2. К чему мы стремимся, когда лечим пациента с
ХЛЛ
• Увеличение продолжительности жизни пациента
путем достижения максимальной эрадикации
МРД
• Минимизация осложнений, связанных с терапией
• Максимальная эффективность в наиболее часто
встречающейся популяции при ХЛЛ - пожилые
пациенты и пациенты с сопутствующей
патологией
4. FCR – золотой стандарт сегодня – 12 летний
follow up
А.Ю. Зарицкий, Е.А. Стадник, собств. данные
Общая выживаемость
(46 мес. vs 90 мес.)
Беспрогрессивная выживаемость
(22 мес vs 58)
5. Плохо – у пожилых….
Общая выживаемость
А.Ю. Зарицкий, Е.А. Стадник, собств. данные
6. Основной коморбидностью, влияющей на
результаты терапии, является патология почек
Общая выживаемость
А.Ю. Зарицкий, Е.А. Стадник, собств. данные
9. Возраст на момент диагноза и прогностические модели
при ХЛЛ
Shanafelt T. et al. Cancer. 2010 Oct 15; 116(20): 4777–4787.
10. Характеристика больных ХЛЛ на момент
диагноза
• Медиана возраста: 72 года1
• Пожилые больные могут быть и сохранными и «хрупкими»
1 Ries LAG et al. SEER Cancer Statistics Review 1975–2005.
2 Yancik R. Cancer 1997; 80:1273–83.
Возраст на
момент д-за
ХЛЛ (лет)
Больных1
(%)
Среднее число
сопут. заболеваний2
≤54 11 n/a
55–64 19 2.9
65–74 27 3.6
75+ 43 4.2
Число сопут. заболеваний
2.9
3.6
4.2
n/a
11. 70% больных ХЛЛ - старше 60 летЗаболеваемостьна100000населения
Возрастные группы, годы
СПбГМУ им. И. П. Павлова
Redaelli A et al. Eur J Cancer Care. 2004; 13(3):279-287
12. Пациенты, включаемые в клинические
исследования, подвергаются жесткой селекции
Моложе
65 лет
Старше 65
лет
Общая выживаемость в течение 3-х лет 87% 88%
3-х летняя беспрогрессивная выживаемость 64% 68%
Частота нейтропений III-IV 26% 30%
Частота анемий III-IV 6% 6%
Частота инфекционных осложнений 23% 25%
Характеристики пациентов, включенных в исследование CLL8:
Медиана возраста 61 год (30 – 80 лет)
Старше 65 лет – 31%
Старше 70 лет – 11%
Среднее значение индекса CIRS – 1
ECOG 0 – у 56% пациентов
Клиренс креатинина > 70 мл/мин.
CCskrf
13. M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2014, Abstract 0019
Исследование CLL 10 GCLLSG группы
Характеристики пациентов
CLL10 (N=564)
Медиана возраста 61 (33-81)
Возраст > 70 лет 79 (14%)
Mедиана CIRS 2
Mедиана СКФ 87 мл/мин
Meдиана ECOG 0
Mужской пол 410 (73%)
Стадия A
B
C
120 (21%)
219 (39%)
225 (40%)
14. Нежелательное явление
FC (%)
n = 272
R-FC (%)
n = 274
BR (%)
n = 78
Все осложнения ¾ степени тяжести 74 80 52
Инфузионные реакции (1-2 дни 1-ого цикла) 4 6 3
Синдром лизиса 3 2 0
Нейтропения 21 34 20
Фебрильная нейтропения 40 42 13
Тромбоцитопения 9 11 22
АИГА 12 5 3
Инфекции 21 25 8
Гепатит В – 2
Вторичные опухоли (добр. и злокач.) 3 7
Исследование FC, FCR и BR в первой линии ХЛЛ
Серьезные нежелательные явления (3/4 степени)
15. ProportionSurviving
Keating, M, MDACC
Выживаемость пациентов в зависимости от возраста
при проведении терапии FCR в первой линии
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7
Years
Pts. Died Age
183 24 <60
72 20 60-69
38 17 ≥70
p = 0.07
p = 0.002
16. Выживаемость пациентов, старше 70 лет в
зависимости от режима проведенной химиотерапии
ProportionSurviving
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 8 10 12 16 18
Years
Pts. Died Age
30 29 F +/- P
20 15 FC/FM
41 19 FCR
p = 0.04
6 14
Keating, M, MDACC
17. Хронический лимфолейкоз - ведущая причина
смертности вне зависимости от тяжести сопутствующей
патологии
70 69
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
a b
Не связанные с ХЛЛ
СвязанныесХЛЛ
Причины смерти
Больные,%
Группа без коморбидности Группа с высокой коморбидностью
Cramer P et al, Blood 2006;108: Abs 2840.
18. Какие оценивают тяжесть состояния
пациента врачи в Европе?
Инструмент Франция Германия Италия Испания Англия
ECOG (WHO in
UK)
Стандарт Стандарт Стандарт Стандарт Стандарт
Karnofsky Иногда Иногда Иногда Очень редко Никогда
Binet staging Для принятия решения о начале лечения
CIRS
Мало кто знает и
пользуется
Только для клин
исследовании
Минимальные
знания
Не знают Не знают
19. • Ceрдце
• Сосуды
• Кроветворение
• Дыхательная система
• Глаза, уши, нос, горло
• Верхние отделы ЖКТ
• Нижние отделы ЖКТ
• Печень и ЖВП
• Почки
• Мочеполовая система
• Костно – мышечная
система
• Нервная система
• Эндокринная система,
молочные железы
• Психиатрические
болезни
CUMULATIVE ILLNES RATING SCALE (CIRS)
Linn B et al. J Am Geriatr. Soc 1968;16:622-626.
Parmelee P et al. J Am Geriatr. Soc 1995;43:130-137.
20. Коморбидность по CIRS – кого мы лечим???
Группа 1
• Нет или очень мало
сопутствующих
заболеваний
• В пределах
возрастных
показателей
Группа 3
• «Глубокая
инвалидность»
• Выраженная
сопутствующая
патология
• Короткая ожида-
емая продолжи-
тельность жизни
Группа 2
• Умеренная
сопутствующая
патология
‘Go go’
FCR – стандарт лечения
Цель – достижение
стойкой ремиссии
‘Slow go’
FCR - lite?
R + «Щадящие»
режимы ХТ
Цель – контроль
заболевания
‘No go’
Паллиативная терапия?
R + «Щадящие»
режимы ХТ?
< 6 баллов по шкале CIRS > 7 баллов до
неспособности
обслуживать себя
пациент себя не
обслуживает
23. Две болезни, оцененные одной степенью тяжести, имеют разное
значение. Учтено много болезней, не имеющих значения.
24. Как это выглядит на практике???
Апрель 2011 года
Пациентка: 24.03.1940 г.р. (71 год)
Диагноз:
Хронический лимфолейкоз IV ст. (Rai), C (Binet), трисомия 12
хромосомы, вариант с мутированными VH- генами
25. На момент первой госпитализации
• Типичный иммунофенотип опухолевых лимфоцитов
(CD19+,CD5+,CD23+) по данным проточной
цитофлуориметрии, высокая экспрессия CD38 (76%)
• Методом FISH выявлена трисомия 12 хромосомы в 80%
проанализированных ядер
• VH - гены – мутированы (96,7% гомологии)
26. Жалобы:
• Выраженная слабость, увеличивающаяся в течение
последних 6 месяцев
• Профузное потоотделение (особенно выраженное в
ночное время)
• Снижение веса на 15 кг за последние полгода
28. Данные осмотра и инструментальных методов
исследования:
• Увеличение шейных, подмышечных, паховых л/у до 3 – 4 см
• Гепатоспленомегалия (объем селезенки 523 мм³)
• Увеличение внутрибрюшных и забрюшинных л/у
(множественные, размерами от 2 – 3 см до 5 – 6 см)
• ЭКГ: рубцовые изменения на задне-нижней стенке левого
желудочка
29. Сопутствующие заболевания
• ИБС: фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма.
Инфаркт миокарда без зубца Q от 09.11.2010 г., стенокардия
напряжения I функционального класса
• Гипертоническая болезнь III ст., риск IV
• Врожденная аномалия проводящей системы сердца –
пароксизмальная рецидивирующая AВ – тахикардия,
состояние после катетерной модификации АВ – соединения
от 2001 года
30. • Бронхиальная астма, среднетяжелое течение, дыхательная
недостаточность I степени
• Мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит,
хронический цистит вне обострения, хроническая болезнь
почек I степени
• Хронический холецистопанкреатит, стеатоз печени
• Хронический комбинированный геморрой в стадии
затихающего обострения
• Деформирующий остеоартроз коленных суставов
Сопутствующие заболевания
31. • Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Хроническая
венозная недостаточность I – II степени
• Гиперметропия слабой степени, начальная возрастная
катаракта, деструкция стекловидного тела OD,
хориоретинальная дистрофия OU, ангиосклероз сетчатки
OU
• Плексит плечевого сплетения справа
• Распространенный остеохондроз шейного, грудного,
поясничного отделов позвоночника с полирадикулярным
синдромом
Сопутствующие заболевания
33. Группы пациентов в зависимости от СIRS:
наши данные
CIRS </= 6
(51 пациент)
CIRS > 6
(39 пациентов) p
Медиана возраста 55 лет (43 - 70) 64,5 лет (50 -78) 0,001
Неблагоприятные
события
29 (74%) 36 (70,5%) 0,9
Летальные исходы 26 (51%) 21 (54%) 0,95
Медиана PFS 50 мес. 41 мес. 0,28
Медиана OS 60 мес. 53 мес. 0,7
Стадник Е.А., Зарицкий А.Ю., iwCLL 2011
34. Общая выживаемость в зависимости от индекса
коморбидности в группах FC и FCR
Медиана ОВ FCR – не достигнута
Медиана ОВ FC:
CIRS ≤ 6 – 44 мес., CIRS > 6 – 46 мес.
Стадник Е.А., Зарицкий А.Ю., iwCLL 2011
35. Режим FCR имел достоверные преимущества у
пациентов и с высокой и с низкой коморбидностью
Медиана ОВ CIRS ≤6:
FC - 47 мес., FCR – не достигнута
Медиана ОВ CIRS >6:
FC – 44 мес., FCR – не достигнута
Стадник Е.А., Зарицкий А.Ю., iwCLL 2011
38. Терапия завершена 12.10.2011 года
• После каждого курса – развитие нейтропении, требующей
введения G – CSF (3 - 4 инъекции нейпогена). Увеличения
межкурсовых промежутков не было
• Эффект – достижение полной клинико – гематологической
ремиссии без признаков минимальной остаточной болезни
(MRD определялась методом проточной цитофлюориметрии
по стандартизированной методике)
39.
40. Осложнение – инвазивный аспергиллез с
поражением легких от октября 2011года
• Терапия – вифенд /
ноксафил в стандатных
дозах в течение 6 месяцев
(до марта 2012 года)
• Эффект – полный регресс
проявлений инвазивного
аспергилеза
41. Март 2015 года (3,5 года после окончания лечения)
Hb, г/л Er х109/л Tr х109/л Leu
х109/л
ANC
х109/л
Lymph
х109/л
02.03.2013 138 4,8 210 5,2 3,1 2,1
• Периферические лимфатические узлы не увеличены
• Размеры печени и селезенки в пределах нормальных значений
• Инфекционных осложнений нет
• Пациентка ведет активный образ жизни
• Сохраняется полная MRD – негативная клинико –
гематологическая ремиссия
42. Влияние коморбдности на результаты лечения
ХЛЛ: данные GCLLSG
Interactions Between Comorbidity And Treatment Of
Chronic Lymphocytic Leukemia: Results Of German
Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group Trials
Valentin Goede, Paula Cramer, Raymonde Busch, Manuela Bergmann, Martina Stauch,
Georg Hopfinger, Stephan Stilgenbauer, Hartmut Döhner, Anne Westermann, Clemens M.
Wendtner, Barbara Eichhorst, Michael Hallek
Haematologica June 2014 99:1095- 100;Doi:10.3324/haematol.2013.096792
49. Выводы авторов:
• Пациенты с двумя или более сопутствующими
заболеваниями имели снижение общей выживаемости
(71,7 vs 90,2 месяцев, р <0,001)
• Основной причиной смерти у пациентов с высокой
коморбидностью был ХЛЛ
• Эффект в отношении ХЛЛ у пациентов с коморбидностью
был выше при применении более активных режимов
лечения
• Эти результаты свидетельствуют о том, что контроль над
опухолью является наиболее важным для достижения
длительной ОВ у пациентов с высокой коморбидностью
50. • Смерть непосредственно от сопутствующей патологии
• Смерть, связанная с токсичностью лечения
• Прогрессия лейкоза из – за плохой переносимости терапии,
что ведет к снижению дозировок препаратов, уменьшению
количества курсов
Как сопутствующие заболевания влияют на
смертность???
51. • Коморбидность имеет прогностическое значение для
общей и безрецидивной выживаемости
• Коморбидность не зависит от возраста
• В клинические исследования включаются больные с
незначительной коморбидностью в сравнении с общей
популяцией
• Необходимо применение эффективных методов контроля
опухоли у пациентов с коморбидностью
• Применение новых препаратов позволяет надеяться на
снижение токсичности при сохранении высокой
эффективности
Таким образом
52. Бендамустин??
•Нет данных о генотоксичности
•Хорошо переносится пациентами с
почечной патологией
•Хорошо переносится пожилыми
и/или коморбидными пациентами
54. CLL10 – ASH 2013
FCR BR p
<65 лет,
беспрогрессивная
выживаемость
Не достигнута 36,5 мес 0,016
≥65 лет,
беспрогрессивная
выживаемость
45,6 мес Не достигнута 0,76
M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2013
55. CLL10 – ASH 2014
FCR BR p
Всего НЯ 3-5 степени 90,8% 78,5% <0,001
Гематологическая
токсичность 3 и более
степени
90,0% 66,9% <0,001
Нейтропения 3 и более
степени
87,7% 67,8% <0,001
Тяжёлые инфекции 39,8% 25,4% <0,001
Тяжелые инфекции у
пожилых
48,4% 26,8% <0,001
Летальные исходы 11 (3,9%) 6 (2,0%)
M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2014, Abstract 0019
56. Исследование CLL 10 группы GCLLSG /NORMA
Характеристики пациентов
CLL10 (N=564) NORMA (N=138)
Медиана возраста 61 (33-81) 59(39-79)
Возраст > 70 лет 79 (14%) 15 (13%)
Mедиана CIRS 2 3(0-11)
Mедиана СКФ 87 мл/мин 72 мл/мин
Meдиана ECOG 0 1
Mужской пол 410 (73%) 71 (63%)
Стадия A
B
C
120 (21%)
219 (39%)
225 (40%)
14 (13,3%)
75 (71,4%)
21 (15,3%)
M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2014, Abstract 0019
Ben-001 NORMA
57. Российское наблюдательное исследование по использованию
комбинации бендамустин+ритуксимаб в первой линии терапии
ХЛЛ – 37 центров из 32 городов РФ
Санкт-Петербург Тула Ростов на Дону
Москва Иркутск Волгоград
Калининград Екатеринбург Омск
Сыктывкар Пермь Ульяновск
Обнинск Оренбург Тюмень
Хабаровск Смоленск Самара
Сургут Астрахань Мурманск
Улан – Удэ Нижний Новгород Петрозаводск
Вологда
58. Задачи исследования
• Оценить эффективность режима бендамустин + ритуксимаб (BR)
в первой линии терапии пациентов с хроническим
лимфолейкозом, в том числе по динамике минимальной
остаточной болезни
• Оценить частоту ответа на терапию в различных
прогностических подгруппах пациентов
• Оценить переносимость терапии режимом BR
(гематологическая и негематологическая токсичность)
59. Критерии включения
• Подписанная участником форма информированного
согласия, одобренная Независимым Этическим
Комитетом
• Возраст от 18 лет
• Подтвержденный диагноз В-клеточного хронического
лимфолейкоза
• Пациенты с хроническим лимфолейкозом, которым в
первой линии терапии запланирована или проводится
терапия с включением бендамустина
ClinicalTrials.gov NCT 02110394
60. Критерии исключения
1. Наличие противопоказаний к назначению бендамустина в
соответствии с инструкцией по применению:
• Гиперчувствительность к активному веществу Рибомустина
или любому из вспомогательных компонентов или их
непереносимость
• Беременность и лактация
• Умеренная и выраженная печеночная недостаточность
• Желтуха
• Количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов
менее 75000/мкл
• Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала
терапии
• Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией
2. Участие пациента в любых других клинических исследованиях
61. Характеристика пациентов
• 196 пациентов из 37 специализированных
гематологических центров Российской
Федерации
• Иммунологически верифицированный
диагноз хронического лимфолейкоза
• Наличие показаний для начала терапии
согласно критериям iwCLL
• 103 мужчины, 66 женщин (соотношение 1,6:1)
• Медиана возраста – 60 лет (35 – 79 лет)
62. Ответ после 6 курсов
0
10
20
30
40
50
60
70
ПР
ЧР
Стабилизация
Прогрессия
Резистентность
64%
20%
МОБ негативность достигнута
у 30% пациентов
69. Газива - анти-CD20 антитела II типа
Усиленная прямая гибель клетокУсиление
антителозависимой
клеточной
цитотоксичности
Низкая комплемент-
зависимая
цитотоксичность
Mössner E, et al. Blood 2010;115:43934402
Эффекторная
клетка
В-клетка
70. CLL11: исследование, проведенное для изучения
типичной популяции пациентов
Исходные характеристики пациентов в исследовании CLL11
соответствовали типичной популяции ранее нелеченных пациентов
CLL11 является, на сегодняшний день, крупнейшим клиническим
исследованием III фазы среди пациентов с ХЛЛ и сопутствующими
заболеваниями
а В исследование включались пациенты отягощенные сопутствующими заболеваниями, что
соответствовало общей оценке по шкале CIRS выше 6 и/или КК от 30 до 69 мл/мин
CIRS = шкала оценки индекса сопутствующих заболеваний; КК = клиренс креатининаGoede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.
Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.
71. CLL11: в настоящее время мы имеем новое моноклональное
антитело, которое в два раза превосходит по эффективности
препараты предыдущей генерации (ритуксимаб)
• G-Clb вызывает больше полных ремиссий,
по сравнению с R-Clb
• Частота эрадикации МОБ в костном мозге
и крови была значительно выше в группе
G-Clb, по сравнению с R-Clb
• В группе G-Clb получено значительное
увеличение БПВ, по сравнению с R-Clb
Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.
G-Clb: обинутузумаб + хлорамбуцил
R-Clb: ритуксимаб + хлорамбуцил
Clb: хлорамбуцил
Полный ответ
Частичный ответ
Полный ответ
Частичный ответ
Пациентысответомнатерапию(%)
Выживаемостьбезпрогрессирования
МОБ-негативныепациенты(%)
Месяцы
72. Таргетный препарат Ибрутиниб – ингибитор
сигнального пути BCR
• Ибрутиниб – мощный и высокоселективный ингибитор BTK. Он
необратимо связывается с BTK за счет формирования ковалентной
связи с цистеином 481 около активного сайта BTK¹
• Только 9 других киназ (Blk, Bmx, EGFR, ErbB2, ErbB4, Itk, Jak3, Tec, Txk) в
геноме человека имеют сходно расположенный цистеиновый остаток,
что определяет высокий уровень специфичности и низкий уровень
токсичности ибрутиниба²
Ибрутиниб
Woyach J.A., Johnson A.J., Byrd J.C. The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL // Blood. – 2012. – №120. – p. 1175-84.
Z. Pan. et al. Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton’s tyrosine kinase // Chemmedchem. – 2007. – №2. – p. 58-61.
BTK
BTK
73. Применение ибрутиниба в первой линии терапии пожилых
пациентов с ХЛЛ (PCYC-1102).
Медиана выживаемости без прогрессии
не была достигнута; в течение 24 месяцев
PFS составила 93,6%.
Общая выживаемость в течение 24
месяцев составила 96,6%.
74. Выживаемость больных рефрактерным/рецидивирующим ХЛЛ
в зависимости от факторов риска при монотерапии ибрутинибом)
(PCYC-1102) – двухлетний период наблюдения.
Byrd JC et al., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abs189
75. RESONATE-2: Дизайн исследования
Пожилые пациенты ХЛЛ, медиана возраста 73 года
1 линия терапии
р
а
н
д
о
м
и
з
а
ц
и
я
Хлорамбуцил в стандартной дозе
0.5 мг/кг в 1 и 15 день,
Каждые 28 дней, до 12 циклов
(при удовлетворительной переносимости
повышение на 0.1 мг/кг в каждом цикле,
максимально до 0.8 мг/кг)
Первичная точка:
• PFS
Вторичные точки:
• ORR
• MRD status
• OS
• Safety ибрутиниб
420 мг в день (3 капс) постоянно
1:1
Пациенты в контрольной группе после прогрессии в течении 12 месяцев и
получившие как минимум 3 цикла хлорамбуцила переводились на терапию
спасения, в рамках которой получали Ибрутиниб или другой препарат по
выбору исследователя
N=272
495 Results from the International, Randomized Phase 3 Study of Ibrutinib Versus
Chlorambucil in Patients 65 Years and Older with
Treatment-Naïve CLL/SLL (RESONATE-2TM)
76. RESONATE-2: Ибрутиниб увеличивает ОВ и
БПВ
495 Results from the International, Randomized Phase 3 Study of Ibrutinib Versus
Chlorambucil in Patients 65 Years and Older with Treatment-Naïve CLL/SLL (RESONATE-
2TM)
• Монотерапия Ибрутинибом
превосходит по эффективности
терапию хлорамбуцилом при
оценке PFS, OS, ORR, EFS и ведет к
гематологическому улучшению в
лечении пожилых пациентов,
ранее не получавших терапию ХЛЛ
• 84% уменьшения риска смерти
• Приемлемый профиль
безопасности
24 мес БПВ = 92.5%
(PCYC-1102 = 96%)
Медиана БПВ для Clb = 15 мес
77. RESONATE-2 – монотерапия ибрутинибом у пожилых
коморбидных пациентов превосходит все прдлагавшиеся
ранее методы лечения
Ibrutinib PFS vs. Other Therapies Ibrutinib OS vs. General Population
78. Комбинированная терапия?? - Helios
• В группе плацебо + BR 3 случая синдрома Рихтера;
• в группе ибрутиниб + BR синдрома Рихтера не было
Ибрутиниб + BR
Плацебо + BR
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Месяцы
0
20
40
60
80
100
БПВ(%)
Медиана перирода наблюдения:
17.02 месяца
Ибрутиниб
+ BR
Плацебо
+ BR
Медиана БПВ
(месяцы)
Не достигнута 13.3
Отношение рисков 0.203
95% ДИ 0.150-0.276
Log-rank тест, p < 0.0001
Ибрутиниб + BR
Плацебо + BR
289
289
264
259
247
234
200
117
127
59
52
17
5
3
0
0
0
0
79. Диагноз Показания к лечению
Да
нет Выжидательное наблюдение
Преклонный возраст,
коморбидность
Молодой возраст, без значимых
сопутствующих заболеваний
1линиярецидив
Ответ Нет ответа
FCR / BR / BG?
Рецидив >24 мес
Прогрессия,
Рецидив <24
мес.
iBR, BR, FCR, FCMR
Высокий риск
Ибрутиниб +-ХТ
Aлумтузумаб,BR, R-HDMP
Алемтузумаб + ХТ/HDMP
Повтор
терапии
1 линии
Показания к лечению
Альтернативная
терапия;
ибрутиниб
Нет ответа
Аллогенная
трансплантация
Ибрутиниб ???
Clb-G/0/R, BR, FCR-Lite, BG
ХЛЛ рекомендации 2016 проект 20.02.2016
Мутир Немутир
80. Что впереди?
Ингибиторы проведения
внутриклеточного сигнала
• Ибрутиниб - Btk
• Фостаматиниб - Syk
• Иделалисиб – PI3k
Новые моноклональные
антитела
• Обинутузумаб (GA101)
• Офатумумаб
В сочетании с Вenda или FC
ИТК + МАБ + Benda(FC)
Комбинации без ХТ