Ringkasan singkat dokumen tersebut adalah: 1) Sepsis menyebabkan respons inflamasi skala besar dengan outcome yang fatal 2) Steroid seperti kortikosteroid berfungsi sebagai anti-inflamasi dan dapat menurunkan mortalitas pasien sepsis 3) Ada berbagai pedoman pemberian kortikosteroid pada pasien syok septik yang menunjukkan penurunan mortalitas"

1. REFERAT
Penggunaan Kortikosteroid pada Sepsis
Oleh: Mahesa Suryanagara
Divisi Gawat Darurat Pediatrik

2. Mortalitas Sepsis
•CDC : penyebab kematian ke-10 ( 2004) bertambah hingga 77-
240 kasus baru/ 100,000 populasi pertahunnya. Insidensi : hingga 1.5%/
tahun penambahan 1 juta/tahun( 2020)
•IKA RSHS: Jan’11 – Mei’12
 38 kasus pasien anak
septik syok dirawat di PICU8
pasien (15,7%) ->insufisiensi
. adrenal sebagai komplikasinya

3. PENDAHULUAN
Eksplorasi biologis syok
Sepsis
sepsis ↔ penanganan syok
↑Morbiditas & mortalitas
Sitokin saat sepsis tekan f(x)
adrenal
INSUFFISIENSI ADRENAL (IA)
pada sepsis!!!

4. PENDAHULUAN
•Sepsis respon
inflamasi skala
besar dengan
outcome fatal
Penggunaan
Kortikosteroid pada
sepsis
Steroid=anti
inflamasi
PERDEBATAN
mortalitas
sepsis??

5. Premis
 Sepsis adalah suatu bagian dari
respons Inflamasi
 Manifestasi klinik yang berat pada
sepsis diakibatkan oleh proses inflamasi
 Steroids adalah anti-inflamasi
 Sehingga, steroids bisa menurunkan
mortalitas pada sepsis

6. Fisiologi
Adrenal
Pedoman pemberian
Regulasi
Kortikosteroid pada kortioksteroid
sepsis endogen
Peranan Insufisiensi
kortikosteroid adrenal pada
sepsis
pada sepsis
Farmakologi
Kortikosteroid Diagnosis IA
pada Sepsis

7. FISIOLOGI ADRENAL

8. Adrenal
georgiahealth.edu

9. REGULASI KORTISOL ENDOGEN

10. Kortikosteroid
Endogen
Kortisol
 sensitivitas terhadap vasopressors
 Efek anti-inflamasi pada sistem imun
 Menajga tonus vaskular & integritas
endothel
 Modulasi sintesis angiotensinogen s
 Reduksi vasodilasi termediasi NO

11. Kortikosteroid
Endogen Kortisol
 Produksi Basal Kortisol = 8-25
mg/24 jam
 Produksi Kortisol dapat  6 x
saat stress
 Pola diurnal produksi kortisol
hilang saat stress
 T1/2 Kortisol = 70-120 min
 Terikat pada CBG, albumin, 1-acid
glycoprotein
 10% bebas = aktif
 CBG ↓ dgn cepat pada px dengan
penyakit terminal   kortisol bebas

12. Regulasi
Kortikosteroid
Endogen Normal
http://www.nature.com/nr
i/journal/v6/n4/images/nri
1810-f1.jpg

13. Regulasi
Kortikosteroid
Endogen Normal CRH diproduksi hipothalamus
Kortisol CRH menstimulasi pituitari u/ hasilkan
feedback (-) ACTH
kpd produksi CRH
& Kortisol
ACTH menstimulasi adrenal
hasilkan kortisol
http://www.nature.com/nr
i/journal/v6/n4/images/nri
1810-f1.jpg

14. Regulasi
Kortikosteroid
Endogen pada Penyakit Kritis
Pada Proses Inflamasi
 Sitokin menstimulasi/menjaga produksi glukokortikoid
hingga mencapai level yg tinggi.
 IL-6 sitokin yang penting
 IL-6 receptor: sel-sel kortikotrop & korteks adrenal
JCEM (1993) 77: 1690–1694
Neuroendocrinology (1997) 66: 54–62
Clin Endocrinol (Oxf) (2004) 60: 29–35

15. Regulasi
Kortikosteroid
Endogen pada Penyakit Kritis
Regulator klasik aksis HPA tetap bekerja
pada pasien dengan penyakit kritis
dengan beberapa perubahan:
 Hormon2 hypothalamus
 CRH Yang merupakan
 Vasopressin modulator HPA aksis
 Inflammatory cytokines: IL-1, IL-
6,TNF-α
 ANS
Anesthesiology (1993) 77: 426–431

16. Regulasi
Kortikosteroid
Endogen pada Penyakit Kritis
Sitokin yang dilepaskan dari tempat inflamasi
atau setelah terpapar endotoksin mengaktivasi
HPA dengan menstimulasi jalur klasik sekresi
CRH dan ACTH
Sitokin-sitokin ini bereaksi secara sinergis untuk
menambah sekresi ACTH melebihi kadar yang
dicapai oleh stimulasi CRH saja
JCEM (1997) 82: 2343–2349
JCEM (1999) 84: 1729–1736

17. Serum Cortisol ↑
(kadar kortisol bebas )
Stress • Produksi steroid
Gangguan fungsi
Hepatocellular
• steroid clearance
Gangguan aliran darah
Hepatik
Gangguan fungsi
renal/thyroid
J Clin Invest (1958) 37: 1791–1798

18.  Respon ACTH dan kortisol
thdp CRH eksogen
meningkat saat penyakit kritis
Arginine Vasopressin
Endothelin
 ACTH = faktor dominan
menstimulasi kortisol selama Atrial Natriuretic Factor
(ANF)
masa kritis →
Berbagai sitokines (IL-6)
 Faktor lain yang beperan
dalam modulasi pengaruh
aksis HPA.
J Inflamm (1996) 47: 39–51

19. INSUFISIENSI ADRENAL PADA SEPSIS

20. Saat sepsis
•Pringet: sepsis
•Stimulasi aksis HPA : IL-6, TNF-α dan IL-1β ↑ level
kortisol
•Elastase netrofi ↑ pelepasan lokal kortisol dari CBG
• Disfungsi urutan respon aksis HPA pd sepsis  ↓ aksi
kortisol:
• ↓ sintesa glukokortikoid (insufisiensi adrenal)
• ↓ akses glukokortikoid level jaringan dan sel
Critical Care. 2004; 8:243-52.

21. ↓sintesa
glukokortikoid
•IA : ↓ glukokortikoid / mineralokortikoid
Primer
• Kerusakan kortek adrenal krn:
• destruksi adrenal
• obat
Sekunder
• Pada sepsis nekrosis/ perdarahan
hipothalamus / pituitari
• Sepsiseksaserbasi IA sekunder kronis
atau laten
J Pediatr (Rio J). 2007;83(5):155-62
Revista Brasileira Terapia Intensiva. 2006;18(1)
Critical Care. 2004; 8:243-52.

22. ↓aktifitas &
penghantaran
glukokortikoid
↓Akses glukokortikoid ke jaringan
• ↓ aktifitas & jumlah CBG ↔ level IL-6
• sitokin
↓ Jumlah / afinitas reseptor glukokortikoid
• Pada sepsis endotoxin & lipopolysaccaride
(LPS)↓ afinitas GR terhadap ligan
• Kortikostatin neutrofil ( α-defensins)  antagonis
ACTH pada reseptor kortikosteroid  inhibisi sel-sel
adrenal
Critical Care. 2004; 8:243-52

23. Patofisiologi AI
CRH
Berkurangnya
jumlah /
keabnormalan
reseptor
ACTH
Translokasi
Kegagalan GR u/ di inhibisi
“down regulate” oleh
cortisol faktor endotoksin
proinflamasi dan sitokin

24. IA Fungsional
(relatif) pada
sepsis
 Tercatat pada pasien dengan penyakit terminal/ kritis
 Produksi kortiksteroid adrenal subnormal
 Keadaan hipoadrenal tanpa defek aksis HPA yang jelas
 Definisi sulit hanya berdasar kosentrasi kortisol serum :
 Walaupun level kortisol mungkin normal, namun tetap
inadekuat untuk kebutuhan mtabolik pasien.
 Terapi hidrokortison  perbaikan cepat
 Insufisiensi relatif bermakna “tingkat respon tak
sebanding dengan derajat stress”
Critical Care. 2004; 8:243-52

25. IA Fungsional
(relatif) pada
sepsis
Incidensi Relative Adrenal Insufficiency
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Septic Shock Other ICU Patients JCEM (2006) 91: 105–114

26. DIAGNOSIS INSUFISIENSI ADRENAL

27. www.elsevierimages.com/images/vpv/000/000/024/24541-0550x0475.jpg&img

28. Penentuan CRT
Critical Care. 2004;8(122-9)

29. FARMAKOLOGI KORTIKOSTEROID

30. www.pacific.edu/optometry/ce

31. Efek melalui Efek pada Efek pada Efek lain
lipokortin interleukin neutrofil
Membantu sel Menghambat sintesis IL-1 Stabilisasi lisosom Mencegah aktivasi kaskade
PMNberespon terhadap netrofil komplemen
stimulus
Menghambat fosfolipase Menghambat IL-6 Menghambat pelepasan Menghambat nitrit oksida
A2 & mencegah enzim lisosom sintase eksogen
pembentukan
prostaglandin
Perubahan pada Ca2+ Menurunkan kinerja Mengurangi respon Mengurangi platelet-
terikat membran sitokin dan faktor inflamasi activating factor
pertumbuhan
Menurunkan kemampuan Mencegah pelepasan TNF Mencegah hipoagregasi
netrofil dalam melepaskan dan IL-1 dari sel dan adhesi leukosit
metabolit oksigen aktif mononuklear yang dipicu endotoksin
Mc Graw-Hill; 2010. p. 1587-612

32. Mc Graw-Hill; 2010. p. 1587-612

33. Mc Graw-Hill; 2010. p. 1587-612

34. Mc Graw-Hill; 2010. p. 1587-612

35. Glukokortikoid Dosis Potensi Supresi HPA Potensi Waktu Waktu
ekivalen Glukokortikoid Mineralo- paruh paruh
(mg) kortikoid plasma biologis
(min) (h)
Short-acting
Kortisol 20,0 1,0 1,0 1,0 90 8-12
Kortison 25,0 0,8 0,8 80-118 8-12
Intermediate-acting
Prednison 5,0 4,0 4,0 0,3 60 18-36
Prednisolon 5,0 5,0 0,3 115-200 18-36
Triamsinolon 4,0 5,0 4,0 0 30 18-36
Metilprednisolon 4,0 5,0 4.0 0 180 18-36
Long-acting
Deksametason 0,75 30 17 0 200 36-54
Betametason 0,6 25-40 0 300 36-54
Mineralokortikoid
Fludrokortison 2,0 10 12,0 250 200 18-36
Desoksikortikosteron 0 20 70
asetat

36. PERANAN KORTIKOSTEROID
PADA SYOK SEPTIK

37. •Pada syok septik:
• Anti-inflamasi
•Menghambat enzim nitrit oksida sintase
(efek vasodilatasi)  vasokonstriksi
hemodinamik stabil.
KS •Me ekspresi reseptor katekolamin me
respons pembuluh darah terhadap
katekolamin eksogen
•KS dosis rendah modulasi respon
imunogenik terhadap stress (jalur anti
inflamasi).
Mc Graw-Hill; 2010. p. 1587-612

38. Annane D pasien syok
septik dengan produksi
Knighton JD 1999: adrenal normalrespons
• survival rate penyakit lebih baik thdp vasopresor
berat↓ bila terdapat dibandingkan pasien dengan
insufisiensi adrenal insufisiensi adrenal relatif.18
•desensitisasi reseptor
adrenergik↓
•Kortikosteroid dosis fisiologis
resensitisasi reseptorstabil
hemodinamik,
Mc Graw-Hill; 2010. p. 1587-612

39. PEDOMAN PEMBERIAN
KORTIKOSTEROID PADA SYOK SEPTIK

40. Rejimen Steroid
Pada Sepsis
Schumer W ,1976:
deksametason (3 mg/kg) atau metilprednisolon (30 mg/kg) iv pada
172 pasien syok septik  mortalitas ↓ (10,4% dan 9,3%) VS larutan
salin normal (38,4%).
Bone RC 1987:
KS metilprednisolon 30 mg/kg 4x/hri
pada pasien sepsis berat atau
•mortalitas tdk
syok septik (dlm 2jam)
turun, Naik krn
infeksi sekunder (
Systemic Sepsis Cooperative
stlh 2 minggu)
Study Group :
metilprednisolon 30 mg/kg bolus +
infus 5 mg/kg selama 9 jam
versus plasebo
Mc Graw-Hill; 2010. p. 1587-612

41. Rejimen Steroid
Pada Sepsis
Briegel J :
•pasien syok septik dalam terapi vasopresor bolus 100 mg
hidrokortison+ infus hidrokortison 0,18 mg/kg/jam VS plasebo
• Steroidwaktu rata-rata penanganan syok lebih singkat, insidens
disfungsi organ lebih baik vs kontrol
Annane D, 2000:
KS •Hidrokortison dosis stress (50mg iv /6 jam) dan
fludrokortison (50 mcg, 1x) dewasa dengan syok septik.
•KS: waktu pemberian vasopressor dan angka
mortalitas dalam 28 hari
Mc Graw-Hill; 2010. p. 1587-612

42. Rejimen Steroid
Pada Sepsis
Carcillo 2003, parker 2004:
• Dosis syok : hidrokortison 50 mg/kg bolus + infus dalam 24 jam;
•Dosis stres: 2 mg/kg hidrokortison bolus+infus 2-mg/kg/ 24 jm
•Pemilihan??spesifik untuk setiap pasien.
SSC 2004 :
•1–2 mg/kg untuk “stress coverage” (berdasar diagnosis klinis IA)
KS 50 mg/kg + dosis yang sama selama 24 jam dengan titrasi
SSC 2008 :
• dosis hidrokortiosn 50 mg/m2/24jam.
Mc Graw-Hill; 2010. p. 1587-612

43. Rejimen Steroid
Pada Sepsis
Carcillo &Aneja, 2008 :
•KS sesuai pembagian golongan
Level Kortisol Rekomendasi
Insufisiensi Level kortisol puncak < 18 Bolus hidrokortison 2-50 mg/kg, dilanjutkan infusi
adrenal absolut mcg/dl setelah stimulasi kontinyu atau intermediat (2-50 mg/kg/24 jam dengan
ACTH titrasi untuk menjaga homeostasis hemodinamik
KS Insufisiensi Level kortisol basal > 18 Masih memerlukan studi lebih lanjut
adrenal relatif mcg/dl dan respon ACTH <9
mcg/dl
Gangguan Level kortisol dasar < 5 Bolus hidrokortison 2-50 mg/kg, dilanjutkan infusi 2-
pituitari (respon mcg/dl dan puncak > 18 50 mg/kg/24 jam dengan titrasi untuk menjaga
normal) mcg/dl homeostasis hemodinamik

44. Peran & Rejimen
Steroid
ACCM, 2009 :
•KSterbatas pasien syok septik bergantung vasopressor.
• Uji stimulasi adrenokortikotropin (ACTH)pasien bereaksi / tdk?
Jika (kadar kortisol kurang dari 20 mg/dL)beri steroid!
•KS dosis stress:
•Hidrokortison 50 mg/m2/24 jam atau
•Dosis awal hidrokortison 2 mg/kgBB iv + rumatan hidrokortison:
1-2 mg/kgBB iv setiap 6 jam selama 5-7 hari 30.
KS .

45. Peran & Rejimen
Steroid
 Steroid pd Neonatus:
• Hidrokortison 3 mg/kg/hari mengurangi
dosis kumulatif dopamin dan dobutamin
untuk penanganan syok septik tidak
memperbaiki angka ketahanan bayi
KS BBLSR. 29 30
• Dexametasone: insidensi cerbral palsy
dan keterlambatan perkembangan
saraf.27

46. Peran & Rejimen
Steroid
Bentuk sediaan Steroid dalam sepsis:
 Paling sering digunakan  Hidrokortison
 Prototipe analog kortisol dalam tubuh
 Efek mineralokortikoid dan glukokortikoid,
o Keterbatasan: Tidak tersedia di Indonesia
KS
o Alternatif: metilprednisolon, deksametasone.
o Konversi dosis:
o Metilprednisolon: 6 kali
o Dexamethason: 30 kali

47. KESIMPULAN
Penggunaan KS
pd pasien sepsis
dengan
hemodinamik stabil
 tidak dianjurkan
Konsep
pengetahuan sepsis
acuan
penanggulangan
penelitian lebih Keputusan KS
lanjut. keputusan klinis, bukan
semata berdasarkan
hasil laboratorium
maupun protokol.

48. KESIMPULAN
Penggunaan KS
dengan dosis tinggi
 tidak dianjurkan
Pemberian KS pada
syok septik persisten
membantu
memperbaiki
hemodinamik 
menurunkan mortalitas

49. TERIMA KASIH

50. Patofisiologi
NEJM 2003;384(2):138-50.

51. 1950 : Dr. Philip Hench
TERAPI BERBAGAI
GLUKOKORTIKOID PENYAKIT
10% anak menggunakan
glukokortikoid selama
hidupnya
EFEK SAMPING

52. • kenaikan berat badan
EFEK • peningkatan nafsu makan
SAMPING
AWAL • perubahan perilaku
• gangguan imunitas

53. EFEK SAMPING
JANGKA • supresi aksis HPA
PANJANG
(≥2 minggu) • gangguan pertumbuhan
• gangguan mineralisasi
tulang
• katarak
• postur tubuh cushingoid
• jerawat dan atropi kulit

54.  RESEPTOR GLUKOKORTIKOID
 Terdapat hampir di semua sel tubuh
 Tidak spesifik
EFEK LUAS
DOSIS & STRATEGI UNTUK
LAMA MEMINIMALISASI
EFEK SAMPING
PEMAKAIAN

55.  Efek samping : aktivasi transkripsi gen
 Efek antiinflamasi : represi gen
diperantarai
Reseptor Glukokortikoid
Intraseluler

56. Glukokortikoid Dosis Potensi Supresi HPA Potensi Waktu Waktu
ekivalen Glukokortikoid Mineralo- paruh paruh
(mg) kortikoid plasma biologis
(min) (h)
Short-acting
Kortisol 20,0 1,0 1,0 1,0 90 8-12
Kortison 25,0 0,8 0,8 80-118 8-12
Intermediate-acting
Prednison 5,0 4,0 4,0 0,3 60 18-36
Prednisolon 5,0 5,0 0,3 115-200 18-36
Triamsinolon 4,0 5,0 4,0 0 30 18-36
Metilprednisolon 4,0 5,0 4.0 0 180 18-36
Long-acting
Deksametason 0,75 30 17 0 200 36-54
Betametason 0,6 25-40 0 300 36-54
Mineralokortikoid
Fludrokortison 2,0 10 12,0 250 200 18-36
Desoksikortikosteron 0 20 70
asetat

57. Efek Pemakaian Jangka
Pendek
 Peningkatan nafsu makan :
PUSAT NAFSU
MAKAN
(HIPOTALAMUS)
AKTIVASI
AMPK

58. Efek Pemakaian jangka Panjang
Menurunkan imunitas tubuh :
superoksida (O2-)
hidrogen peroksida (H2O2)
hidrosilase lisosom
penghancuran mikroorganisme

59. Efek Pemakaian jangka Panjang
SISTEM HEMATOLOGI:
• Peningkatan jumlah total sel darah putih (PMN)
• Penurunan jumlah limfosit (sel T)
• Monositopenia dan eosinopenia
• Penurunan migrasi monosit dan makrofag ke lokasi
inflamasi
• Penurunan sitokin proinlamasi serta aktivitas
bakterisidal

60. Efek Pemakaian Jangka Pendek
ANTIINFLAMASI
Sumber: Yudcovitch

61. Efek Pemakaian Jangka Panjang
Supresi aksis hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)
HIPOTALAMUS
CRF
ANTERIOR PITUITARY
ACTH
KORTEKS ADRENAL
GLUKOKORTIKOID

62. SINDROMA CUSHING
GLUKOKORTIKOID jangka panjang
gangguan umpan balik negatif aksis HPA
hilangnya irama sirkardian sekresi kortisol

63. Gejala dan Tanda Sindroma Cushing
Gejala Tanda
Kenaikan berat badan Penurunan nilai SD tinggi badan
Gangguan pertumbuhan Peningkatan nilai BMI
Jerawat Wajah khas
Striae Hipertensi
Hirsutisme Striae keunguan
Virilisasi Hirsutisme
Letargi/depresi Gangguan pubertas
Emosi labil Miopati
Sakit kepala Osteoporosis
Memar kulit Buffalo hump
Riwayat keluarga
Lentigo
Sumber: Chan

64. Pemeriksaan Aksis HPA
• Tes kortikotropin
• Kortisol bebas urin
• Low-dose dexamethasone suppression test (LDDST)

65. METABOLISME LEMAK
• Peningkatan deposit lemak subkutan wajah, leher dan
viseral
• Penurunan deposit lemak pada ekstremitas
Gambaran cushingoid
• Peningkatan pembentukan lipid dari protein
• Peningkatan jumlah very low-density-lipoprotein (VLDL)

66. METABOLISME GLUKOSA
• Peningkatan penyimpanan glikogen oleh hati
• Hambatan oksidasi glukosa
• Peningkatan resistensi sel terhadap insulin

67. PENCEGAHAN
• Prinsip umum meminimalisasi efek samping glukokortikoid:
 Indikasi tepat
 Short/intermediate acting bila memungkinkan
 Dosis dan durasi minimal yang masih memberikan efek terapeutik
 Dosis 1 kali pagi hari lebih dianjurkan daripada dosis terbagi
 Rute yang tepat
 Monitoring BB, TB, TD, lipid, gula, mata
 Tapering off pada pemberian jangka panjang

68. Tapering off
• Bersifat empiris
• Tergantung dosis dan lama pemberian
• Pengurangan 25% dari dosis sebelumnya setiap minggu
• Dapat dilakukan lebih cepat dengan pemantauan klinis
dan kadar kortisol pagi (kortisol pagi >10 µg/dL)

69. Pemantauan dan Suplementasi
• Pemantauan pertumbuhan dan mata tiap 6 bulan
• suplementasi vitamin D (400 IU/hari)
• Kalsium (1-5 tahun:800 mg, 6-10 tahun:1200 mg, >10
tahun:1500 mg)
• diet tinggi protein (restriksi kalori dan garam)
• olahraga weight bearing

70. SIMPULAN
• Kortikosteroid : bagian penting berbagai terapi
• Penggunaan jangka panjang :
 manfaat
 efek samping
• Diperlukan pemantauan dan penanganan
yang tepat untuk mencegah dan menangani
efek samping yang timbul

71. EFEK KORTIKOSTEROID PADA TUBUH
Sumber: Necela

72. GOLONGAN KORTIKOSTEROID
Sumber: Pavalki

73. Perbandingan Efek Antiinflamasi
dan Retensi Natrium berbagai Kortikosteroid
Glukokortikoid Potensi antiinflamasi Potensi retensi natrium
Kortisol 1 1
Kortison 0,8 0,8
Deksametason 25 0
Prednison 4 0,8
Prednisolon 4 0,8
6-metil prednisolon 5 0,5
Triamsinolon 5 0
Betametason 25 0
Sumber: Grover

75. Hydrocortisone
• Prototype corticosteroid for anti-inflammatory
activit
• Short acting GC
• Clinical uses: Localized inflammatory
conditions, i.e. Ulcerative colitis & dermatitis
• Relative anti-inflammatory potency is 1
• Plasma half-life is 30 min
• Biological half-life is 8-12 hrs.
• Administration: Oral, injectable, topical (creams
and ointments) and IR (foam).
• Contraindications (IR): Systemic fungal
infection, recent ileocolostomy, intestinal
anatomoses and abscess.
• Cortisone

76. Pemeriksaan Aksis HPA

77. IRAMA SIRKADIAN KORTISOL

78. IRAMA SIRKADIAN KORTISOL

81. KRISIS ADRENAL

82. PENINGKATAN KADAR NATRIUM
Kadar glukokortikoid tinggi
Pengaktifan reseptor mineralokortikoid
usus dan ginjal
Absorpsi Na+ dan H2O di usus besar
Reabsorpsi Na+ di ginjal

83. Atropi kelenjar adrenal
Stress dose:
• Oral: 30-50 mg/m2/hari dibagi 3-4 dosis
• Severe stress: 100 mg/kg/hari dibagi 4 dosis

84.  Konsep :
Proses
Pro-
inflamasi
Proses
Anti-
Inflamasi