Evolución de las terapias contra el cáncer en Colombia
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En el marco del encuentro de asociaciones de pacientes de la ACHO, Barranquilla, 28/09/2016.
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Evolución de las terapias contra el cáncer en Colombia
- 1. Evolución en los tratamientos y últimas tecnologías para enfrentar el cáncer en Colombia Mauricio Lema Medina MD Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medellín Barranquilla, 27.10.2016
- 2. @Onconerd
- 3. 40%
- 4. 65%
- 5. Cáncer: 8 millones de muertes / año 20.000/día… 14/minuto… Aproximadamente la población de: • Suiza • Israel • Bulgaria
- 6. 30.000.000 69% 20.000.000 73% 10.000.000 2030 0 2008 Casos Se predice que para 2030 aproximadamente 13 millones de personas van a fallecer por cáncer cada año (todaslasedades,ambossexos) 2008 2030 Númerodepersonas Muertes • Se predice un incremento del 69% en el número de personas diagnosticadas con cáncer entre 2008 y 2030 • El número de personas que mueren por cáncer va a incrementar en 73% entre 2008 y 2030 All cancers (excluding non-melanoma skin cancer). Reference: WHO International Agency for Research on Cancer Globocan Cancer Fact Sheet, 2008. Accessed online at http://globocan.iarc.fr (04/05/2011)
- 7. Más de 200 tipos de Cáncer
- 8. Más de 200 tipos de Cáncer
- 9. Testículo Mama Hodgkin Próstata Vejiga Colon Ovario Pulmón Páncreas Supervivencia masculina Supervivencia femenina Muerte No todos los cánceres son igualmente letales
- 11. 1890 1940 1990 2011 1882 - Halsted: Mastectomía 1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía 1932 – Braquiterapia con oro 1935 – Coutard: Radioterapia fraccionada Para cáncer de cabeza y cuello 1908 - Miles: Resección abdomino-perineal 1946 – Goodman: Mostazas Nitrogenadas 1975 – Bonadonna: ABVD 1976 – Bonadonna: CMF 1998 – Druker: Imatinib 2001 – Slamon: Trastuzumab 2011 – Hodi: Ipilimumab 1998 – NCI: IL-2 Cirugía Radioterapia Quimioterapia: citotóxicos Hormonoterapia Terapia dirigida Inmunoterapia 1972 – Walpole: Tamoxifen
- 12. 1890 1940 1990 2011 1882 - Halsted: Mastectomía 1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía 1932 – Braquiterapia con oro 1935 – Coutard: Radioterapia fraccionada Para cáncer de cabeza y cuello 1908 - Miles: Resección abdomino-perineal Cirugía Radioterapia Quimioterapia: citotóxicos Hormonoterapia Terapia dirigida Inmunoterapia 40% de curación
- 13. Terapia no personalizada: pacientes con el mismo diagnóstico Tratamiento estándar: todos tratados igual Una proporción de pacientes se benefician Para los que no se benefician, además deben sufrir los efectos secundarios
- 14. Alquilantes, antraciclinas y platinos Interfieren con las funciones del ADN Mecanismo de acción de agentes citotóxicos
- 15. Alquilantes, antraciclinas y platinos Interfieren con las funciones del ADN Mecanismo de acción de agentes citotóxicos Antimetabolitos Interfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula
- 16. Alquilantes, antraciclinas y platinos Interfieren con las funciones del ADN Mecanismo de acción de agentes citotóxicos Antimetabolitos Interfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula Vinca y Taxanos Interfieren con la división celular
- 17. Alquilantes, antraciclinas y platinos Mecanismo de acción de agentes citotóxicos Antimetabolitos Vinca y Taxanos MUERTE CELULAR
- 18. Curación de más del 80% de los cánceres de testículo metastásicos con BEP (quimioterapia) Williams, NEJM, 1987
- 19. Curación de más del 60% de los linfomas de Hodgkin avanzados con ABVD (quimioterapia) Canellos, NEJM, 1992
- 20. Caída del cabello Náuseas Vómito Disminución de las defensas Fatiga Anemia Riesgo de infección Sangrado Daño a otros órganos…
- 22. Weisberg, Nature Reviews Oncology, 2007 Cómo el BCR-ABL causa cáncer?
- 25. Supervivencia en leucemia mieloide crónica en diferentes eras Kantarjian, Blood, 2012
- 26. 1890 1940 1990 2011 1882 - Halsted: Mastectomía 1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía 1932 – Braquiterapia con oro 1935 – Coutard: Radioterapia fraccionada Para cáncer de cabeza y cuello 1908 - Miles: Resección abdomino-perineal Cirugía Radioterapia Quimioterapia: citotóxicos Hormonoterapia Terapia dirigida Inmunoterapia 1946 – Goodman: Mostazas Nitrogenadas 1975 – Bonadonna: ABVD 1976 – Bonadonna: CMF 1972 – Walpole: Tamoxifen
- 27. Terapia dirigida a las dianas apropiadas Terapia personalizada: pacientes con el mismo diagnóstico
- 28. Slamon DJ, Science 235: 177-182, 1987 DFS OS Human Breast Cancer: Correlation of Relapse and Survival with Amplification of the HER-2/neu Oncogene
- 29. 1 2 Downstream signaling pathways Cell proliferation Cell survival 21 1 Trastuzumab T Erb receptors Mechanism of Action of Trastuzumab Trastuzumab: • Inhibits ligand-independent HER2 signaling • Activates ADCC • Prevents HER2 ECD shedding
- 30. P< 0.001 Trastuzumab + Paclitaxel (N=92) Paclitaxel (N=96) Months 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 Paclitaxel * Median follow-up: 35 mo (range: 30–51). . Trastuzumab Combination Pivotal Trial: Subgroup Analysis–TTP* Slamon. N Engl J Med. 2001;344:783.
- 31. 1 2 Downstream signaling pathways Cell proliferation Cell survival 21 1 2 Trastuzumab T LapatinibL L L L L L Erb receptors Mechanism of Action of Lapatinib Compared to Trastuzumab
- 32. Her2 monomer Her2/Her3 Active heterodimer C-Lobe JM No signaling Signaling C-Lobe JM C-Lobe JM CR1 L2 CR2 L1 Her2 C-Lobe JM CR1 L2 CR2 L1 Her2 CR1 L2 CR2 L1 Her2 CR1 L2 CR2 L1 Her3 NRG ErbB2/Her3 dimerization
- 33. Stepwise Her2/Her3 activation and tyrosine phosphorylation Y1146Crossphosphorylation 1 Nrg Her3 and Her2 monomers TM N C L1 L2 CR2 CR1 Her3 tethered, inactive extended, active TM CR1 L2 CR2 L1 Her2 N C HSP90 kinase inactive 2 predimer extended, symmetric, inactive Nrg TM CR1 L2 CR2 L1 N C HSP90 extended, active extended, active kinase inactive CR1 L2 CR2 L1 TM N C 3 dimer extended, asymmetric activated kinase activating kinase TM TM CR1 L2 CR2 L1 CR1 L2 CR2 L1 Nrg TM 4 dimer extended, asymmetric, active TM receptor kinase donor kinase CR1 L2 CR2 L1 CR1 L2 CR2 L1 Nrg Y? Y? Y? Y1289 Y? Y1328 Y? Y? Y? Y? Y? Y? TM Y? Y? Y? Y1328 Y? Y1289 5 dimer extended, asymmetric, active Nrg TM auto-phosphorylation Y1248Autophosphorylation CR1 L2 CR2 L1 CR1 L2 CR2 L1 Y1023 Y? Y? Y1139 Y877 Y? Y1221Y1222 Y1248
- 35. CLEOPATRA: Significant improvement in median PFS1,2 (and OS)3 with pertuzumab D, docetaxel; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 PFS time (months) HR = 0.62 95% CI 0.51, 0.75 p < 0.001 12.4 18.5 Independently-assessedPFS(%) Number at risk 402 345 267 139 83 32 10 0 0Ptz+T+D 406 311 209 93 42 17 7 0 0Pla+T+D Ptz+T+D Pla+T+D 1. Baselga J, et al. SABCS 2011 (Abstract S5-5); 2. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366: 109–119; 3. Swain S, et al. SABCS 2012 (Poster P5-18-26). 3
- 36. Anatomy of an Antibody-Drug Conjugate (ADC) Antibody targeted to tumor Very potent chemotherapeutic drug • Tubulin polymerization inhibitors • Maytansines (DM1, DM4) • Auristatins (MMAE, MMAF) • DNA damaging agents • Calicheamicins • Duocarmycins • Anthracyclines (doxorubicin) • Humanized monoclonal Ab (IgG1) • mAb with Fc modifications (modulate ADCC, CDC activity) • Other mAb fragments 36 Linker stable in circulation • Linker biochemistry • Acid labile (hydrazone) • Enzyme dipeptides (cleavable) • Thioether (uncleavable) • Hindered disulfide (uncleavable) • Site of conjugation • Fc, HC, LC
- 37. Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action HER2 Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. Nucleus Trastuzumab-specific MOA •Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) •Inhibition of HER2 signaling •Inhibition of HER2 shedding P P P
- 38. Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization Internalization HER2 Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. T-DM1 Lysosome Nucleus P P P Trastuzumab-specific MOA •Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) •Inhibition of HER2 signaling •Inhibition of HER2 shedding
- 39. Burris HA, et al. J Clin Oncol, 2010 Phase II Trial of Trastuzumab-DM1 for the Treatment of HER2+ mBC After Prior anti-HER2 therapy
- 42. ALK-Positive NSCLC and Impact of ALK Inhibition with Crizotinib Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82) Shaw AT, et al. ASCO 2011. Abstract 7507. La FDA aprobó el crizotinib en 2011, basada en esta respuesta SIN PRECEDENTES en cáncer de pulmón… El INVIMA no encontró mérito para aprobarlo basado en un estudio que no fuera fase 3 (comparativo)… Tampoco hubiera aprobado la penicilina. Finalmente, luego del estudio comparativo que mostró lo mismo, se aprueba el crizotinib en Colombia en 2016
- 45. Ras GTP Inhibition of MAPK signaling in biopsies of BRAFV600 melanoma from patients treated with vemurafenib (anti BRAF) Baseline pERK cyclin D Ki67 Day 15 Cyclin D BRAFV600 MEK ERK P P Cell cycle (Ki67) Anti BRAF RTK Y-PY-P GF
- 46. Vemurafenib: Inhibidor de BRAF Vemurafenib es activo en pacientes con melanoma metastásico con mutación del BRAF
- 48. Anti cdk4/6 en cáncer de mama hormonosensible metastásico Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82) SABCS, 2012. La FDA aprobó el medicamento en 2.2015… En 10.2016 estamos a la espera de poder usarlo en Colombia… No registro INVIMA, aún
- 49. Blinatumomab en leucemia linfoide aguda CD19+
- 50. Otros ejemplos de terapia dirigida • Anti-EGFR en pacientes con cáncer de colon • Anti-EGFR en pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones del EGFR • Anti-CD20 en pacientes con linfomas y leucemias CD20+ • Anti-CD30 en pacientes con linfomas CD30+ • Anti-CD38 en pacientes con mieloma múltiple • Anti-PARP1 en cáncer de ovario • Anti-ROS1 en pacientes con cáncer del pulmón con mutación del ROS1 • Anti-Her2 en pacientes con cáncer gástrico Her2+
- 51. 1890 1940 1990 2011 1882 - Halsted: Mastectomía 1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía 1932 – Braquiterapia con oro 1935 – Coutard: Radioterapia fraccionada Para cáncer de cabeza y cuello 1908 - Miles: Resección abdomino-perineal Cirugía Radioterapia Quimioterapia: citotóxicos Hormonoterapia Terapia dirigida Inmunoterapia 1946 – Goodman: Mostazas Nitrogenadas 1975 – Bonadonna: ABVD 1976 – Bonadonna: CMF 1998 – Druker: Imatinib 2001 – Slamon: Trastuzumab 2011 – Hodi: Ipilimumab 1998 – NCI: IL-2 1972 – Walpole: Tamoxifen 65% de curación
- 54. Dos paradigmas para el avance del tratamiento en cáncer Dirigida al huésped Dirigida al tumor Inmunoterapia Terapia dirigida Slide by: Antoni Ribas
- 55. Dendritic cell TUMOR Activated T cell Resting T cell LYMPH NODE TCR CD28 MHC B7 Tumor antigen A Roadmap of Immunotherapy Agents in the Cancer: Immune System Interaction Release of cancer cell antigens: chemotherapy, radiation, targeted therapy Cancer antigen presentation: vaccines Priming and activation: anti– CTLA-4 Killing of cancer cells: anti–PD-1, anti–PD-L1
- 56. T Cell Activation by TCR and Co-stimulation Through CD28 Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
- 57. CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
- 58. Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4 CTLA4 Negatively Modulates T-Cell Activation
- 59. Ipilimumab
- 60. Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4 Blocking Antibodies to CTLA4 Allow Positive Signaling from Costimulatory Molecules to T Cells Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.
- 61. Metastatic Melanoma Response to Ipilimumab Before Ipilimumab 04/22/11 After Ipilimumab 08/05/11
- 62. Ipilimumab + gp100 (A) Ipilimumab alone (B) gp100 alone (C) 1 2 3 4 Yrs Comparison HR P Value Arms A vs C 0.68 .0004 Arms B vs C 0.66 .0026 Arms A vs B 1.04 .7575 Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. MDX010-20 Study of Ipilimumab, gp100, or Both in Advanced Melanoma: Survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 ProportionAlive
- 67. Anti PD1 + Ipilimumab en melanoma Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82) NEJM, 2015 La FDA aprobó anti-PD1 en 2014, para melanoma… En 7.2016 estamos a la espera de poder usarlo en Colombia… No registro INVIMA, aún Anti-PD1 Anti-PD1 Anti-PD1
- 69. Otros ejemplos de eficacia de terapia anti PD1/PDL1 en enfermedad metastásica • Cáncer del pulmón escamocelular luego de quimioterapia con platino • Cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamocelular luego de quimioterapia con platino • Cáncer de pulmón de células no pequeñas con alta expresión del PDL1 en primera línea • Cáncer de vejiga que progresó a otras terapias sistémicas • Cáncer de riñón luego de terapia con antiangiogénicos • Linfomas de Hodgkin refractarios a otros tratamientos • Cáncer hepatocelular • Cáncer de cabeza y cuello refractario a otros tratamientos • Y cada día son más…
- 70. ASCO 2014 ASCO 2015 ASCO 2016 ESMO 2016
- 71. El sistema de salud colombiano no permite la adopción oportuna de los avances
- 72. Medicamento Año aprobación FDA Año aprobación INVIMA Romidepsin 2010 2014 Cabazitaxel 2010 2012 Denosumab 2010 2014 Eribulin 2010 - Ipilimumab 2011 2012 Pegintron 2011 2014 Vandetanib 2011 - Abiraterona 2011 2012 Vemurafenib 2011 2012 Brentuximab 2011 2014 Crizotinib 2011 2015 Ruxolitinib 2011 2013 Axitinib 2012 2013 Vismodegib 2012 2014 Carfilzomib 2012 2015 Aflibercept 2012 - Enzalutamida 2012 2016 Regorafenib 2012 - Omacetaxine 2012 - Cabozantinib 2012 - 20 medicamentos para el cáncer aprobados por la FDA entre 2010 y 2012, sólo 14 por el INVIMA (y sólo 4 en menos de 2 años) Medicamentos oncológicos aprobados recientemente
- 73. Medicamento Año aprobación FDA Año aprobación INVIMA Pomalidomida 2013 - Trastuzumab emtansina 2013 2014 Radio 223 2013 2014 Dabrafenib 2013 - Afatinib 2013 2016 Pertuzumab 2013 2014 Obinotuzumab 2013 - Ibrutinib 2013 2015 Trametinib 2014 - Volasertib 2014 - Ofatumumab 2014 - Ramucirumab 2014 - Ceritinib 2014 - Nivolumab 2014 - Olaparib 2014 - Blinatumumab 2014 - Pembrolizumab 2014 - Alectinib 2015 - Necitumumab 2015 - Ixazomib 2015 - Daratumumab 2015 - Osimertinib 2015 - Cobimetinib 2015 - Otros aprobados FDA 2015: Trifluridina tipiracil, sonidegib, panobinostat, levantinib, palbociclib. Otros aprobados FDA 2016: Atezolizumab, Venetoclax 30 medicamentos para el cáncer aprobados por la FDA desde el 2013, sólo 5 por el INVIMA (y sólo 2 en menos de 2 años) Medicamentos oncológicos aprobados recientemente
- 74. Nivolumab / Pembrolizumab y otros Son agentes inmunológicos que atacan el cáncer al (re)activar la respuesta inmune antitumoral de los linfocitos del paciente Eficaces en: Melanoma metastásico Carcinoma de células renales Carcinoma de pulmón Tumores inducidos por inestabilidad microsatelital Carcinoma hepatocelular Carcinoma de mama, triple negativo Carcinoma de vejiga Carcinoma de cabeza y cuello Mesotelioma Carcinoma de ano Tumor de células de Merkel Ya con registro en otros países (FDA, EMA, etc)
- 75. Cardona AF et al. Unpublished data. 2010 2011 2012 2013 2014 PN (N) 96 91 89 80 311 PN (R) 233 297 284 281 370 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Time(days) Year Time for approval of novel compounds in oncology (review commission) PN (N) PN (R) PN (N) = Approval of novel compounds without special requirements. PN (R) = Approval of novel compounds with special requirements. Novel therapies in Colombia: exorcism required
- 76. Time for novel compounds in oncology (review commission – Invima) 2010 2011 2012 2013 2014 SI 117 191 130 514 370 NO 96 108 136 153 212 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Time(days) Year SI NO Oncologic (green) No oncologic (pink) Cardona AF et al. Unpublished data. Yes Yes Yes No
- 77. Approved 2010 2011 2012 2013 2014 APROBADO 6 10 21 8 NO APROBADO 2 2 2 3 0 5 10 15 20 25 NumberofrequirementstoInvima Year Number of novel compounds approved for non oncologic diseases versus oncologic compounds APROBADO NO APROBADO 45% 20% 35% Novel oncologic compounds approved in Colombia (2010- 2014) APROBADOS APROBADOS CON RETRASO NO APROBADOS Cardona AF et al. Unpublished data. Non-Onco approved Onco approved Approved Nonapproved Approved Approved with delay No approved55% Between 2012-2014 (novel compounds approved 20%)
- 80. @Onconerd