1. Faktor-Faktor Resiko pada
Keganasan Paru
Oleh :
Nama
Nim
Preseptor :
Nama
Refarat
Bagian/SMF ILMU Pulmonologi
Fakultas Kedokteran Universitas Malikussaleh
Rumah Sakit Umum Cut Meutia Aceh Utara

2. Definisi
Kanker paru merupakan kanker yang terjadi pada paru
baik unilateral maupun bilateral. Metastasis pada
kanker paru sering dan cepat mengenai tulang, otak,
hepar serta jaringan tubuh lain karena paru memiliki
akses langsung ke sirkulasi besar/sistemik.

3. Faktor yang tidak dapat dimodifikasi

4. Usia
Penuaan dan keganasan memiliki mekanisme yang
mirip yaitu akumulasi kerusakan yang diterima sel dan
menyebabkan perubahan struktur-struktur tententu di
dalam sel.

5. “Akumulasi perubahan genetik
bertambah seiring usia,
menyebabkan penurunan
kebugaran stem sel”
Pada individu muda yang
sehat, kebugaran stem sel
merupakan penghalang kuat
untuk perkembangan tumor.
Kebugaran stem sel yang kuat
menciptakan lingkungan yang
tidak mendukung untuk
berkembangnya tumor.
Penelitian yang melakukan
transplantasi sel tumor hati ke hati
hewan muda.
Tumor ditemukan mengalami regresi
spontan dan tanpa sisa tumor.
Dapat disimpulkan bahwa lingkungan
mikro hati tikus muda dapat secara
negatif mengatur pertumbuhan
jaringan neoplastik.

6. Epidermal Growth Factor
Reseptor (EGFR) merupakan
suatu reseptor tirosin kinase
yang berperan dalam
proliferasi dan pemeliharaan
sel dengan cara menghambat
apoptosis sel.
Penelitian yang dilakukan di Jepang
menunjukkan korelasi positif antara
frekuensi mutasi EGFR dan usia.
Lebih dari 90% mutasi domain EGFR yang
diketahui merupakan penggantian arginin
menjadi leusin pada kodon 858 (L858R).
Mutasi ini diketahui dapat mengakibatkan
aktivasi konstitutif jalur transduksi sinyal,
yang mengarah ke proliferasi sel dan anti-
apoptosis.
Hal ini menyebabkan proliferasi sel yang
tidak terkendali.

7. microRNAs (miRNAs)
merupakan molekul non-coding
RNA yang dapat meregulasi
ekspresi sebuah gen. Ikatan
miRNAs ke sebuah mRNA akan
menyebabkan pemecahan
mRNA tersebut dan menekan
proses translasi.
Terdapat 2 jenis miRNAs yang berperan
dalam oncogenesis :
1. Tumor suppresive miRNAs
 Menekan ekspresi onkogen
2. Oncogenic miRNAs
 Menekan ekspresi tumor supresor
Penuaan diketahui dapat menyebabkan
deregulasi dari tumor suppresive
miRNAs dan meningkatkan regulasi dari
oncogenic miRNAs.

9. Meskipun insidensi kanker paru meningkat
seiring bertambahnya usia, tetapi ada
penurunan paradoks insidensi kanker paru
pada usia > 85 tahun.
Studi tersebut menemukan bahwa pada usia
tersebut terdapat “functional genetic
variations” dan “proteom plasma bawaan”
yang dihubungkan dengan kemungkinan
memiliki umur panjang.
Varian ini dikaitkan dengan perlindungan dari
berbagai penyakit terkait usia, termasuk
kanker, tetapi bagaimana mereka memberikan
efek perlindungan masih belum diketahui.

10. Jenis Kelamin
Wanita penderita kanker paru-paru memiliki lebih sedikit
paparan asap rokok dibandingkan pria penderita kanker
paru-paru.
Wanita lebih cenderung tidak pernah merokok, mulai
merokok di usia yang lebih tua, merokok lebih sedikit,
merokok merek yang mengandung lebih sedikit tar, dan
menghirup lebih sedikit daripada pria.
Meskipun demikian, wanita memiliki 1,2 kali hingga 1,7 kali
lipat lebih tinggi terkena kanker paru-paru daripada pria.

11. Risiko kanker berhubungan dengan
keseimbangan antara kecepatan:
1. Aktivasi metabolik karsinogen
2. Detoksifikasi metabolik karsinogen
3. efisiensi perbaikan DNA.
Penelitian mendapatkan bahwa :
1. Wanita memiliki DNA yang lebih
rentan mengalami kerusakan
setelah terpapar karsinogen.
2. Wanita memiliki kapasitas
perbaikan DNA yang lebih rendah
dari pada pria.
Sehingga wanita lebih berisiko untuk
terkena kanker dibanding pria.

12. Hormon seks dapat memiliki peran
besar dalam kanker paru mengingat
reseptor estrogen (ER) sering
diekspresikan dalam kanker paru dan
estrogen berpotensi mempengaruhi
pertumbuhan tumor
Salah satu mekanisme karsinogenesis
yang diinduksi estrogen yang diketahui
melibatkan “Tumor Promoting”.
Mekanisme ini dimediasi melalui
pengikatan dan aktivasi ER oleh
estrogen yang kemudian meningkatkan
proliferasi sel. Sejumlah faktor
pertumbuhan dilepaskan ketika ligan ER
diaktifkan.
Sel paru-paru manusia mengandung
ERα dan ERβ yang akan meningkatkan
proliferasi sel.

13. Genetik
Studi epidemiologis menunjukkan bahwa pasien kanker paru-
paru yang tidak pernah merokok, memiliki kemungkinan ada
anggota keluarga yang pernah terdiagnosis penyakit ini.
Risiko kanker paru-paru pada individu dengan riwayat kanker
di antara kerabat tingkat pertama meningkat ~50%
dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki riwayat
keluarga.

14. Di antara berbagai faktor genetik yang
telah diidentifikasi, gen polimorfisme
paling bertanggung jawab atas
terjadinya banyak jenis kanker.
Polimorfisme genetik adalah variasi
struktur genetik dalam suatu populasi.
Polimorfisme gen dapat memainkan peran
penting dalam metabolisme xenobiotik,
peradangan dan perbaikan DNA yang
berkontribusi pada patogenesis kanker paru.
Contoh :
Polimorfisme p.Arg399Gln pada gen XRCC1
mengakibatkan peningkatan risiko kanker
paru dengan gangguan dalam efisiensi
perbaikan DNA .

15. Faktor yang dapat dimodifikasi

16. Asap rokok
Lebih dari 4000 senyawa kimia bioaktif telah diisolasi dari
asap rokok, dimana lebih dari 60 diantaranya merupakan
karsinogen.

17. Keseimbangan antara aktivasi
metabolik dan detoksifikasi karsinogen
dalam asap rokok menentukan risiko
perkembangan kanker.
Radikal bebas dalam asap rokok
menyebabkan kerusakan oksidatif dan
mutasi pada DNA.
Peristiwa terpenting dalam patogenesis
kanker paru adalah mutasi pada gen
TP53. Protein TP53 terlibat dalam
beberapa proses termasuk kontrol
siklus sel, sintesis/perbaikan DNA,
diferensiasi sel, transkripsi gen dan
kematian sel terprogram.

18. Karsinogen yang terdapat dalam asap
tembakau dapat menghasilkan
berbagai jenis kerusakan DNA, dan ini
diyakini sebagai mekanisme utama
yang mendasari karsinogenesis paru-
paru.
Namun, meskipun banyak orang yang
terpapar asap tembakau atau faktor
risiko lingkungan lainnya, hanya
sebagian kecil dari individu yang
terpapar mengembangkan kanker paru-
paru. Hal ini menunjukkan peran faktor
genetik dalam kerentanan individu
terhadap kanker paru.

19. Asap rokok terbukti menginduksi
perubahan epigenetik, mutasi atau
kerusakan DNA, dan bekerja sama
dengan faktor lingkungan lain dalam
mendorong tumorigenesis.
Mekanisme molekuler spesifik untuk
efek asap rokok pada kanker paru masih
belum sepenuhnya diinterpretasikan.

20. Asbes
Paparan asbes meningkatkan risiko keganasan, terutama
risiko mesothelioma ganas, diikuti oleh kanker paru-paru dan
laring. Di negara-negara maju penggunaan asbes telah
dilarang atau di bawah pengawasan ketat.

21. Studi in vitro telah menunjukkan bahwa
semua jenis serat asbes mampu
menyebabkan aberasi kromosom
struktural dan/atau numerik,
menghasilkan sel berinti dua, dan
mengganggu pembelahan sel dan
homeostasis.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa
serat asbes mungkin secara langsung
dapat mengikat protein yang mengatur
siklus sel, sitoskeleton, dan
mempengaruhi proses mitosis yang
kemudian dapat menyebabkan
kerusakan spindel yang signifikan dan
ketidakstabilan kromosom.

23. Silikosis
Silikosis adalah penyakit paru okupasi yang terjadi karena
menghirup silikon dioksida yang berada dalam struktur kristal
yang dikenal sebagai silika.

24. Masuknya partikel silika kedalam paru
menginduksi respon inflamasi yang
kuat ditandai dengan infiltrasi sel imun
dan menghasilkan berbagai kemokin,
sitokin dan ROS.
Peradangan dianggap sebagai mekanisme
utama yang mendasari karsinogenisitas
silikosis pada kanker paru, meskipun ROS
juga memiliki efek toksik secara langsung
pada sel epitel paru.
Penelitian Wang et al mendapatkan
hubungan yang kuat antara peradangan
dan karsinogenesis dengan menggunakan
tikus.

25. Silika dapat mempengaruhi proses
kerusakan sel epitel dan karsinogenesis
selanjutnya melalui beberapa jalur.
Semua jalur ini memberikan
rangsangan inflamasi dan
meningkatkan kerentanan terhadap
pembentukan tumor
1. Neutrofil dan makrofag yang
teraktivasi menyebabkan inflamasi
persisten dan merusak sel epitel
2. Oksidan yang dihasilkan oleh makrofag
secara tidak langsung merusak sel
epitel dan
3. Oksidan yang dihasilkan sebagai
konsekuensi dari pengambilan partikel
oleh sel epitel menyebabkan cedera
langsung.

27. Beta-Karoten
Sebagian besar buah dan sayuran dalam makanan (termasuk
yang mengandung Beta-Karoten) dihipotesiskan dengan
penurunan insiden kanker paru-paru.

28. Untuk menguji apakah penurunan
risiko kanker dapat disebabkan oleh
beta-karoten, 29.133 pria perokok
menerima zat ini dalam kapsul harian
yang mengandung tiga kali dosis harian
yang direkomendasikan (50mg atau
20mg) selama 5-8 tahun.
Hasilnya terdapat 876 kanker paru-paru,
1.415 kanker lainnya dan 3.570 kematian
selama penelitian.
Beta-karoten meningkatkan kejadian
kanker sebesar 18%.
Total kematian meningkat sedikit (~8%) di
antara pria yang menerima beta-karoten,
terutama karena kanker paru-paru dan
kematian kardiovaskular.

29. Meskipun studi observasional telah
melaporkan hubungan protektif dengan
asupan makanan tinggi karoten,
percobaan telah menunjukkan bahwa
suplementasi karoten dalam konteks
paparan asap rokok meningkatkan
risiko terkena kanker paru-paru.
Tar sebagai karsinogen dalam rokok
meningkatkan risiko kanker paru-paru
melalui beberapa jalur biologis dan dapat
berinteraksi dengan beta-karoten karena
sifat antioksidannya, dan menyebabkan
kerusakan DNA lebih pada sel epitel paru-
paru.

30. Infeksi-Inflamasi
Kondisi peradangan seperti penyakit paru obstruktif kronik,
asma, pneumonia, dan TBC dikaitkan dengan peningkatan
risiko kanker paru-paru.

31. Berbagai mikroba patologis secara
epidemiologis terkait dengan
perkembangan kanker.
Metabolit bakteri dan toksin yang
dikeluarkan dapat menyebabkan
kerusakan DNA dan menginduksi
ketidakstabilan genom pada inang yang
dapat memulai pembentukan tumor jika
tidak diperbaiki dengan benar.

32. Berbagai penelitian melaporkan
hubungan yang sering antara
Streptococcus, Staphylococcus,
Pseudomonas, Moraxella, dan
Veillonella pada kanker paru-paru.
Komponen mikroba dapat mempengaruhi
jalur molekuler yang terkait dengan
pensinyalan onkogenik, misalnya,
Streptococcus dapat menginduksi jalur
pensinyalan PI3K dan ERK di sel epitel
saluran napas.
ERK diketahui berkontribusi pada
proliferasi, diferensiasi, kelangsungan
hidup sel, dan apoptosis sel tidak
terkontrol.
PI3K berperan dalam mengatur proliferasi
dan angiogenesis.

33. KESIMPULAN
Seperti umumnya kanker yang lain, penyebab yang pasti dari pada kanker paru belum
diketahui, tapi paparan atau inhalasi berkepanjangan suatu zat yang bersifat karsinogenik
merupakan faktor penyebab utama.
Faktor resiko terjadinya kanker paru ada yang dapat dimodifikasi dan ada yang tidak dapat
dimodifikasi. Faktor resiko yang tidak dapat dimodifikasi seperti usia, jenis kelamin dan
genetik dan faktor resiko yang dapat dimodifikasi seperti asap rokok, paparan asbes,
silikosis, konsumsi beta karoten dan infeksi. Penting untuk mengetahui faktor resiko yang
dapat mencetuskan kanker paru agar dapat dihindari dan dilakukan pencegahannya.