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Dott. Enrico Bevacqua
Master Universitario di II° livello in PsicoNeuroImmunologia
Esperto e Consulente in Medicina Anti-a...
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Influence of dietary factors and genetics in development of NAFLD
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Fattori dietetici TLR e NAFLD:
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Istologici:
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Ematica:
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Prima visita Controllo a 3 mesi Controllo 6 mesi...
Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
Conclusioni
Abbiamo:
Definito la steatosi e i...
Dott. Enrico Bevacqua
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Dismetabolismo nutrizione ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica

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Dismetabolismo nutrizione e intestino nella steatosi epatica
Presentazione del Dott. Enrico

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Dismetabolismo nutrizione ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica

  1. 1. Dott. Enrico Bevacqua Master Universitario di II° livello in PsicoNeuroImmunologia Esperto e Consulente in Medicina Anti-aging Diplomato in Medicina Funzionale e Nutrizionale Membro AMIA (Associazione Medici Italiani Anti-Aging) Socio aggregato della Federazione Medico Sportiva Italiana iscr.n.20280 Membro dell’associazione Medici Italiani Anti-Aging Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  2. 2. 2 Definizione steatosi e NAFLD Epidemiologia Cause e patogenesi secondo le più recenti conoscenze Ruolo dell’ecosistema intestinale Complicanze della NALFD Diagnosi della NAFLD Aspetti clinici: strategie preventive e il trattamento nutrizionale Steatosi epatica e NAFLD Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  3. 3. Cos’è?: 3 Accumulo di grassi sotto forma di trigliceridi all’interno degli epatociti. Se non adeguamente trattata, la steatosi può evolvere in steatoepatite, condizione infiammatoria che può nel tempo evolvere in cirrosi epatica. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Definizione di steatosi Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  4. 4. La NAFLD: 4 La steatosi epatica non alcolica, forma primaria di steatosi, si manifesta con il classico quadro di steatosi epatica da accumulo di grasso nel parenchima epatico. La sua evoluzione, se non trattata, va dalla steatoepatite, passando per la fibrosi, alla cirrosi e più raramente all’epatocarcinoma. NAFLD è un fattore indipendente di rischio cardiovascolare (per aterosclerosi accelerata: insulino-resistenza, stress ossidativo, disfunzione endoteliale, infiammazione), ed è predittiva di futuri eventi indipendenti da altri fattori di rischio. NAFLD è associata anche a un aumento del rischio di tutte la cause di mortalità. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica La NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  5. 5. Cos’è?: 5 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Epidemiologia del NAFLD Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica La prevalenza nella popolazione generale di NAFLD e del 10-25% con valori che arrivano al 50-90% nei soggetti obesi. La prevalenza aumenta con l’età (picco di incidenza tra i 40-60 anni), anche se l’incidenza dell’obesità è in rapido aumento anche nei bambini la NAFLD è la causa più frequente di malattia epatica nei bambini. E’ associata al sovrappeso nella maggioranza dei casi, mentre le cause metaboliche sono riscontrate nel 9-12% dei diabetici e dal 20 al 40% per le dislipidemie. Da questi dati si può considerare la steatosi un elemento che caratterizza la sindrome metabolica. Patologia in aumento di prevalenza relativamente all’aumento dell’obesità e la sindrome metabolica correlata, causa degli stili vita alimentari attuali, alla sedentarietà e al maggiore riscontro ecografico o con altri esami strumentali ad uso diagnostico.
  6. 6. Cos’è?: 6 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dalle cause alla patogenesi della NAFLD Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica • Predisposizione Genetica in base a polimorfismi infiammatori e legati al metabolismo dei grassi e degli zuccheri (PPARG, PNPLA3, ADRB2, ADRB3, APOA2, FABP2, FTO, ACE) • Strettamente associata all’insulino-resistenza, al diabete, al grasso viscerale e alla dislipidemia. • Fattori ormonali: ipotiroidismo, corticosurrene (stress) • Accumulo di trigliceridi e acidi grassi liberi negli epatociti dalla dieta e per incremento della lipogenesi epatica in soggetti con anamnesi negativa per eccessivo consumo di alcolici (> 30 g/die nell’uomo, >20 g/die nella donna) • Alimentazione moderna (iperglicemica, iperlipidica) • Ecosistema intestinale
  7. 7. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epaticaDismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Patogenesi della NAFLD Due ipotesi :. Accumulo di trigliceridi e FFA negli epatociti come conseguenza dell’insulino- resistenza, influenzata dell’ alimentazione e dall’aumentata, lipogenesi epatica. Infiammazione determinata da diversi fattori tra cui lo stress cellulare che ne deriva, come lo stress ossidativo, l’apotosi, e la stimolazione di derivata dell’intestino mediata dai TLR.
  8. 8. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epaticaDismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Patogenesi della NAFLD L’accumulo di grassi favorisce la perossidazione lipidica, l’aumento di specie reattive dell’ossigeno (ROS), induce il rilascio di citochine da parte degli epatociti che promuovono una serie di meccanismi immunitari La combinazione tra iperinsulinemia e perossidazione lipidica inducono stress ossidativo, da cui disfunzione mitocondriale portando all’evoluzione della patologia..
  9. 9. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epaticaDismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223 IR e patogenesi della NAFLD Nei pazienti con NAFLD si riscontra una riduzione della sensibilità insulinica, non solo a livello dei muscoli ma anche nel fegato e nel tessuto adiposo, che svolte il maggior ruolo nella patogenesi. IR epatica, causa e/o la conseguenza di della steatosi, che favorisce e sostiene la stessa steatosi stessa. Il tessuto adiposo diventa resistente ad una attività anti-ipolitica generando una lipolisi periferica che aumenta il flusso di FFA verso il fegato attivando la neolipogenesi a livello epatico.
  10. 10. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica La riduzione della lipolisi e il conseguente aumento dei FFA porta verso la DNL (De Novo Lipogenesi) La DNL epatica subisce una upregolation che oltre a favorire IR, promuove la lipotossicità, la dislipidemia (aterogena) e la NAFLD. Free Fatty Acids (FFA) Altered regulation of the intrahepatic pool of free fatty acids in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. The fundamental defect in insulin resistance is an increase in insulin-mediated suppression of lipolysis in adipose tissue, resulting in increased free fatty acid (FFA) release into the circulation. Fatty acids (FAs) are taken up by striated muscle in which they inhibit insulin signaling and impair glucose uptake. Also, in the liver, FAs increase hepatic glucose output. The consequent increase in glucose load is sensed by the pancreas which increases insulin output (hyperinsulinemia). Hepatic FFAs are increased owing to lipolysis-derived circulating FFAs, diet- derived FFAs and DNL. DNL is increased by insulin and is under the control of sterol regulatory element binding proteins (SREBP), which is also affected by cytokines altered in the insulin-resistant state. Diet may contribute by altering adipose tissue sensitivity to insulin, increasing glucose load and by directly stimulating DNL. Many of these pathways are under the control of transcriptional factors, especially SREBP and carbohydrate response element binding protein (ChREBP), that are affected by various cytokines and other transcriptional factors e.g. peroxisome proliferator activated receptors (PPAR) and liver X-activated receptor (LXR); the activity of which might be altered in insulin resistance. IR, FFA e DNL: Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2: 46–53
  11. 11. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica From: Abdominal obesity and metabolic syndrome Jean-Pierre Després and Isabelle Lemieux Nature 444, 881-887 Quando l’energia consumata dall’organismo è inferiore alle calorie assunte, l’eccessivo flusso di FFA che ne deriva, genera l’accumulo di grasso definito ectopico, che oltre ai tipici organi di deposito, fegato e muscoli, si estende su cuore, pancreas e parete delle arterie. Come abbiamo visto questo flusso si incrementa particolarmente con IR. FFA, DNL e Lipotossicità
  12. 12. La NAFLD: 12 Lipotossicità La lipotossicità porta all’apoptosi cellulare, che svolge un ruolo importante nel danno cellulare e nello sviluppo della NASH. L’accumulo dei FFA negli epatociti fa da trigger nell’upregulation dei liganti solubili Fas e l’attivazione di questi recettori favorisce l’apoptosi cellulare. La distruzione di substrati come la citocheratina-18 all’interno della cellula durante l’apoptosi cellulare, risulta aumentata nell’apoptosi (CK-18 è uno dei maggiori filamenti intermedi delle proteine del fegato). Frammenti di CK-18 ricercabili con il metodo Elisa, potrebbero diventare indicatori ematici del danno cellulare epatico. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica FFA, DNL e Lipotossicità e infiammazione
  13. 13. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica FFA, DNL e Lipotossicità e infiammazione
  14. 14. 14 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica infiammazione “metabolica” e NAFLD
  15. 15. 15 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Infiammazione “metabolica” e NAFLD Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223
  16. 16. 16 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Infiammazione e NAFLD
  17. 17. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica NAFLD: Infiammazione e disfunzione dei mitocondri
  18. 18. Parliamo di NAFLD: 18 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Int. J. Mol. Sci. 2014, 15 NAFLD: Infiammazione e disfunzione dei mitocondri
  19. 19. Parliamo di NAFLD: 19 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, NAFLD: Infiammazione e disfunzione dei mitocondri
  20. 20. Parliamo di NAFLD: 20 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Stress ossidativo, AGE e NAFLD
  21. 21. Parliamo di NAFLD: 21 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Stress ossidativo, AGE e NAFLD
  22. 22. NAFLD e complicanze: 22 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD: Ecosistema intestinale: Un termine introdotto di recente in campo medico è quello di ecosistema intestinale. Con esso si intende l’insieme delle funzioni e delle interazioni tra la barriera mucosale, il sistema immunitario locale e la microflora intestinale. La mole crescente di ricerche e di lavori clinici effettuati negli ultimi anni hanno ampliato le conoscenze sulle funzioni dell’intestino allargando l’attenzione, in particolare, alla microflora intestinale, le cui dimensioni ed attività ne fanno un vero e proprio organo metabolicamente attivo molto importante per la salute del nostro organismo. L’alterazione di questo complesso e delicato equilibrio può generare disbiosi e/o alterazione della sua permeabiità (leaky gut).
  23. 23. NAFLD e complicanze: 23 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD: La posizione fra l’intestino e circolazione sistemica, garantisce che tutte le sostanze assunti oralmente e assorbite dall'intestino devono passare necessariamente al fegato . Di conseguenza il fegato ha sviluppato la capacità non solo di ricevere, elaborare e depositare le sostanze, come avviene con sostanze nutritive, ma anche per rispondere a molecole antigeniche esogene (derivanti dal cibo, da virus, batteri e parassiti) . Pertanto, il fegato, originariamente considerato solo come un organo metabolico, è ora riconosciuto come mediatore di immunità innata e adattiva sistemica e locale.
  24. 24. NAFLD e complicanze: 24 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD: Il fegato contiene un repertorio cellulare specializzato in grado di degradare e eliminare le tossine, gli antigeni esogeni e agenti infettivi. Pertanto, lo stato di integrità intestinale e determinante per evitare l’esposizione del fegato al microbioma intestinale e alle componenti alimentari antigeniche. La traslocazione di grandi quantità di prodotti di derivazione intestinale è normalmente impedito dalla barriera intestinale sostenuta dalle cellule epiteliali intestinali . In caso di rottura della barriera intestinale l’aumentata permeabilità intestinale, favorisce la migrazione di batteri e prodotti batterici verso il fegato (LPS). Questa traslocazione batterica, può compromettere l’omeostasi epatica ed innescare l'infiammazione del fegato, che induce la risposta immunitaria innata del fegato e di conseguenza anche un complesso repertorio di cellule linfoidi e non linfoidi, effettori chiave per immunoregolazione epatica.
  25. 25. NAFLD e complicanze: 25 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Cellule specializzate del fegato: Cellule di Kupffer sono dei monociti specializzati localizzati nel fegato, con funzioni macrofagiche e immunogeniche. KC può contribuire alla patogenesi delle malattie del fegato In caso di forte attivazione dei recettori TLR, le KC producono diverse chemiochine e citochine come TNFa, IL-1b, IL-6, IL-12, and IL-18, inducendo la produzione di IFN-g da parte delle cellule NK. Cellule stellate epatiche si trovano nello spazio perisinusoidale; una piccola area tra i sinusoidi e gli epatociti del fegato chiamata spazio di Disse. In condizioni fisiologiche sono quiescenti, ma in condizioni patogenetiche vengono attivate. Inducendo un attivazione e una proliferazione cellulare con attivazione in senso contrattile e fibrogenica. L’attivazione dei recettori TLR4 contribuisce all’attivazione delle cellule stellate svolgendo un ruolo importante nel passaggio alla NAFLD alla NASH proprio per i loro effetti fibrogenici.
  26. 26. NAFLD e complicanze: 26 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD:
  27. 27. NAFLD e complicanze: 27 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD:
  28. 28. NAFLD e complicanze: 28 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  29. 29. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Alimenti e NAFLD
  30. 30. NAFLD e complicanze: 30 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Nutrients 2014, 6, 5018-5033; doi:10.3390/nu6115018 Review The Influence of Dietary Fat on Liver Fat Accumulation Charlotte J. Green and Leanne Hodson * Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM), Churchill Hospital, University of Oxford, November 2014 Conclusions Evidence for dietary fat to influence liver TG accumulation is relatively sparse. Given the evidence presented here, it would appear that total calories consumed, rather than dietary composition, is a contributing factor in the development of fatty liver disease. However, consumption of an iso-caloric diet rich in SFA may be an important determinant of liver fat accumulation; the exact mechanisms are yet to be elucidated. In contrast, a diet rich in PUFA (n-6 or n-3) appears to have a negative effect on the degree of TG that accumulates within the liver. It could be speculated that changes in dietary intake will not completely mirror changes in hepatic fatty acid metabolism due to the complex association between adiposity, insulin resistance, and genetic predisposition. Therefore, more work is required to disentangle the individual components that influence the development of NAFLD. On the basis of the small amount of studies undertaken it would seem logical to recommend an iso-caloric diet (if weight loss is not a goal) of moderate total fat intake and low (<10%TE) in SFA to lower the risk of NAFLD development. Fattori dietetici TLR e NAFLD:
  31. 31. NAFLD e complicanze: 31 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Figure 1. Overview of hepatic fatty acid metabolism in the postprandial state. Fatty acids enter a pool where they may be partitioned into oxidation (1) or esterification (2) pathways. There are TG storage and secretory pools. Fatty acids liberated from the hydrolysis of TG in the secretory TG pool, or TG particles, may then be partitioned to a storage TG pool (3). TG in the secretory pool is utilised for very low-density lipoprotein (VLDL) production (4) which enters systemic circulation. It remains unclear if fatty acids liberated from the TG pools enter oxidation pathways (dotted line, (5)). Abbreviations: TG, triglyceride; VLDL, very low-density lipoprotein; DNL, de novo lipogenesis; FA, fatty acid; NEFA, non-esterified fatty acids; ApoB, apolipoprotein B; 3OHB, 3-hydroxybutyrate; ER, endoplasmic reticulum. Nutrients 2014, 6(11), 5018-5033 Fattori dietetici TLR e NAFLD:
  32. 32. Parliamo di NAFLD: 32 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223 Fattori dietetici TLR e NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Mehal, W. Z. (2013) The Gordian Knot of dysbiosis, obesity and NAFLD Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2013.146 PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) di cui fanno parte i LPS, so riconosciuti come non-self dall’immunità innata attraverso I TLR.
  33. 33. NAFLD e complicanze: 33 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Un pasto carico in glucosio e grassi saturi è in grado di attivare una risposta infiammatoria intestinale mediata dai TLR4. Fattori dietetici TLR e NAFLD:
  34. 34. Influence of dietary factors and genetics in development of NAFLD Wree, A. et al. (2013) From NAFLD to NASH to cirrhosis—new insights into disease mechanisms Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2013.149 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Fattori dietetici TLR e NAFLD:
  35. 35. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Fattori dietetici TLR e NAFLD:
  36. 36. NAFLD e complicanze: 36 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD:
  37. 37. NAFLD e complicanze: 37 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Ruolo dei TLR nella patogenesi della NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Il collegamento immunitario e tra intestino e fegato è mediato da una classe di recettori definiti Toll-Like-Receptor (nome coniato dalla loro somiglianza con i (Drosophila). Questi recettori sono il collegamento tra l’immunità naturale ed acquisita. Esistono diversi TLR distinti da un numero in relazione alle loro localizzazioni sub-cellulari. TLR1, 2, 4, 5, 6 sono stati trovati sulla superfice delle cellule, mentre le TLR 3, 7, 8, e 9 sono localizzate a livello intracellulare.
  38. 38. NAFLD e complicanze: 38 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Ruolo dei TLR nella patogenesi della NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Il ruolo della progressione della NAFLD/NASH è in particolare da imputare al TLR4, TLR2, and TLR9. Il TLR4 è stato particolarmente studiato in relazione all’infiammazione e alla fibrogenesi del fegato. Le cellule di Kupffler colpite da insulti batteriche o antigenici alimentari, contribuiscono attraverso l'attivazione TLR4 a molte malattie del fegato.
  39. 39. NAFLD e complicanze: 39 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Ruolo dei TLR nella patogenesi della NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Digestive and Liver Disease 2013 45, 543-551DOI: (10.1016/j.dld.2012.11.010) Il legame dei LPS con TLR4 porta all'attivazione di segnali intracellulari cascata , con la trascrizione di geni infiammatori, sintesi di citochine, NF-KB e interferoni, e il reclutamento di cellule immunitarie e la secrezione di citochine pro-fibrogeniche.
  40. 40. NAFLD e complicanze: 40 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Ruolo dei TLR nella patogenesi della NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  41. 41. NAFLD e complicanze: 41 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, TLR, IR e NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  42. 42. NAFLD e complicanze: 42 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica TLR, IR e NAFLD:
  43. 43. NAFLD e complicanze: 43 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica TLR, IR e NAFLD: l Lipidi derivati dall'alimentazione e i LPS attraverso TLR4 attivano la trascrizione di regolatori pro-infiammatori come NF-kB, IL-6, TNFalfa, che svolgono un ruolo importante nell’influenzare IR che a sua volta sarà influenzata dall’alimentazione.
  44. 44. Parliamo di NAFLD: 44 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Fattori dietetici TLR e NAFLD:
  45. 45. Parliamo di NAFLD: 45 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Complicanze e evoluzione della NAFLD: la NASH
  46. 46. Parliamo di NAFLD: 46 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Multiple hits in NAFL and NASH. (A) Multiple hits in NAFL are shown. Genome-wide association studies have confirmed the importance of the patatin-like phospholipase 3 (PNPLA3) gene polymorphism in NAFLD. This genetic polymorphism is able to differentiate simple steatosis with or without minimal inflammation and fibrosis progressing to NASH. The gut microbiome has recently been recognized as being involved in NAFLD development. The pattern of microbiome diversity can induce intestinal mucosal permeability and result in lipopolysaccharidemia, which correlates with NASH progression. Enteric bacteria suppress the synthesis of fasting-induced adipocyte factor (Fiaf) resulting in increased lipoprotein lipase (LPL) activity and increased triglyceride accumulation. Obesity and diabetes induce insulin resistance, adipocyte proliferation and changes in intestinal flora. Macrophages play an important role in the induction of inflammation and insulin resistance; Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 8713-8742 Complicanze e evoluzione della NAFLD: la NASH
  47. 47. Parliamo di NAFLD: 47 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ingestion of free fatty acids and free cholesterol induce ER stress and oxidative stress, resulting in hepatic inflammation and fibrogenesis that induces progression to NASH. In some instances, inflammation could precede steatosis, and antitumor necrosis factor (TNF)-α antibody improves steatosis in ob/ob mice. CD4(+)T cells are found after NASH development. Adipokines such as IL-6 and TNF-α produced by adipocytes affect hepatocyte fat content and the liver inflammatory environment. Mallory-Denk bodies are large eosinophilic hepatocellular cytoplasmic protein aggregates containing CK (cytokeratin)-18, which is a hallmark of alcoholic hepatitis and NASH. Heading numbers are consistent with those used in the main text. Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 8713-8742 Complicanze e evoluzione della NAFLD: la NASH
  48. 48. NAFLD e complicanze: 48 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, NAFLD: complicanze sistemiche Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  49. 49. Esami strumentali: •Ecografica (sensibilità del 60.94%): Aumento di volume del fegato, evidenzia un aumento della ecogenicità con disomogeinità del parenchima, diffusa o raramente focale (in steatosi con accumulo di grasso >33%). •TAC con contrasto: sensibilità del 93% •Risonanza magnetica: sensibilità dell’80% Dagli studi alla pratica clinica: diagnosi di NAFLD: Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  50. 50. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Istologici: Biopsia: sensibilità 100%, metodica con rischi associati (istologico:macrosteatosi, ballooning dell’epatocita, infiltrato infiammatorio misto lobulare) Dagli studi alla pratica clinica: diagnosi di NAFLD:
  51. 51. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ematica: Modesta ipertransaminasi (spesso però nella norma nel 70%) (sospetto sopra i 30 U.I./I, in particolare delle ALT) ALT>AST (inverso indicativo di forma alcolica) GGT possono essere il più delle volte normale Elettroforesi sieroproteine (non indicativa, ma rinforza la diagnosi se mossa insieme ad altri fattori) Associata a volte con: ipertrigliceridemia (>150), ipercolesterolemia, iperglicemia (ulteriori elementi di rinforzo alla diagnosi) Diagnosi ematica, comunque, non sufficiente sensibile ma dato utile al sospetto per l’approfondimento (ecografia) Dagli studi alla pratica clinica: diagnosi di NAFLD:
  52. 52. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ematica, escludere: Anti-HCV e HBsAg Ipersideremia (a volte presente non come causa ma come conseguenza) TSH Autoanticorpi (ANA, AMA, ASMA) Altri esami in base al caso specifico Dagli studi alla pratica clinica: diagnosi di NAFLD:
  53. 53. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica HOMA INDEX (Homeostasis Model Assessment): Le formule per il calcolo del HOMA Index a seconda dell'unità di misura sono le seguenti: Valore della glicemia (mg/100ml) X l'insulinemia (mUI/L) ___________________________________________ 405 Valore della glicemia (mmol/L) moltiplicata X l'insulinemia (mUI/L) __________________________________________ 22.5 Valori normali: 0.22 – 2.5 L'indice HOMA evidenzia precocemente la resistenza-insulinica Dagli studi alla pratica clinica: diagnosi di NAFLD:
  54. 54. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale INSULINA POCA TROPPA Iper-insulinemia genera, un aumento della quantità degli acidi grassi liberi per eccesso di glucosio in circolo: -accumulo a livello del tessuto adiposo e quindi aumento di peso prevalentemente a livello centrale (viscerale).
  55. 55. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale
  56. 56. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223
  57. 57. IR and signaling in metabolic syndrome Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Christian Rask-Madsen, and C. Ronald Kahn Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2052-2059
  58. 58. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
  59. 59. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale Caratteristiche fisiche e cliniche dei soggetti insulino-resistenti : •Obesità, sovrappeso •Accumulo di grasso in eccesso soprattutto sul ventre e sulle cosce, braccia, •Viso tondo e gonfio •Pelle secca con pieghe •Affaticamento •Sonnolenza •Attacchi di fame, voglia di zuccheri e dolci •Sete •Gonfiore e problemi digestivi
  60. 60. Cause di NAFLD: 60 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Journal of Hepatology 2015 vol. 62 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale
  61. 61. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale Trattamento, punti essenziali: - Riduzione del peso: con una dieta mediterranea a carico glicemico controllato, con basse fluttuazioni insuliniche giornaliere più eventuali diete oloproteiche. - Riduzione dell'insulino-resistenza e dell’infiammazione: con l’integrazione di sostanze con proprietà insulino e glicemico modulanti, integrazione di sostanze modulanti l’infiammazione - Protezione del fegato: con l’integrazione di sostanze detossificanti ed epatoprotettive. - Attività fisica: Attività aerobica e di endurance, al fine di attivare i processi metabolici e la funzionalità mitocondriale, attività muscolare generalizzata e trofica se scarsa la massa muscolare, laddove lo stile di vita del paziente lo consenta. Attività che non generi distress.
  62. 62. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica In summary, based upon the review of the available evidence, we offer the following recommendations to the clinicians and the patients suffering from NAFLD or those who are at risk of NAFLD. There is good quality evidence to support that regular exercise is beneficial in reducing the risk of NAFLD. In addition, both aerobic and resistance training regimen are equally effective in reducing liver fat in individuals with NAFLD even in the absence of weight loss. There are no data to support that exercise alone without weight loss can improve or reverse NASH. Hence, lifestyle interventions utilizing both exercise and caloric restriction inducing weight loss (loosing approximately 5–10% of body weight) are needed to improve NASH. Strategie preventive e il trattamento nutrizionale
  63. 63. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Riduzione del peso con: la prescrizione di un regime alimentare mediterraneo a carico glicemico controllato. Strategie preventive e il trattamento nutrizionale
  64. 64. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Principi fondamentali della dieta (modulazione dell’insulina, riduzione del carico di grassi, riduzione dell’infiammazione) -Alimentazione come stile alimentare quotidiano di tipo mediterraneo -Alimentazione con 3 giorni di scarico dei carboidrati -Alimentazione con combinazioni corrette dei piatti al fine di ridurre il carico glicemico quando è presente il carboidrato (verdure-primo-secondo, verdure- secondo-primo) -Alimentazione con rotazione degli alimenti di uso comune (azione modulatrice la risposta di tolleranza immunitaria) -Alimentazione con 5 pasti giornalieri, di cui due spuntini metà mattina e metà pomeriggio (spinta metabolica, riduzione della fame ai pasti) Strategie preventive e il trattamento nutrizionale
  65. 65. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Published preliminary clinical trials The therapeutic effect of LCn-3 PUFAs was initially demonstrated in three studies: two studies with NAFLD patients and one study with NASH patients. A reduction in hepatic steatosis was demonstrated by imaging studies, increased insulin sensitivity, improvement in serum liver function, and an absence of bleeding in patients with advanced hepatic fibrosis. LCn-3 PUFA supplementation is a promising and attractive treatment approach in NAFLD/NASH patients, particularly since it affects different points of the physiopathologic cascade in the liver. Strategie preventive e il trattamento nutrizionale
  66. 66. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Modificata da Carpentier YA, Portois L e Malaisse WJ. n–3 Fatty acids and the metabolic syndrome. Am J Clin Nutr 2006; 83(S6): S1499- S1504 Effetti metabolici degli omega 3 Strategie preventive e il trattamento nutrizionale
  67. 67. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Gli omega 3 Strategie preventive e il trattamento nutrizionale
  68. 68. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: vitamina D
  69. 69. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: vitamina D
  70. 70. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: vitamina D
  71. 71. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Vitamina D Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: vitamina D
  72. 72. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Berberina e suoi effetti metabolici Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: berberina
  73. 73. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ni Y, Liu A, Gao Y, Wang W. Song Y et al (1995) Therapeutic effect of berberine on 60 patients with non-insulin dependent diabetes mellitus and experimental research Chinese J Integ Med 1(2) 91-95 Kong W, Wei J. Abidi P, Lin M, Inaba S et al (2004) Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through uni- que mechanism distinct from statins Nat Med 10(12) 1344-1351 Lee YS, Kim WS, Kim EH, Yoon MI, Kim J (2006) Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resi- stant states Diabetes 55(8) 2256-2264 Kong W, Wei J, Zuo Z, Wang Y, Song D et al (2008) Combination of simvastatin with berberine improves the lipid-lowe- ring efficacy Metabolisrn 57(8) 1029-1037 Punitha ISR, Shirwaikar A (2005) Antidiabetic activity of berberine in induced type 2 diabetic rats Diabetologica Croatica 34 117-128 Lee S, Lim HJ, Park JH, Lee KS, Jang Y, Park HY (2007) Berberine induced LDLR up-regulation involves JNK pathway Biochem Biophys Res Commun 362 853-857 22 Yin J, Xing H, Ye J (2008) Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus Metabolism 57(8) 712-717 Pan GY, Wang GJ, Liu XD, Fawcett JP, Xie YY (2002) The involvement of P-glycoprotein in berberine absorption Pharmacol Toxicol 91(4) 193-197 24 Zhou S, Lim LY, Chowbay B (2004) Herbal modulation of P-glycoprotein Drug Metab Rev 36(1) 57-104 Berberina e suoi effetti metabolici (ipogliceminzzante e ipolipidemizzante) Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: la berberina
  74. 74. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Vitamina A (palmitato di retinile) Vitamina B1 (tiamina cloridrato) Vitamina B2 (riboflavina) Vitamina B3 (niacinamide, niacina) Vitamina B5 (pantotenato di calcio) Vitamina B6 (cloridrato di piridossina) Vitamina B12 (cianocobalamina) Vitamina C (ascorbato di magnesio)Vitamina D (colecalciferolo) Vitamina E (acetato di D-alfa-tocoferile) Biotina Acido folico Rame (citrato di rame) Manganese (citrato di manganese Molibdeno (molibdato di sodio) Selenio (selenometionina Zinco (citrato di zinco) Estratto di carciofo (Cynara scolymus) Estratto di foglie di tè verde (Camellia sinensis) Estratto di semi di cardo mariano (Silybum marianum) Estratto di melagrana (Punica granatum) Estratto di foglie di crescione (Nasturtium officinale) Colina Acido alfalipoico L-cisteina HC L-glutatione L-glicina L-lisina HCl L-treonina Citrato di potassio Taurina Solfato di sodio - Azione su Fase I, nel corso della quale le sostanze liposolubili (non eliminabili tramite urina o bile) vengono trasformate in metaboliti intermedi (per effetto di numerosi citocromi P450). - Azione su Fase II, nella quale i metaboliti intermedi reattivi vengono legati (fase di coniugazione) a molecole idrosolubili (solfato, acido glucuronico, glutatione). - Azione su fase III (processo di detossicazione corrisponde tra l'altro all'eliminazione delle sostanze divenute idrosolubili con le urine) - Azione sui metaboliti intermedi (radicali liberi) - Azione anti-colestatica - Riduzione della deposito di grassi epatici (colina) Vitamina E – azione anti-perossidazione Strategie preventive e il trattamento nutrizionale del fegato
  75. 75. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale del fegato
  76. 76. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Strategie preventive e il trattamento nutrizionale dell’intestino per 100 g %AGR* Inulina arricchita di oligofruttosio Lactobacillus acidophilus NCFM (9 miliardi di batteri vivi e vitali) Bififobacterium lactis Bi-07 (1 miliardo di batteri vivi e vitali) L-Glutammina 1500 mg Vitamina A 600 µg Vitamina B1 0,825 mg Vitamina B2 1,05 mg Vitamina B3 12 mg Vitamina B5 4,5 mg Vitamina B6 1,05 mg Vitamina B12 1,88 µg Vitamina C 60 mg Vitamina D 7,50 µg Vitamina E 9 mg Biotina 37,5 µg Acido folico 100 µg Calcio 200 mg Cromo 30 µg Iodio 112,5 µg Magnesio 93,75 mg Manganese 1,50 mg Molibdeno 37,5 µg Selenio 41,25 µg Zinco 7,50 mg Estratto di curcumina (di cui curcumina 95%) 30 mg Acido alfalipoico 75 mg Estratto di tè verde (di cui polifenoli 30%) 30 mg Altri ingredienti: maltodestrine, aromi, acido citrico, biossido di silicio, cloruro di potassio, xantano, gomma di cellulosa, carragene, glicosidi steviolici .
  77. 77. NAFLD e complicanze: 77 Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Probiotici, TLR e NAFLD Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica World J Gastroenterol. 2014 Jun 21;20(23):7381-91 “Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease”
  78. 78. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Curcuma per la sua azione anti-infiammatoria Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: Curcuma Curcuma longa Zenzero officinale Vitamin C Vitamin D
  79. 79. Risultati dopo dieta e trattamento integrato: HOMA index Prima visita Controllo a 3 mesi Controllo 6 mesi Pazienti Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Pz 1 101 16,4 6 4,09 110 35,95 90 7,5 5,6 1,67 96 31,37 92 5,5 5,4 1,25 85 27,78 Pz 2 200 16,1 8,2 7,95 148 44,18 89 9,32 6,2 2,05 124 37,01 87 5,3 5,3 1,14 112 33,43 Pz 3 93 24,8 6,2 5,69 119 38,89 106 17,6 6 4,61 108 35,29 106 17,6 6 4,61 97 31,7 Pz 4 102 23,3 6,3 5,87 118 32,33 99 11,7 6 2,86 100 27,4 99 11,7 6 2,86 94 25,75 Pz 5 101 15,9 6 3,97 145 56,64 96 11,6 5,4 2,75 138 53,91 96 11,6 5,4 2,75 128 50 Pz 6 117 18 6,8 5,2 72 28,13 105 10,4 5,9 2,7 66 25,78 105 10,4 5,9 2,7 62 24,22 Pz 7 115 22,5 6,5 6,39 102 38,93 101 12,5 6 3,12 93 35,5 97 7,5 5,5 1,8 85 32,44 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 HOMAindex Pazienti Prima visita 3 mesi 6 mesi
  80. 80. 0 10 20 30 40 50 60 1 2 3 4 5 6 7 BMI Pazienti Prima visita 3 mesi 6 mesi Prima visita Controllo a 3 mesi Controllo 6 mesi Pazienti Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Pz 1 101 16,4 6 4,09 110 35,95 90 7,5 5,6 1,67 96 31,37 92 5,5 5,4 1,25 85 27,78 Pz 2 200 16,1 8,2 7,95 148 44,18 89 9,32 6,2 2,05 124 37,01 87 5,3 5,3 1,14 112 33,43 Pz 3 93 24,8 6,2 5,69 119 38,89 106 17,6 6 4,61 108 35,29 106 17,6 6 4,61 97 31,7 Pz 4 102 23,3 6,3 5,87 118 32,33 99 11,7 6 2,86 100 27,4 99 11,7 6 2,86 94 25,75 Pz 5 101 15,9 6 3,97 145 56,64 96 11,6 5,4 2,75 138 53,91 96 11,6 5,4 2,75 128 50 Pz 6 117 18 6,8 5,2 72 28,13 105 10,4 5,9 2,7 66 25,78 105 10,4 5,9 2,7 62 24,22 Pz 7 115 22,5 6,5 6,39 102 38,93 101 12,5 6 3,12 93 35,5 97 7,5 5,5 1,8 85 32,44 Risultati dopo dieta e trattamento integrato: BMI
  81. 81. Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Conclusioni Abbiamo: Definito la steatosi e in particolare la NAFLD Visto l’epidemiologia Le cause e la patogenesi Il ruolo dell’ecosistema intestinale Le complicanze della NAFLD Le strategie preventive e di trattamento
  82. 82. Dott. Enrico Bevacqua dottor@bevacqua.cc Grazie!!!

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