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49.fisiologia del higado

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49.fisiologia del higado

  1. 1. Fisiología del hígado UPSJB DR. LUIS RAMIREZ RUPAY 2012
  2. 2. Funciones hepáticas• Producción de bilis: Elimina todos los productos de desecho, promueve la digestión y absorción de grasas.• Metabolismo de la bilirrubina• Aclaramiento fármacos y sustancias tóxicas• Síntesis y captación de proteínas• Producción de urea• Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas• Producción y catabolismo hormonal: Producción: IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldosterona, GC, H. sexuales.
  3. 3. Funciones hepáticas• Homeostasis calórica: Metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos .• Almacenamiento y metabolismo de vitaminas• Almacenamiento de metales: hierro y cobre• Función inmunológica (sistema mononuclear fagocítico)
  4. 4. Relación entre las células del hígado = Ito=lipocitos
  5. 5. 2-5 mmHgIrrigación 4-6 mmHgdel 90 mmHg Sinusoides:Hígado 8-9 mmHg 200 mL/min 10-12 mmHgHiperemia pospradial:flujo hepáticosanguíneo aumentahasta 2.5-3 L/min. % desangre que llega porvena porta aumenta de70 a 90%.
  6. 6. Clasificación de las unidades hepáticas Más resistencia a hipoxia y falta de nutrientes. Mayor capacidad de regeneración
  7. 7. Funcioneshepáticassegún la zona
  8. 8. Sistemas de transporte en el hígado NHE1 AQP9 NBC4c Na+ NHE3 H+ AE2 H2O AQP8Em basolateral y apical: -30 a -40mV SK2 NKCC
  9. 9. Secreción de sales y ácidos biliares * Y-: sulfato/glucuronatoZ: glicina/taurina ABCC2 ABCB11 *Las 3 principales son: dihidrodiol.-deshidrogenasa glutation-S-transferasa Proteína que liga ac grasos
  10. 10. Captación y secreción hepática de cationes y aniones orgánicosAniones orgánicos Cationes orgánicos ABCB4 ABCC4 ABCB1
  11. 11. Metabolismo y Hemooxigenasaexcreción de la (microsomal). Es la limitante.bilirrubina Biliverdina reductasa (citosólica)1 ac. glucurónico esunido a cada propionato(en el RE) por la UDP Oxidado por aireglucuronil-transferasa
  12. 12. Metabolismo de la bilirrubina• Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la destrucción de los GR senescentes. Los productos finales del metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la globina.• Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente con etanol para liberarla de la albúmina.• De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa.• Los andrógenos reducen la actividad de la UDP- gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres.• Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la población sana)• La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los 3 mg/dL.
  13. 13. Unconjugated ConjugatedExcessive heme metabolism Gilbert syndrome Hemolysis Crigler-Najjar hemolytic anemias Type I (total lack of UGT) autoinmune disorders Type II drugs defects in hemoglobin structure Reabsorption of a large hematoma
  14. 14. Diagrama de fase Colelitiasis triangular80-85%: son de colesterol15-20%: son de sales decalcio: bilirrubinato,carbonato, fosfato yácidos grasos libres (laacificación de la bilis evitasu formación)Factores que favorecenformación de los decolesterol: estasis biliar,supersaturación de la bilis Vesículas grandes multilamelares, a partircon colesterol (arriba de la de las cuales el colesterol hace nucleación.lìnea ABC), factores denucleación (ej Vesículas unilamelares que se incorporanglucoproteinas en el moco en las micelas mixtas con los ácidos biliares y los PLvesical) Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561
  15. 15. J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411. D: 3 nm Fosfolípidos D: 4-8 nm Colesterol Bilirrubina conjugada Cólico: 35%; Queno: 35%; Desox: 25% y Ac. biliares D: 40-100 nm Lito: 5%) Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares (>500 nm) por fusión de vesículas unilamelaresPie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations oftheir space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules ofbilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and onmicelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).
  16. 16. Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas• El hígado metaboliza muchos compuestos endógenos y exógenos.• Ingresan en hepatocitos y: – Son degradados en los lisosomas (hidrolasas que degradan ácidos grasos y otros) ó – Son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación, hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos como: glucuronato, sulfato o glutatión. – Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis.
  17. 17. Principales reacciones de biotransformación FASE I FASE II Oxidación Glucuronidación: Sulfonación: Citocromo P-450 uridín difosfato- sulfotransferasa, Flavín monooxigenasa glucuroniltransferasa: para esteroides, hay 2 tipos: I: para catecoles y Prostaglandín endoperóxido fenoles y bilirrubina;II: xenobióticos sintetasa para esteroides y Alcohol deshidrogenasa ácidos biliares Hidrólisis Metilación: Acetilación: Esterasas y amidasas metiltransferasa, para acetiltransferasa Epóxido hidrolasas catecoles, aminas y para aminas tioles Reducción Conjugación de Conjugación Azo reductasas y nitro aminoácidos: de glutatión: reductasas aciltransferasas para glutatión-S- Carbonil reductasas ac biliares transferasa, para Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas productos de la peroxidación de Quinona reductasas lípidos
  18. 18. Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
  19. 19. 1 oxígeno unido al S 1 oxígeno en el aguaTomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
  20. 20. Ejemplo de reacciones de la fase II: conjugación con glutatiónGlutation-S- acetilacióntransferasa
  21. 21. El receptor SXR para esteroides y xenobióticos• Es un receptor del tipo intracelular presente en elhígado e intestino.• Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos yesteroides.• Regula: • Estimula expresión de CYP3A (metaboliza más de la mitad de las drogas que llegan a nuestros organismos) • Estimula la glutation-S-transferasa. • Estimula la expresión de MDR1
  22. 22. Proteínas producidas por el hígado para exportar (15-50 g/día)Nombre Función Une: Conc. plasmAlbúmina Reg. osm; acarreadora Hormonas, AAs, 4000-4500 esteroides, vitaminas, mg/dL ac. grasos∝1-antiproteasa Inhibidor de proteasas Proteasas en suero y 1.3-1.4 mg/dL en secreciones∝ fetoproteina Reg. osm; acarreadora Hormonas y AAs En sangre fetal∝2 macroglobulina Inhidor de endoproteasas Proteasas 150-420 mg/dLAntitrombina III Inh. Proteasas del sist. Proteasas 17-30 mg/dL coagulación intrínsecoCeruploplasmina Transporta cobre 6 Cu/mol 15-60 mg/dLProteina Reactiva En inflamación tisular Complemento C1q < 1 mg/dL; ↑ enC inflamaciónFibrinógeno Precursor de fibrina en 200-450 mg/dL hemostasisHaptoglobina Transporte de Hb libre 1:1 con Hb 40-80 mg/dL
  23. 23. Proteínas producidas por el hígado para exportarNombre Función Une: Conc. plasmHemopexina U a porfirinas s.t. a grupos 1:1 con heme 50-100 mg/dL heme que reciclanTransferrina Transporta hierro 2 átomos de hierro por 3-6.5 mg/dL molApolipoproteinas Ensamblaje de LP Acarreadoras de lípidosAngiotensinógeno Precursor de la ANG IIF. Coag. II,VII,IX,X Coagulación sanguíneaIGF I Mediador de efectos Receptor para IGF-I anabólicos de la HCTranscortina (CBG) Acarrea GC y aldosterona GCs y aldosterona 3.3 mg/dLGlob. ligadora de Acarrea hormonas H. sexualeshorm sexuales sexualesGlob. ligadora h Acarrea h. tiroideas H. tiroideas 1.5 mg/dLtiroideasTranstirretina Acarrea h, tiroideas H. tiroideas 25 mg/dL
  24. 24. Producción de urea6
  25. 25. Producción de urea: Ciclo de Krebs- Henseleit Ornitina transcarbamilasa 3
  26. 26. Excreción de la urea
  27. 27. Producción de amoniaco
  28. 28. Homeostasis del amoniaco Intestinal production
  29. 29. Manejo del cobre por los hepatocitos [Cu2+]s = 100-200 µg/dL Cobre corporal total: 110 mg. Requerimientos diarios: 1.5 a 3 mg. Absorción neta en yeyuno: 50% de ingesta. 80% excretado en bilis CCS: chaperona para Cu+1 CP: ceruloplasmina CCO: citocromo C oxidasa MT: metalotioneina (reservorio de cobre) Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica Ctr1: proteína transportadora de cobre
  30. 30. Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
  31. 31. Modificaciones de la bilis según el tiempo de almacenamiento en la vesícula Es isotónica por incorporación de ácidos biliares en las micelas
  32. 32. Modificación de la bilis por las células epiteliales de la vesícula biliar
  33. 33. Transportadores en los hepatocitos y colangiocitos
  34. 34. AB ABCB4 (MDR3)C Algunos transportadores tipo ABCFG
  35. 35. Estructura molecular de los transportadores ABC
  36. 36. Los ácidos y sales biliares pKas ~ 7

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