O documento discute o tratamento de pacientes com hepatite C genótipo 3, focando na efetividade e segurança de regimes com sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem ribavirina. Estudos demonstram altas taxas de resposta virológica sustentada para esquemas de 12 a 24 semanas em pacientes cirróticos e não cirróticos. Regimes mais longos, como 24 semanas, podem ser benéficos em pacientes cirróticos ou previamente tratados.

1. 1
Liliana Mendes
Hospital de Base do Distrito Federal
Brasília DF
Hepa4te C e Genó4po 3:
Qual a efe4vidade do tratamento
com DAAs e como melhorar a
resposta terapêu4ca?

2. 2
Declaração de conflito de interesse
Resolução RDC 96/2008 da ANVISA
• Realizo palestras técnico-cien1ficas para as
indústrias Alexion, Janssen Cilag e Bayer

3. Genótipo 3 tem distribuição global
3
h>p://www.medscape.org/viewarEcle/561043_4
• Alter MJ, et al. New England J Med. 1999;341:556-62.;
• Cornberg M, et al. Liver Int. 2011;31(s2):30-60.

4. Prevalência de VHC no Brasil e mundo
4
Prevalência Genó4po 1 Genó4po 2 Genó4po 3
EUA 75% 15% 7%
França 57% 9% 21%
Alemanha 62% 7% 28%
Itália 62% 27% 7%
Espanha 65% 3% 20%
Reino Unido 45% 10% 40%
Brasil 70% 5% 25%
SUL DO
BRASIL > 40%
é RISCO que outros genó4pos de:
esteatose hepá4ca
ê cura quando comparado a outros genó4pos
(especialmente em cirró4cos)

5. Nkontchou G, et al. J Viral Hepat. 2011 Bochoud PY, et al. J Viral Hepat. 2009
G3
G1
G2
P<0,001
História natural da infecção pelo GT3:
evolução diferenciada
Evolução mais rápida para cirrose Menor sobrevida livre de HCC
P=0,002
Anos

6. 6
TRATAMENTO DO PACIENTE VHC -GT3
NÃO CIRRÓTICO

7. 7
RVS24(%)
91
34
0
20
40
60
80
100
GT 2 GT 3
RVS24(%)
98
61
0
20
40
60
80
100
GT 2 GT 3
SEM CIRROSE COM CIRROSE
58/59 89/145 10/11 13/38
Lawitz E, et al. N Engl J Med.
2013
GT2 n=70
GT3 n=183
Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives
Dos n: 183 G3:
145 pacientes
SEM cirrose

8. Zeuzem S, et al. N Engl J Med
2014;370:1993–2001
8
212/250 12/13
95
87/92
87
85/98
62
29/47
0
20
40
60
80
100
85
213/250
Global Naïve,
Sem cirrose
Experimentado
Sem cirrose
Naïve,
Com cirrose
Experimentado
Com cirrose
SVR12 (%)
92
Interrupção por EAs: 1%
ESTUDO VALENCE em GT3 (SOF + RBV por 24 semanas)
êRVS em GT3 “digceis”
(CIRRÓTICOS/EXPERIMENTADOS) RVS-12(%)

9. RVS-12 (%)
65/
72
68/
71
18/
22
21/
23
44/
54
49/
52
26/
34
30/
35
Estudo BOSON:
SOF+RBV 24s vs. SOF+PEG/R 12s
Naïves
90
82
96 91
Não CirróEcos CirróEcos
Experimentados
82
77
94
86
Não CirróEcos CirróEcos

10. Nelson DR, et al. Hepatology. 2015
Estudo ALLY-3:
SOF + DCV por 12 semanas
(n =141 pacientes GT3)
Sem Cirrose Com cirrose
Interrupção por EAs: 0%
96 97 94
0
20
40
60
80
100
RVS-12, %
73
75
105
109
32
34
63 58
69
0
20
40
60
80
100
20
32
9
13
11
19
Global
Naïve
Experimentado

11. Tratamentos do HCV GT 3 com SOF SEM CIRROSE
11
Resumo de RVS dos estudos VALENCE, ALLY-3 E BOSON
Esquema baseados em SOF resultam em RVS similares em pacientes GT 3 naïve
ou experimentados
RVS12,%
95 92
87
62
98
58
92
69
96
91 94
86
0
20
40
60
80
100
Naïve não cirrótico Naïve cirrótico Experimentado
não cirrótico
Experimentado
cirrótico
SOF+RBV x 24 sem (VALENCE)
SOF+DCV x 12 sem (ALLY-3)
SOF+PegIFN+RBV x 12 sem (BOSON)
Zeuzem S, et al. NEJM. 2014.
Gane, et al. Gastroenterology 2015. Accepted ArEcle.
Foster, et al. Gastroenterology 2015. Accepted ArEcle.
Daklinza™ US PI July 2015
Lawitz E, DDW 2015, Poster Tu1018

12. 12
PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3
SEM CIRROSE - ASTRAL 3
SOF VELPA

13. 13
EASL – Opções IFN Free para G3

14. Journal of Hepatology 2015 63, 199-236DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025)
Peg + SOF + Riba 12 sem
SOF + Riba 24 sem
*naïve AASLD
SOF + DACL 12 sem
AASLD e EASL
Recommenda/ons on
Treatment of Hepa//s C
2015 - 2016
RVS: 83-96%
RVS: 86-90%
RVS: 82-95%

15. PCDT Brasil: GT3 sem cirrose
– SOFOSBUVIR+PEG+RBV 12 semanas
– SOFOSBUVIR+DACLATASVIR 12 semanas

16. TRATAMENTO DO PACIENTE HCV
GT3 CIRRÓTICO COMPENSADO
16

17. 17
RVS24(%)
91
34
0
20
40
60
80
100
GT 2 GT 3
RVS24(%)
98
61
0
20
40
60
80
100
GT 2 GT 3
SEM CIRROSE COM CIRROSE
58/59 89/145 10/11 13/38
Lawitz E, et al. N Engl J Med.
2013
GT2 n=70
GT3 n=183
Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives

18. 18Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1993–2001
212/250 12/13
95
87/92
87
85/98
62
29/47
0
20
40
60
80
100
85
213/250
Overall Naïve,
Non-cirrhotic
Experienced,
Non-cirrhotic
Naïve,
Cirrhotic
Experienced,
Cirrhotic
SVR12(%)
92
Interrupção por EAs: 1%
ESTUDO VALENCE (braços com pacientes GT3; n=250)
SOF/RBV 24s em diferentes grupos de pac. G3
Como
melhorar RVS
em F4
experim.?
12
83 83
0
20
40
60
80
100
Sem Cirrose Com Cirrose
RVS12(%)
10/12 10/12
Lawitz E, et al.
Hepatology. 2015; 61: 769-775.
Zeuzem S, et al.
N Engl J Med 2014;370:1993–2001
VALENCE
85/98
87
%
29/47
62
%
ESTUDO LONESTAR-2: SOF+PEG/RBV 12s em pac. G3 experimentados
Acrescentar PEG ao esquema SOF/RBV…
VALENCE
(SOF/RBV 24s)
LONESTAR-2
(SOF+ PEG/RBV 12s)
13

19. 87
79
88
80
95
88
95
91
Não Cirróticos Cirróticos Naïve Experimentados
SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG/R 12 sem.
RVS-12 (%) Estudo BOSON:
SOF+RBV 24s vs. SOF+PEG/R 12s
109/
128
117/
123
44/
56
51/
58
83/
94
89/
94
70/
88
79/
87
Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral

20. 82
77
91
86
Naïves Experimentados
SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG/R 12 sem.
RVS-12 (%)
18
22
21
23
26
34
30
35
Estudo BOSON:
SOF+RBV 24s vs. SOF+PEG/R 12s – análise do
subgrupo de cirró4cos
Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral

21. Nelson DR, et al. Hepatology. 2015
Estudo ALLY-3:
SOF + DCV por 12 semanas
(n =141 pacientes GT3)
Sem Cirrose Com cirrose
Interrupção por EAs: 0%
96 97 94
0
20
40
60
80
100
RVS-12, %
63 58
69
0
20
40
60
80
100
20
32
9
13
11
19
Global
Naïve
Experimentado
73
75
105
109
32
34
RVS-12, %

22. ALLY-3 Plus:
SOF+DCV+RBV
12 semanas vs 16 semanas
Pacientes Genó4po 3 com Cirrose
Leroy V, et al. AASLD, 2015

23. Vida real na França(HEPATHER):
SOF/DCV ± RBV por 12 a 24s
• Uso compassivo em
pacientes com GT3
– 77% com cirrose
• 12% com Child B/C, 8% com CHC
– 73% experimentados
– 16% coinfectado com HIV
• SOF/DCV por 24 semanas
(± RBV) parece melhorar
RVS em pacientes GT3 com
cirrose
76
92
88
83
Cirró4co Não cirró4co
12 semanas 24 semanas
Δ=12%
P=0,14
22
29
52
59
11
12
5
6
Δ=9%
P=0,59
Pol S, et al. EASL 2015

24. Cirrose
N:222
RVS geral
82%
DCV + SOF DCV + SOF + RBV
12 semanas 24 semanas
Cirróticos
100
80
60
40
20
0
RVS12(%)
81
86
100
70
23/
33
4/
4
116/
135
39/
48
Compassivo Francês
SOF+DCV ± RBV 12s vs 24 s em GT3
Hezode C, et al. AASLD 2015

25. French CUP
RVS 12 de acordo com Child-Pugh em GT3
.
DCV + SOF ± RBV
12 semanas
DCV + SOF
24 semanas
Child-Pugh A Child-Pugh B or C
SVR12(%)
DCV + SOF + RBV
24 semanas
100
80
60
40
20
0
80
33
90
71
85
70
28/
33
7/
10
90/
100
12/
17
24/
30
2/
6
Hezode C, et al. AASLD 2015. Abstract 206.
Geral 87%
142/163
Geral 64%
21/33

26. SOF+DCV±RBV 24 SEM em HCV GT 3
European compassionate program:
Pacientes
DCV+SOF
n=62
DCV+SOF+RBV
n=40
Idade média, anos 54.5 (33–75) 55 (31–62)
Homens, n (%) 41 (66) 28 (70)
Brancos, n (%) 56 (90) 34 (85)
HCV RNA log10 IU/mL médio 5.4 (0–6.9) 6.0 (0–7.1)
Cirrose, n (%) 51 (82) 36 (90)
Child-Pugh Classe A, n (%) 23 (45) 18 (50)
Child-Pugh Classe B, n (%) 18 (35) 16 (44)
Child-Pugh Classe C, n (%) 9 (18) 2 (6)
Tratamento prévio HCV, n (%) 34 (55) 26 (65)
Transplante hepáEco, n (%) 4 (6) 4 (10)
Coinfecção HIV, n (%) 9 (15) 6 (15)
Coinfecção HBV, n (%) 4 (6) 1 (3) Welzel, AASLD, 2015, 37
Safety and Efficacy of Daclatasvir Plus Sofosbuvir With or Without Ribavirin
for the Treatment of Chronic HCV Genotype 3 Infection: Interim Results of a
Multicenter European Compassionate Use Program
ANALISE INTERINA
N 102 G3
(82% CIRRÓTICOS)

27. Uso Compassivo Europeu
SOF+DCV ± RBV 24 semanas em GT3
Welzel, AASLD,
2015
19/19 11/13 12/15 12/14 6/8 2/2
Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médico
N=87 cirróEcos
Mais de 50% experimentados

28. SURVEYOR II:
ABT-493 (IP NS3⁄4) + ABT-530 (NS5A) com e sem Ribavirina
G3 naïve CH CHILD A X G2 E G3 não CH NAÏVE E EXPERIMENTADOS
28
SVR= 100%
SVR= 100%
2016 Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver
ANÁLISE EASL 2016
DESENHO DO ESTUDO
ABT-493 300mg ⁄d +
ABT-530 120mg⁄d
(n=24)
ABT-493 300mg ⁄d +
ABT-530 120mg⁄d +
Ribavirina 800mg ⁄d
(n=24)
Adultos
CH VHC compensada
G3 Naïves N= 48
Semana 12
PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 com CIRROSE
SVR
Semana 12

29. 29
PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3
COM CIRROSE - ASTRAL 3
24 SEM12 SEM

30. 30

31. Sofosbuvir-Velpatasvir (400mg-100mg – NS5B⁄NS5A)
+ GS-9857 (100mg – IP NS3⁄4A) 12 semanas - fase III
EXPERIMENTADOS A PEG E RIBA E DAA
Cirrose, experimentado a NS5A e exposição a DAA
não afetaram a resposta
31
N 128 (73% cirró4cos)
geno4po 1
geno4po 2
geno4po 3
geno4po 4 ou 6
G3: 35
PACIENTES
RVS = 97%
1 G3a recaiu
8 sem após xo
GS-1168 1169 clinicaltrials.gov NCT02607735 Acessed april 15, 2016

32. 32
SOF + LED + RIBA 12 SEMANAS NO G3 (FASE II)
13 pacientes com Ravs (baseline)
12 pacientes RVS (92%)
40 % COM CIRROSE
compensada

33. 33
EASL GUIDELINES 2015

34. 34
EASL e AASLD GUIDELINES 2016
CIRROSE HEPÁTICA CHILD-PUGH A:
SOF + DACL + RIBA 24 SEMANAS
• AASLD+RIBA naives e +RIBA exp
PEG + SOF + RIBA 12 SEMANAS
OBS: AASLD deixa a opção SOF + RIBA 24 sem p naives

35. 35

36. ???
PCDT Brasil: GT3 sem cirrose
– SOFOSBUVIR+PEG+RBV 12 semanas
– SOFOSBUVIR+DACLATASVIR± RBV 12 semanas
COM
E nos intolerantes à IFN?
* Ribavirina opcional

37. DESCOMPENSADO
37
Tratamento do paciente VHC GT3
CIRRÓTICO DESCOMPENSADO

38. 38
ü SOF + DCV + RIBA 24 SEM em cirró4cos parece ser
melhor do que 12 SEM …
ü Os CIRRÓTICOS descompensados parecem ter queda
na RVS
ü Ribavirina é digcil de ser tolerada na cirrose
descompensada …
ü Dúvidas sobre tratar antes ou após o transplante…
CIRRÓTICOS DESCOMPENSADOS?
ATÉ AQUI ALGUNS COMENTÁRIOS…

39. Uso Compassivo Europeu
SOF+DCV ± RBV 24 semanas em GT3
Welzel, AASLD,
2015
19/19 11/13 12/15 12/14 6/8 2/2
Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médico
N=87 cirróEcos
Mais de 50% experimentados
CHILD B+ C :
SOF + DCV + RIBA 24 SEM :
88% RVS N 16
SOF + DCV 24 SEM:
78% RVS N 23

40. 40
ESTUDO DE VIDA REAL NA INGLATERRA: SOF/DCV 12s ± RBV
Uso compassivo em GT3 com CIRROSE descompensada
Foster GH, et al. EASL, 2015
RVS-12
•9% de interrupção por EAs
• 3% de mortalidade
MELD 4s pós-tto
Metade manteve MELD estável
42%
MELD
melhorou
≥2 pontos:
11%
MELD
piorou ≥2
pontos
Transplantados
durante o tto.
Todos tratados por 12s
Em pacientes mais
avançados, só adicionar
RBV já não adianta
n= 121 64% Child B 13% Child C MELD: 6-
36

41. 41Foster GR et al. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and
decompensated cirrhosis. J Hepatol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.01.029
Genó4po 3
total n = 192
CH descompensados n = 172
SOF + DACL n = 5 RVS 60%
SOF + DACL + riba n = 105 RVS 71%
SOF + LED n = 5 RVS 40%
SOF + LED + riba n = 57 RVS 65%
Programa de Acesso Expandido – Inglaterra
12 SEMANAS com esquemas contendo SOF – G3

42. 42
SOF+VELPATASVIR COM OU SEM RIBA
NA CH DESCOMPENSADA G1-G6
Astral – 4

43. RIBA Dose plena ?
EPO?

44. SOF + DACL + Riba
iniciar com 600mg
44
Guideline Americano 2016
CH descompensada VHC G3

45. PCDT Brasil: Hepa4te C - GT3 com cirrose
DESCOMPENSADA
– SOFOSBUVIR+PEG+RBV 12 semanas
– SOFOSBUVIR+DACLATASVIR 12 semanas
SOCORRO
* Ribavirina opcional

46. 46
EASL GUIDELINE 2015 - RESGATE

47. 47
O QUE FAZER NA FALHA A SOF + DCV ???

48. 48
SOF + DCV + RIBA 24s :
85 – 90 % CHILD A
70% CHILD C
SOF + PEG + RIBA 12s = 90 - 95 %
SOF + DCV 12s = 96 %
TRATAMENTO DA HEPATITE C GENÓTIPO 3 - RVS
SEM CIRROSE
SOF + PEG + RIBA 12s:86%
COM CIRROSE
SOF + DCV + RIBA 12s:83-88%? ALLY 3 PLUS
71% EAP descompensados
SOF + RIBA 24s = 68%
SOF + RIBA 24s = 87 – 95 %

49. Para guardar...
Não cirró4co Cirró4co
SOF + PEG/RBV 12s
Tolerantes a
PEG/RBV
Intolerantes
a PEG/RBV
SOF/DCV 12s SOF/DCV 24s
(com RBV)
Intolerantes
a PEG/RBV
HEPATITE C GENÓTIPO 3

50. 50
OBRIGADO!!!
mendesliliana2@gmail.com
Telefone (061) 984013142
‘‘ Enquanto houver
vontade de lutar,
haverá
esperança de vencer ’’
Santo Agos4nho