ECS volume and geometry that in turn affect ECS diffusion. Significant changes in ECS volume and in diffusion barriers occur during development and aging. They are often the result of cell death, astrogliosis, the rearrangement of astrocytic processes and changes in extracellular matrix molecules. Plastic changes in ECS volume, geometry and anisotropy significantly affect the spatial relation of glial processes towards synapses, glutamate or GABA spillover , synaptic cross-talk and neuron-glia communication/interaction.
  31. Fig 3: ( Top ) A single burst is occasionally observed in simulations of the network model after the removal of the suckling stimulus. ( Middle left ) The effect of a increase of the excitatory input rate (bar marked Glutamate) in the model, resulting in the termination of bursting. ( Middle, right ) The effect of an increase of the inhibitory synaptic input (bar marked GABA) in the model, resulting in the initiation of bursting in response to a sub-threshold suckling input. ( Bottom left ) The effect of an acute osmotic stimulation on an oxytocin cell in vivo, following application of hypertonic saline treatment. ( Bottom right ) The effect of local application of a GABA agonist on an oxytocin cell in vivo.
  32. "The model gives us a possible explanation of an important event in the brain that could be used to study and explain many other similar brain activities."The synchronous activation of the few thousand oxytocin producing neurons is an example of "emergent" process. It develops in just the same way as a flock of birds or insects - closely coordinated action developing without a single leader. As observed in vivo [2] we found no fixed ‘leader’ or ‘follower’ cells, and the order in which neurons start to burst varies with each burst