Diarrea yatrogena

1. Diarrea yatrógena,
a propósito de un caso
Mercedes Calleja del Ser
MIR4 MFYC
CS Repúclica Argentina

2. Caso clínico
• Hombre de 66 años
• Antecedentes personales
• No RAM conocidas
• No hábitos tóxicos
• Diabetes Mellitus 2
• Dislipemia
• Hipertensión arterial en seguimiento en MIN
• BDRIHH
• Cirugías: prótesis de rodilla
• Tratamiento:
• Metformina 850mg ½ comprimido cada 8 horas,
• Atorvastatina 20mg cada 24 horas
• Doxazosina 4mg cada 24 horas
• Olmesartán/hidroclorotiazida 40/25mg cada 24 horas
• Amlodipino 5mg cada 24 horas
• Alopurinol 300mg cada 24 horas

3. Caso clínico - Urgencias
• 30 noviembre 2016:
• Consulta: diarrea (3 deposiciones al dia) desde hace 7 días, un vómito. No fiebre
• EF: TA: 170/71mmHg, FC:100lpm, Tª36,5ºC
dolor en hemiabdomen derecho con Murphy +. Resto normal
• Pruebas complementarias:
• Glucosa 114mg/dl, creatinina 0.89 mg/dl, iones normales, PCR 7.9mg/dl, leucocitos
11.980, Hb 14.6
• Sedimento de orina normal
• Ecografía: varias litiasis no mayores de 8mm, vesícula biliar de paredes no engrosadas,
ligera esteatosis hepática difusa. Resto normal
• ID: Cólico biliar
• Tratamiento al alta: enantyum 25mg cada 8 horas y es remitido a digestivo de
forma preferente

4. Caso clínico - Urgencias
• 3 de diciembre 2016:
• Consulta: diarrea, dolor abdominal en epigastrio e hipocondrios, vómitos
• EF: TA: 141/61 FC: 90lpm, Tª36ºC
dolor en epigastrio e hipocondrios sin peritonismo, Murphy -. Resto normal
• Pruebas complementarias:
• Glucosa 111mg/dl, creatinina 0.77 mg/dl, iones normales, PCR 11,7mg/dl, leucocitos 6600,
amilasa 61, GOT 26, GPT 12, Hb 13.6
• Gasometría venosa: ph 7.36 lactato 1.2, HCO3 25.9
• Sedimento de orina normal
• Rx abdomen: colelitiasis múltiple
• ID: Colelitiasis múltiple
• Tratamiento al alta: enantyum 25mg, nolotil 575mg, motilium 10mg

5. Caso clínico - Urgencias
• 9 de diciembre 2016:
• Consulta: diarrea de 20 días de evolución, desde hace 4 días presenta
20 deposiciones diarias diurnas y nocturnas pese a 10 comprimidos de fortasec,
vómitos alimentarios-biliosos, pérdida de 7kg en una semana.
• EF: TA: 87/46 FC: 119lpm, Tª36ºC
Deshidratación de piel y mucosas, eupneico, normcoloreado
Abdomen normal
• Pruebas complementarias:
• Glucosa 127mg/dl, creatinina 3.77 mg/dl, urea 74 mg/dl, sodio 137mg/dl, potasio 3,9
mg/dl PCR 98,9mg/dl, leucocitos 9300, amilasa 34, GOT 21, GPT 15, Hb 14.5
• Gasometria venosa: ph 7.26 lactato 1, HCO3 14,2
• Coprocultivo: células inflamatorias, ausencia de hematíes, se procede a cultivo
• Ecografia abdominal: esteatosis grado I. Colelitiasis y barro biliar sin signos inflamatorios

6. Caso clínico - Urgencias
• Se instaura fluidoterapia con SF 0,9% 2,5-3 litros
• Pese a ello sigue con TA fluctuante 70/47  109/59mmHg
• Aunque buena tolerancia persiste fallo renal, anuria e hipotensión
• Se pautan drogas vasoactivas (noradrenalina)
• Mejoría de TA
• Analítica de control: creatinina 3,24 urea 71, iones normales
MEDICINA DIGESTIVA
Shock hipovolémico + Fallo renal prerrenal + acidosis metabólica

7. Caso clínico – M.digestiva
• Se decide suprimir el OLMESARTAN Mejoría clínica
• Disminución de las deposiciones
• Normalización de la función renal: creatinina 0,64mg/dl y urea 15mg/dl
• Hemoglobina 13.3 mg/dl, albúmina 3.1 gr/dl, proteínas totales 5.3 gr/dl
• Coprocultivo negativo, c.difficile (-), rotavirus (-), adenovirus (-), astrovirus (-)
• Gastroscopia: pólipo esofágico, gastritis erosiva, pólipos benignos
duodenales
• AP: Mucosa duodenal con atrofia vellositaria y refuerzo inflamatorio mixto
Mucosa antral y corporal, atrofia glandular y severa actividad con atipia
reactiva

8. FRACASO RENAL AGUDO PRERRENAL SECUNDARIO A DIARREA
SOSPECHA DE DIARREA POR OLMESARTÁN
• El paciente llevaba en tratamiento con olmesartán 40mg + hctz 25mg
desde marzo de 2015
• Previamente llevaba tratamiento con losartan 100mg + hctz 12,5mg
• Actualmente: doxazosina 8mg, torasemida 5mg y amlodipino 10mg
Caso clínico

9. Enteropatía asociada a olmesartán
• ARA-II aprobado en julio de 2003 para la HTA en Europa y en 2002 en EEUU
• Desarrollado por Daiichi Sankyo en 1995
• Actúa bloqueando selectivamente los receptores tipo 1 de la angiotensina II
en el músculo liso vascular, con lo que inhibe los efectos vasoconstrictores
• Olmesartán medoxomil: un profármaco con estructura benzimidazólica,
cuya hidrólisis en el intestino da lugar a la forma activa, el olmesartán.
• Nombres comerciales:
• Solo (Ixia®, Olme- tec®, Openvas®)
• Combinado con hidroclorotiazida (Ixia Plus®, Olmetec Plus®, Openvas Plus®), amlo-
dipino (Balzak®, Capenon®, Sevikar®)
• Combinado con amlodipino e hidroclorotiazida (Balzak Plus®, Capenon HCT®, Sevi- kar
HCT®)

10. Enteropatía asociada a olmesartán
• La enteropatía: no se reconoció hasta el 2012:
• Clínica Mayo: serie de 22 pacientes con diarrea crónica con atrofia vellositaria
duodenal, que no mejoraban con la dieta sin gluten y sí al suspender el
fármaco
Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, et al. Severe Spruelike Enteropathy Associated With
Olmesartan. Mayo Clinic Proceedings. 2012;87(8):732-738. doi:10.1016/j.mayocp.2012.06.003.
• En la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA)
se han registrado, hasta marzo de 2014, un total de 5 casos de mala
absorción con olmesartán

11. Nº88 / 2016 volumen VII
Esteban Sáez González, Adolfo del Val Antoñana, Francia Carolina Díaz Jaime, Pilar Nos
Mateu Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia.
Descripción de 8 pacientes que cumplían
los criterios clínicos, histopatológicos y
evolutivos de enteropatía por olmesartán,
todos ellos diagnosticados en la unidad de
gastroenterología del H.La Fe desde mayo
de 2013 hasta octubre de 2014

12. Enteropatía asociada a olmesartán
• Alerta en marzo 2013 de la FDA aprueba cambios en la ficha técnica
del olmesartán para incluir problemas intestinales (enteropatía
similar a esprue) como reacción adversa RARA
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsHumanMedi
calProducts/ucm359528.htm

13. Ianiro G, Bibbò S, Montalto M, Ricci R, Gasbarrini A, Cam- marota G.
Systematic review: sprue-like enteropathy associated with olmesartan. Aliment Pharmacol
Ther 2014; 40: 16–23.
• Revisión sistemática
• Recoge 54 pacientes de 11 estudios que desarrollaron enteropatía asociada al
tratamiento con olmesartán
• La media de duración del tratamiento fue de 3.3 años
• Síntomas más frecuentes fueron la diarrea y la pérdida de peso
• La anemia normocítica normocrómica y la hipoalbuminemia fueron los hallazgos de
laboratorio más comunes
• La serología para enfermedad celíaca (anticuerpos antitransglutaminasa IgA) fue
negativa en el 100%
• El haplotipo HLA-DQ2 o DQ8 estuvo presente en el 72 % de los pacientes
(prevalencia en la población normal se estima en un 30-40%).

14. Basson M, Mezzarobba M, Weill A, Ricordeau P, Allemand H, Alla F, Carbonnel F.
Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort
study. Gut 2015;0:1–6. PMID: 26250345; DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309690
• Estudio de cohortes
• Objetivo: investigar el riesgo de hospitalización por malabsorción intestinal
asociada al tratamiento con olmesartán, en comparación con IECA y otros ARA-II.
• Datos analizados de la base de datos del sistema nacional de salud francés
• Pacientes incluidos: todos los pacientes adultos que iniciaron tratamiento con
IECA o ARA-II entre enero de 2007 y diciembre de 2012, sin ingresos previos por
malabsorción intestinal, enfermedad celíaca o prescripción de productos sin
gluten.
• De un total de 4.546.680 pacientes incluidos en el estudio, se observaron 218
ingresos hospitalarios por malabsorción
• OR global 2.49
• OR tras 1-2 año de tto 3.66
• OR tras >2 años de tto 10.65

15. Enteropatía asociada a olmesartán
• Diarrea sprue-like:
• Síntomas gastrointestinales: Diarrea crónica y severa ,
POTENCIALMENTE MORTAL, vómitos, dolor abdominal
• Pérdida de peso importante
• Puede desarrollarse de meses a años tras el inicio del tratamiento
• Anticuerpos antitransglutaminasa Ig A o antiendomisio negativos
• Evidencia de enteropatía (atrofia vellositaria) con o sin depósito de
colágeno y linfocitosis intraepitelial) en la anatomía patológica
• Falta de respuesta clínica a dieta sin gluten
• Exclusión de otras causas de enteropatía
• Mejoría clínica e histológica tras suspensión de olmesartán

16. Fisiopatogenia
• Mecanismo de producción: atrofia vellositaria de la mucosa duodenal
Atrofia vellositaria, hiperplasia criptas y linfocitosis intraepitelial CD8 (Células en amarillo)
Imagen extraida de: Enteropatía secundaria a olmesartan. Fecha de publicación (electrónica) en sociedad andaluza de patología digestiva: 27 Agosto 2014 Volumen: 37
Número: 4. R.León-Montañes (H. Universitario Virgen del Rocío), I. Gutiérrez-Domingo (H. Infanta Luisa), Á. Gutiérrez-Domingo (H. Universitario Vírgen Macarena. Sevilla)

17. • Reacción de hipersensibilidad retardada de tipo celular:
• La larga latencia desde la exposición hasta la aparición de los síntomas
• Alta asociación con HLA-DQ2/8
• El hallazgo de linfocitos CD8 y colitis colagenosa en las biopsias:
• Por expansión de las células T CD8+ citotóxicas
• Por disfunción del mecanismo regulador intestinal (Inhibición del TGF-β, supresor de los
CD8, que producen todos los ARA II  no explica por qué solo pasa con el olmesartan
Imagen extraida de [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 613-627] :ENFERMEDAD CELIACA: REVISIÓN CELIAC DISEASE. A REVIEW DR. FELIPE MOSCOSO J., DR. RODRIGO QUERA P.
Residente Gastroenterología, Hospital San Borja Arriarán. Universidad de Chile. Departamento de Gastroenterología, Clínica Las Condes.

18. Diagnóstico
• Analítica de malabsorción
• Anemia normocrómica y macrocítica
• Hipoalbuminemia
• Hipocolesterolemia
• Estudio inmunológico:
• ANA’s, Antitransglutaminasa y antiendomisio
• Haplotipo de enf.celíaca: HLA DQ2 y DQ8: posible relación fisiopatogénica
• Serología VIH, VHC
• Estudio de heces negativo
• TAC normal
• Gastroscopia: duodenitis erosiva, gastritis colágena o linfocítica
• Colonoscopia: colon edematizado
• AP: atrofia vellositaria con linfocitosis T superior al 25%, hiperplasia de
criptas, cambios inflamatorios de colitis microscópica

19. Diagnóstico diferencial
• La atrofia vellositaria es un hallazgo típico de la enfermedad celíaca,
pero no patognomónico:
• Sobrecrecimiento bacteriano, yeyunitis, linfoma, sprue tropical, enteropatía
pierde-proteínas, inmunosupresores: metrotexato, azatioprina, micofenolato,
Enf. Crohn, giardiasis, duodenitis péptica, gastroenteritis eosinofílica,
inmunodeficiencia ccomun variable, déficit de IgA, vasculitis,
alfabetalipoproteinemia, mastocitosis, intolerancia a proteínas alimntarias,
isquemia crónica de intestino delgado, enfermedad injerto contra huesped
• Si atrofia de vellosidades, serología celíaca negativa y no respuesta a
la dieta sin gluten  ver fármacos, si mejoría no hacer nada más
• Si no mejoría, ver otras patologías

20. • Suspender el tratamiento sin otra causa aparente de los síntomas
• No se ha detectado con otros ARA II
• Margot L, Herman MD, Rubio-Tapia A, Wu TT, Murray JA.
A case of Severe Sprue-like Enteropathy Associated with Valsartan. ACG Case Rep J 2015; 2(2):
92-94
• El losartán es el ARA II con mayor numero de indicaciones aprobadas en ficha
técnica y más eficiente
Enteropatía asociada a olmesartán

21. Conclusiones
• Importancia del reconocimiento de esta relación causal dado el elevado uso del fármaco y que el
desconocimiento de la entidad hace imposible el diagnóstico.
• Se necesita investigación más profunda para comprender el mecanismo, si es una efecto de clase o es
un efecto especifico del fármaco
• Los hallazgos histológicos son indistinguibles de los observados en la enteropatía sensible al gluten
(Con determinación de anticuerpos e IgA normales), por lo que la mayoría de pacientes se diagnostican
de forma errónea de enfermedad celiaca.
• La incidencia de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 es mayor por lo que no se puede descartar una susceptibilidad
genética
• En un paciente con diarrea crónica en tratamiento con olmesartán, se debería suspender el fármaco y
valorar la evolución, esto evitaría someter al paciente a pruebas diagnósticas invasivas y gasto
innecesarios

22. MUCHAS GRACIAS

23. Bibliografía
• http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm359528.htm?source=govdelivery
• Enteropathy Associated with Olmesartan. Bruno Moreira da Silva et al. Portuguese journal of gastroenterology. Sept 2015
• Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, et al. Severe Spruelike Enteropathy Associated With Olmesartan. Mayo Clinic Proceedings.
2012;87(8):732-738. doi:10.1016/j.mayocp.2012.06.003.
• Carta al editor: Cándido Muñoz Muñoz, Josefa López Vivancos, Walter Huaman y Montserrat García Cors. Enteropatía sprue-like causada
por olmesartán. Servicio de Medicina Interna y Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General de Catalunya. Universitat Internacional de
Catalunya. Barcelona. Rev esp enfeRm dig (Madrid Vol. 107, N.º 10, pp. 647, 2015
• A. Téllez, M. Pellicé, A. Llobell, D. Agüero, M. Cuatrecasas, J. Milisenda. Enteropatía asociada al empleo de olmesartán. Servicio de Medicina
Interna, Servicio de Inmunología, Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Barcelona. Rev Clin Esp.
2014;214 (Espec Congr):114
• http://www.ics.gencat.cat/3clics/main.php?page=ArticlePage&lang=CAS&id=866
• Basson M, Mezzarobba M, Weill A, Ricordeau P, Allemand H, Alla F, Carbonnel F. Severe intestinal malabsorption associated with
olmesartan: a French nationwide observational cohort study. Gut (BMJ) 2015;0:1–6.
• La Revue Prescrire. Février 2016. Tome 36, n° 388.
• Guia Farmacoterapèutica de l’ICS. Febrer 2016
• Ianiro G, Bibbò S, Montalto M, Ricci R, Gasbarrini A, Cam- marota G.
Systematic review: sprue-like enteropathy associated with olmesartan. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 16–23.
• Basson M, Mezzarobba M, Weill A, Ricordeau P, Allemand H, Alla F, Carbonnel F.
Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort study. Gut 2015;0:1–6. PMID:
26250345; DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309690
• Margot L, Herman MD, Rubio-Tapia A, Wu TT, Murray JA. A case of Severe Sprue-like Enteropathy Associated with Valsartan. ACG Case
Rep J 2015; 2(2): 92-94