Presentación y análisis del paper "Glycated hemoglobin, Diabetes and cardiovascular risk in nondiabetic adults" publicado en marzo 2010 en NEJM

1. Dr. Alejandro Paredes C.
Residente 2º año Medicina Interna
Universidad de La Frontera
Rotación Endocrinología
Temuco, Marzo 12, 2010.

3.  La glicemia en ayunas es la medida estándar que se utiliza para
diagnosticar la Diabetes en los Estados Unidos.
 Recientemente, la hemoglobina glicosilada se recomendó para este
propósito, sobre la base de asociación establecida con enfermedad
microvascular.
 Varias ventajas de la HbA1C sobre la glicemia en ayunas:
◦ Gran reproducibilidad
◦ Evaluación en estado de no ayuno
◦ Prueba de preferencia para el control glicémico
*American Diabetes Association. Standards of medical care
in diabetes 2009. Diabetes Care 2009;32:Suppl 1:S13-S61.
**Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes
Care 2009;32; Suppl 1:S62-S67

5.  Diseñar un estudio para caracterizar y comparar las relaciones entre
los valores de hemoglobina glicosilada y glicemia en ayunas con el
riesgo de diabetes, enfermedad coronaria, AVE isquémico y muerte
por cualquier causa basados en una gran cohorte de adultos de
mediana edad que no tenían historial de diabetes.
 También se investigó si la asociación de la hemoglobina glicosilada
con el diagnóstico reciente de enfermedad cardiovascular podría
explicarse por el desarrollo de la intervención de la diabetes.

6.  Se comparó el valor pronóstico de  Medición de la hemoglobina
la hemoglobina glicosilada y la glicosilada mediante cromatografía
glicemia en ayunas para la de líquidos.
identificación de los adultos en  Nivel de glucosa sérica se midió
riesgo de diabetes o enfermedad mediante el método de la
cardiovascular. hexoquinasa.
 Se midió la hemoglobina  La definición de Diabetes estuvo
glicosilada en todas las muestras basada en las mediciones de
de sangre de 11.092 adultos glucosa, un auto-reporte con el
negros o blancos que no tenían diagnóstico de la diabetes o el uso
antecedentes de diabetes o de medicamentos relacionados.
enfermedad cardiovascular y que  Adicionalmente, se midieron nivel
asistieron a la segunda visita de lípidos plasmáticos, índice de
(entre 1990-1992) del estudio de masa corporal (IMC), relación
Riesgo de Aterosclerosis en cintura-cadera y presión arterial.
Comunidades(ARIC)*.
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study:
design and objectives. Am J Epidemiol 1989;129:687-702.

7.  Estudio prospectivo para investigar la etiología de la aterosclerosis, secuelas
clínicas y la variación en los factores de riesgo cardiovascular, atención
médica, y enfermedad por motivos de raza, sexo, lugar y tiempo.
 En cada una de las cuatro comunidades de EE.UU. Forsyth County, North
Carolina, Jackson, Mississippi, los suburbios de Minneapolis, Minnesota y
Washington County, Maryland.
 4,000 adultos con edades entre 45-64 años fueron examinados dos veces,
con tres años de diferencia.
 Se coordinó con centros de ultrasonido, pulmonar, electrocardiografía y
laboratorios.
 Los exámenes incluyen ultrasonido de las arterias carótidas y poplítea,
estudio de lípidos y coagulación.
 Vigilancia para la enfermedad coronaria implicó la revisión de las
hospitalizaciones y muertes entre los residentes de la comunidad entre 35-
74 años.
 ARIC tuvo como objetivo estudiar la aterosclerosis para la observación
directa de la enfermedad y el uso de la bioquímica moderna.
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study:
design and objectives. Am J Epidemiol 1989;129:687-702.

8.  Se comparó el valor pronóstico de  Medición de la hemoglobina
la hemoglobina glicosilada y la glicosilada mediante cromatografía
glicemia en ayunas para la de líquidos.
identificación de los adultos en  Nivel de glucosa sérica se midió
riesgo de diabetes o enfermedad mediante el método de la
cardiovascular. hexoquinasa.
 Se midió la hemoglobina  La definición de Diabetes estuvo
glicosilada en todas las muestras basada en las mediciones de
de sangre de 11.092 adultos glucosa, un auto-reporte con el
negros o blancos que no tenían diagnóstico de la diabetes o el uso
antecedentes de diabetes o de medicamentos relacionados.
enfermedad cardiovascular y que  Adicionalmente, se midieron nivel
asistieron a la segunda visita de lípidos plasmáticos, índice de
(entre 1990-1992) del estudio de masa corporal (IMC), relación
Riesgo de Aterosclerosis en cintura-cadera y presión arterial.
Comunidades(ARIC)*.
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study:
design and objectives. Am J Epidemiol 1989;129:687-702.

9.  Las características basales de la población de estudio (ARIC visita 2)
se calcularon en general y según las categorías de los valores de
hemoglobina glicosilada (<5,0%, 5,0 a <5,5%, 5,5 y <6,0%, 6,0 a
<6,5%, y ≥ 6,5 %).
 Los tres modelos básicos para el cálculo y análisis de variables
fueron:
◦ Modelo 1 fue ajustada por edad, sexo y raza.
◦ Modelo 2 fue ajustada por edad, sexo, raza, niveles de HDL y LDL, nivel de
triglicéridos, IMC, relación cintura-cadera, hipertensión, antecedentes familiares de
diabetes, nivel de educación, uso de alcohol, actividad física y tabaquismo. Se
evaluaron los modelos 1 y 2 con respecto a cualquiera de las categorías de la
hemoglobina glicosilada (llamados modelos 1a y 2a) o la norma de las categorías de
glucosa en ayunas (<100, 100 a <126 y ≥ 126 mg / dl [5,6, 5,6 y <7,0, y ≥ 7,0
mmol por litro, respectivamente]) (llamados modelos 1b y 2b).
◦ Modelo 3 se ha ajustado para todas las variables en el modelo 2, más bien la base de
referencia el nivel de glucosa en ayunas (modelo 3a) o la base de referencia el valor
de la hemoglobina glicosilada (modelo 3b)

11.  La población total estudiada fue de 11092 pacientes.
 Hemoglobina glicosilada y los niveles de glucosa en ayunas al inicio
del estudio fueron altamente correlacionados (r =0,73).
 Los participantes con niveles elevados de hemoglobina glicosilada
fueron más probablemente negros que blancos, con menos años de
educación, perfil lipídico adverso y un IMC más altos.
 Los negros tenían valores significativamente más altos de
hemoglobina glicosilada (5,8%) que los blancos (5,4%) (p <0,001)
 La mediana de seguimiento fue de aproximadamente 14 años.
 Retención de pacientes durante el seguimiento fue alta (>90%)

12.  Durante el total de 15 años de
seguimiento, 2251 fueron
reportados con diagnóstico de
diabetes, 1198 cardiopatía
coronaria, 358 AVE y 1447
participantes fallecieron.
 La incidencia acumulada de
diabetes diagnosticada fue de
6%, 12%, 21%, 44 % y el 79%
entre los participantes con un
valor de hemoglobina glicosilada
inferior al 5,0%, 5,0 a menos del
5,5%, de 5,5 a menos del 6,0%,
6,0 a menos del 6,5% y 6,5% o
superior, respectivamente.

15.  Un valor basal de hemoglobina glicosilada inferior al 5,0%, en
comparación con un valor de 5,0 a menos del 5,5%, se asoció con
aproximadamente la mitad del riesgo de la visita o basado en la
diabetes diagnosticada.
 Se observaron tendencias significativas de un mayor riesgo de
enfermedad coronaria, AVE y muerte por cualquier causa con niveles
más altos de HbA1c, incluso al ajustarse con glicemias de ayuno.
 En muerte por cualquier causa, se observó una relación en forma de
J. Los participantes con valores de HbA1c <5,0% tuvieron un riesgo
significativamente mayor de muerte por cualquier causa en
comparación con aquellos con los niveles de hemoglobina
glicosilada de 5,0-5,5%

17.  Las categorías de glicemias en ayunas fueron asociadas con riesgos
de resultados en los modelos mínimamente ajustado, pero éstas
asociaciones se atenuaron tras el ajuste para otros factores de
riesgo.
 Las categorías HbA1c de 6,0-6,5% y ≥ 6,5% se asociaron
significativamente con todos los resultados dentro de cada categoría
de glicemia en ayunas, con la creciente asociación con las categorías
superiores de la hemoglobina glicosilada. En cambio, si el valor de
hemoglobina glicosilada fue inferior al 6,0%, la glucosa no se asoció
significativamente con la enfermedad coronaria, AVE o muerte por
cualquier causa.
 En comparación con los blancos, los negros tuvieron razones de
riesgo ajustadas más bajas para el diagnóstico de DM durante los 15
años de seguimiento, dentro de cada categoría de la hemoglobina
glicosilada.

19.  Entre las personas en USA que no tienen un diagnóstico de DM, más
de 2,4 millones tienen un valor de hemoglobina glicosilada >6,5% y
7 millones tienen un valor > 6,0%.
 Los resultados demuestran que las personas con un valor de
hemoglobina glicosilada de 6,0% o más, están en alto riesgo para el
desarrollo de DM, incluso después del ajuste para otros factores de
riesgo y con independencia del nivel de referencia los niveles de
glucosa en ayunas.
 También se observó que la hemoglobina glicosilada es un marcador
de riesgo cardiovascular.

20.  HbA1C permaneció asociada a enfermedad cardiovascular y muerte
incluso después de correlacionarse con los niveles de glucosa basal
en ayunas, en cambio, la glucosa en ayunas no se asoció
significativamente después del ajuste para el valor de hemoglobina
glicosilada.
 La reclasificación de riesgo para la enfermedad coronaria mejora con
la inclusión de la hemoglobina glicosilada en los modelos ajustados.
 Valores de HbA1c en rango normal (no DM) permitiría identificar a
personas en mayor riesgo de enfermedad coronaria, AVE y muerte
antes del diagnóstico de diabetes, lo que indica que la HbA1c es un
indicador útil del riesgo cardiovascular y muerte por cualquier
causa.

21.  Recientes ensayos clínicos han demostrado muy poco beneficio, y
posiblemente algún daño, de reducir el valor de la hemoglobina
glicosilada más allá del límite inferior en pacientes con diabetes para
prevenir los resultados cardiovasculares.
 Valores superiores a 6,0% puede ser un marcador clínico útil para
identificar a las personas en situación de riesgo para el desarrollo no
sólo de DM sino también de enfermedades cardiovasculares y
muerte.
 La raza no modificó las asociaciones entre el valor de la
hemoglobina glicosilada, resultados cardiovasculares y muerte en
esta población.

22.  Limitaciones importantes de este estudio incluyen la dependencia de
la hemoglobina glicosilada individuales y las mediciones de glucosa
basales, un número limitado de mediciones de glucosa en ayunas
durante el período de seguimiento, y la falta de validación de auto-
reporte de diabetes para el análisis de 15-años.
 Sin embargo, entre los análisis de sensibilidad comparando
definiciones de diabetes basado en el nivel de glucosa en ayunas,
uso de medicamentos y auto-reporte de la información, todos
disponibles para los primeros 6 años del período de seguimiento,
los resultados fueron similares .
 Debido a la naturaleza observacional de la investigación, la
posibilidad de confusión residual no puede ser eliminado
completamente.

23.  Basados en esta población de adultos no diabéticos, la
hemoglobina glicosilada fue igualmente asociada a un riesgo
de diabetes y más fuertemente asociado con riesgo de
enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa en
comparación con la glicemia en ayunas.
 Estos datos se añaden a la evidencia que apoya el uso de la
hemoglobina glicosilada como una prueba de diagnóstico
para la diabetes.

24.  Las personas con un nivel de hemoglobina glicosilada ≥ 6,5% o
glicemia de ayunas ≥ 126 mg/dl se califican como diabéticos.
 HbA1C representa las glicemias promedio durante 2 a 3 meses. Un
nivel superior a 5,5% se asocia con un aumento en el riesgo de
Diabetes y Enfermedad Coronaria, independiente de otras variables,
y el riesgo relativo de incrementos de 0,5% es considerable.
 Los autores concluyeron que una hemoglobina glicosilada superior a
6% puede ser un marcador útil para identificar a las personas en
situación de riesgo para el desarrollo de la Diabetes, enfermedades
cardiovasculares y muerte.
 Se debería considerar la posibilidad de sustituir la medición de
glicemia en ayunas con la hemoglobina glicosilada para la
estratificación del riesgo de los adultos con y sin enfermedad
vascular.

26.  ¿Se identificó claramente que  El seguimiento, ¿fue lo
los grupos a comparar fueran suficientemente largo y
similares con respecto a completo?
determinantes importantes de  14 años. Seguimiento
resultado además de aquel de presencial y telefónico
interés principal?  ¿La relación temporal es
 Si correcta?
 ¿Se midió de la misma forma  Si, en el contexto del
las exposiciones y los seguimiento. No pretende
resultados en los grupos a establecer causalidad en
comparar? relación a un tiempo
 Si determinado.
 ¿Hay un gradiente dosis-
respuesta?
 Si, en relación a HbA1c y los
factores relacionados
estudiados

28. ¿Cuán fuerte es la asociación entre la exposición y el resultado?
 Ver Tablas
 ¿Cuán precisa es la estimación del riesgo?
 IC 95%.
Algunos resultados no tienen significación pues el 1 cae dentro del
intervalo en cuestión.

31.  ¿Son los resultados aplicables  ¿Cuál es la magnitud del
a mi práctica? riesgo?
 No se asimilan en raza,  Se basa en el Hazard ratio o
alimentación, nivel razón de riesgo.
educacional, etc. A mayor nivel de HbA1c,
Se evaluó HbA1c y glicemia de mayor riesgo de Diabetes y
ayunos. complicaciones
cardiovasculares.
¿Debiera intentar detener la
exposición?
 Deben controlarse los factores
de riesgo en cuestión.

32. Dr. Alejandro Paredes C.
Residente 2º año Medicina Interna
Universidad de La Frontera
Rotación Endocrinología
Temuco, Marzo 12, 2010.