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Kombinatorische Optimierung für Immunoaffinitätsproteomik

Biochemische Testentwicklung kann signifikant von kombinatorischer Optimierung profitieren. Parallele Multiplex-Assays benötigen komplexe Planungsentscheidungen bei Implementierung und nachfolgender Validierung. Begrenzte Ressourcen machen effizientes Arbeiten wichtig für den Erfolg der Testentwicklung. In diesem Vortrag wird zunächst gezeigt, wie Proben systematisch gemischt werden können, um eine Kontrollprobe zu erstellen bzw. wie einzelne Proben für Validierungsexperimente ausgewählt werden können. Schlussendlich werden beide Vorgehensweisen kombiniert, um Probenmischungen zur Testvalidierung zu berechnen. Der Algorithmus kombiniert schnelle Aufzählungstechniken mit einem ganzzahlig linearen Programm zur Lösung des Problems. TXP-Assays nutzen spezielle Antikörper, die an kurze lineare terminale Sequenzen von Peptiden binden. Damit können komplexe Proben sequenzspezifisch fraktioniert und im Massenspektrometer untersucht werden. Das Ziel, die kleinstmögliche Menge an solchen Bindern für eine gegebene Menge an Proteine zu wählen, entspricht dem Mengenüberdeckungsproblem. Etwas aufwändiger ist das Optimierungsproblem für TXP Sandwichimmunoassays, die jeweils zwei Binder kombinieren, um Peptide zu identifizieren. Für beide Ansätze werden Algorithmen vorgestellt, die das Problem der Binderselektion nahezu optimal lösen. Alle Optimierungs-Modelle und Algorithmen wurden in der entwicklerfreundlichen und multi-plattform-fähigen Java-Bibliothek SCPSolver implementiert. Bei der Analyse von TXP-Daten ist es wichtig zu wissen, mit welcher Wahrscheinlichkeit sich eine terminale Sequenz in einem Experiment zufällig wiederholt. Der Algorithmus TXP-TEA berechnet dies und das MATERICS-Verfahren leitet das Bindungsmuster eines Antikörpers aus Immunoaffinitäts-Massenspektrometrie-Daten ab. Abschließend wird die Verteilung von kurzen Sequenzen in Proteomen durch ein statistisches Modell erklärt. Des Weiteren wird eine geschlossene Bewertungsfunktion für Epitopanreicherung in Sequenzlisten vorgestellt. Die Ergebnisse dieser Arbeit steigern die Effizienz des Ressourceneinsatzes und ergänzen die Möglichkeiten zur Datenauswertung von Immunoaffinitätsexperimenten.

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Kombinatorische Optimierung für
Immunoaffinitätsproteomik
Promotionsvortrag Hannes Planatscher, 01.07.2016, Raum A301, Sand 1
Hannes Planatscher
Agenda
• Mo)va)on:	Proteomik	und	Op)mierung	
• Herstellung	von	Kontrollproben	
• Selek)on	von	An)körper-Epitopen	
• SCPSolver-	Lineare	Op)mierung	für	Java-Programmierer	
• Sta)s)sche	Analyse	von	TXP-Daten	
• Relevanz
2
Hannes Planatscher
Mo)va)on:	Proteomik	und	Op)mierung
• Proteine	spielen	in	fast	allen	biologischen	Prozessen	
eine	Rolle	
• Durch	Krankheit	können		
• sich	die	Konzentra)onen	oder	der	Zustand	
beteiligter	Proteine	ändern		
• Proteine	an	Stellen	gefunden	werden,	an	die	
sie	nicht	gehören		
• Zuverlässige	Tests	erlauben	bessere	Diagnos)k	und	
neue	Forschungsergebnisse		
!
• Entwicklung	und	Validierung	sind	teuer,	aber	
Ressourcen	in	der	Regel	beschränkt	
• Op+mierung	hilR	teure	Arbeitsabläufe	effizient	zu	
planen,	Verfahren	wirtschaRlich	gestalten	und	diese	
somit	der	diagnos)schen	Praxis	zuführen.
3
Geschwindigkeit
Sensitivität
& Spezifität!
Assay
Optimierung
!
Aufwand !
= Preis
Selektion von !
Bindern für !
Immunoaffintäts-MS
Planung von Experimenten !
zur Validierung
Hannes Planatscher
Herstellung	von	Kontrollproben
• Für	die	Zulassung	von	neuen	Tests	ist	es	
zwingend	notwendig	
1. Posi)vkontrollen	einzubauen		
2. zu	zeigen,	dass	der	Test	für	
niedrige,	miXlere	und	hohe	
Konzentra)onen	gut	funk)oniert	
!
!
• Schwierig	für	serologische	Tests,	da	die	
Zielproteine,	humane	An)körper,	nicht	
einfach	hergestellt	werden	können.	
!
!
!
!
!
4
Positivkontrolle: Fehlt diese Linie, !
muss der Test wiederholt werden.
low	intensity	
medium	intensity	
high	intensity	
signal	
		1	
samples	
		2	 		3
Hannes Planatscher
Posi)vkontrollen	systema)sch	mischen
• Ausgangslage:	Ein	Satz	
unterschiedlicher	Proben	wurde	bereits	
gemessen.	
!
• Ziel:	Mische	n	Proben	derart,	dass	für	
maximal	viele	Analyten	ein	Grenzwert	
überschriXen	wird.	
!
• Bei	200	gemessenen	Proben	und	n=5:	

>	2.5	Milliarden	Möglichkeiten	
!
!
• Lösung	mit	ILP,	bereitgestellt	als	
Webservice	
!
!
!
!
! 5
	Planatscher,	H.,	Rimmele,	S.,	Michel,	G.,	Pötz,	O.,	Joos,	T.,	&	Schneiderhan-Marra,	N.	(2013).	Systema+c	reference	sample	
genera+on	for	mul+plexed	serological	assays.	Sci.	Rep.,	3.	hQp://dx.doi.org/10.1038/srep03259	(IF	5.5)
Hannes Planatscher
Assay-Validierung:	Mischungen	kombinieren
• Für	jeden	Analyten	müssen	3	Bereiche	(niedrig,miXel,hoch)	abgedeckt	werden.	
• 3	Proben	gesucht,	die	sich	perfekt	ergänzen	(unwahrscheinlich)	
• Idee:	3	Mischungen	finden,	die	sich	perfekt	ergänzen	=>	mehr	als	1028	Möglichkeiten	
• Lösung:	
• mögliche	Mischungen	schnell	aufzählen,	eindeu)ge	Profile	speichern	
• suche	3	Mischungen,	die	zusammen	maximal	viele	Bereiche	abdecken	mit	ILP
6
Planatscher	H.	&	Filomena	A.	et	al.		‘Op+mal	selec+on	of	samples	for	valida+on	of	mul+plex	serological	assays’	Poster	at	HUPO	2014

	&	Ar+kel	in	Vorbereitung

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